Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en ernstige bijwerkingen van de huid zoals het syndroom van Stevens-Johnson (SSJ), toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGPE) en polymorf erytheem (PE) werden gemeld bij patiënten die een behandeling met lincomycine kregen. In geval van een anafylactische reactie of een ernstige huidreactie dient het gebruik van lincomycine te worden gestaakt en dient een aangewezen behandeling te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).

Clostridium difficile-geassocieerde diarree (CDAD) werd gerapporteerd bij het gebruik van bijna alle antibiotica, met inbegrip van lincomycine, en kan in ernst variëren van milde diarree tot fatale colitis. Een antibioticabehandeling wijzigt de normale flora van het colon die leidt tot een overgroei van C. difficile die toxines A en B produceert. CDAD kan worden gekenmerkt door een milde, waterige diarree maar kan zich ook ontwikkelen tot ernstige, aanhoudende diarree, leukocytose, koorts, zware abdominale krampen en bloed of slijm in de stoelgang. Zonder verdere behandeling kan de patiënt een potentieel fatale peritonitis, een shock en een toxisch megacolon ontwikkelen. Geneesmiddelen die de darmperistaltiek inhiberen zijn in deze klinische situatie tegenaangewezen.

CDAD komt meer voor en in een ernstigere vorm bij verzwakte of oudere patiënten. C. difficile stammen met een hyperproductie van toxines kunnen ook geassocieerd worden met een hogere morbiditeit en mortaliteit.

De mogelijkheid van CDAD moet worden overwogen bij alle patiënten die na gebruik van antibiotica diarree vertonen. Een zorgvuldige medische anamnese is noodzakelijk daar werd gerapporteerd dat CDAD tijdens de twee maanden na de toediening van antibiotica kan optreden. De diagnose is over het algemeen gebaseerd op klinische symptomen maar kan eveneens bevestigd worden door een endoscopie of door het aantonen van Clostridium difficile en daarmee geassocieerde toxines in de stoelgang (zie rubriek 4.8).

Lincomycine moet met voorzichtigheid voorgeschreven worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van maag-darmziekten, in het bijzonder colitis.

Hulpstoffen met bekend effect:
De siroop bevat parabenen die soms allergische reacties kunnen veroorzaken (wellicht vertraagd).
De siroop bevat eveneens sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
De siroop bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

De harde capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
De harde capsules bevatten natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

De oplossing voor injectie bevat benzylalcohol (9,45 mg/ml) (zie rubriek 2).
Het conserveermiddel benzylalcohol kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken.
Intraveneuze toediening van benzylalcohol, gebruikt als bewaarmiddel, is bij pediatrische patiënten, waaronder pasgeborenen, in verband gebracht met ernstige bijwerkingen en overlijden. De bijwerkingen kenmerken zich door een onderdrukking van het centrale zenuwstelsel, metabole acidose, snakken naar adem, cardiovasculaire insufficiëntie en hematologische afwijkingen (“gasping syndrome”). Hoewel de benzylalcoholconcentratie bij normale therapeutische doses van dit middel gewoonlijk aanzienlijk lager is dan de concentraties die werden gemeld in verband met het “gasping syndrome”, is niet bekend bij welke minimale benzylalcoholconcentratie toxiciteit optreedt. Formuleringen die benzylalcohol bevatten, dienen alleen te worden gebruikt bij neonaten indien het noodzakelijk is en er geen alternatieven mogelijk zijn. Premature neonaten en neonaten met een laag geboortegewicht hebben meer kans om toxiciteit te ontwikkelen. Formuleringen die benzylalcohol bevatten dienen niet langer dan 1 week te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar, tenzij noodzakelijk. Indien het gebruik van een formulering van lincomycine die benzylalcohol bevat noodzakelijk is, is het belangrijk om rekening te houden met de gecombineerde dagelijks metabole belasting van benzylalcohol uit alle bronnen, vooral bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie, evenals bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose). .
Te vroeg geboren kinderen en zuigelingen met een laag geboortegewicht zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van toxiciteit.
Middelen die benzylalcohol bevatten dienen niet te worden gebruikt bij pasgeborenen, al dan niet te vroeg geboren, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.

Aangezien lincomycine in het cerebrospinaal vocht niet adequaat diffundeert, mag dit geneesmiddel niet worden toegepast ter behandeling van meningitis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).

In vitro is tussen lincomycine en erytromycine of chemisch verwante macroliden antagonisme aangetoond. Omwille van een mogelijke klinische betekenis mogen beide geneesmiddelen niet gelijktijdig worden gebruikt.

Bij langdurige behandelingen dienen de lever‑ en nierfunctie gecontroleerd te worden.

Het gebruik van lincomycine kan leiden tot overgroei van niet‑gevoelige kiemen, vooral gisten.

Lincomycine mag nooit onverdund als IV bolus worden ingespoten, maar dient geïnfundeerd te worden over een periode van tenminste 1 uur. (zie rubriek 4.2).

Het is gebleken dat lincomycine neuromusculair blokkerende eigenschappen bezit, die de werking van andere neuromusculaire blokkers kunnen versterken. Bij patiënten die met dergelijke geneesmiddelen worden behandeld dient lincomycine dus omzichtig te worden gebruikt.

Lincomycine dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan overgevoelige patiënten.

Bij patiënten met ernstige nier‑ en/of leveraandoeningen gepaard gaande met ernstige metabole afwijkingen, dient lincomycine met voorzichtigheid te worden toegediend; de dosis moet worden aangepast (zie rubriek 4.2). Tijdens een behandeling met een hoge dosering moeten de bloedspiegels worden gecontroleerd, daar de serumhalfwaardetijd 2 tot 3 keer langer kan zijn bij deze patiënten.

Wegens de mogelijkheid van ernstige reacties op lincomycine bij kinderen die borstvoeding krijgen, moet een beslissing worden genomen om of de borstvoeding of de behandeling met het geneesmiddel te stoppen, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder (zie rubriek 4.6).

De werking van neuromusculaire blokkers kan worden versterkt (zie rubriek 4.4).

Bij gelijktijdige orale toediening met een kaolien-pectinemengsel wordt de absorptie van lincomycine voor minimaal 90% onderdrukt. Deze mengsels moeten ten minste 2 uur voor of 3 tot 4 uur na lincomycine worden toegediend om deze interactie te vermijden.
In vitro is tussen lincomycine, erytromycine en chemisch verwante macroliden antagonisme aangetoond. Omwille van een mogelijke klinische betekenis mogen beide geneesmiddelen niet gelijktijdig worden gebruikt.

Lincomycine kan interfereren met de plasmaspiegel van alkalische fosfatasen. De bekomen waarden kunnen hierdoor verkeerdelijk verhoogd zijn.

Zwangerschap

Uit dieronderzoek is geen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

De gegevens over het gebruik van lincomycine bij zwangere vrouwen zijn beperkt. Kinderen geboren uit 302 patiënten die tijdens verschillende stadia van de zwangerschap behandeld werden met lincomycine, vertoonden in vergelijking met een controlegroep geen toename van aangeboren anomalieën of groeivertragingen, en dit tot 7 jaar na de geboorte.

Lincomycine dringt bij de mens doorheen de placenta wat zich vertaalt in een navelstrengserumspiegel die 25% is van de maternale serumspiegel. Er is geen significante accumulatie in de amnionvloeistof.

Uit voorzorg wordt aanbevolen om het gebruik van lincomycine tijdens de zwangerschap te vermijden, tenzij de behandeling strikt noodzakelijk is.

De volgende waarschuwing geldt alleen voor LINCOCIN oplossing voor injectie: benzylalcohol kan de placenta passeren (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Wegens de mogelijkheid van ernstige reacties op lincomycine bij kinderen die borstvoeding krijgen, moet een beslissing worden genomen om of de borstvoeding te stoppen of de behandeling met het geneesmiddel te stoppen, rekening houdend met de voordelen van de borstvoeding voor het kind, en de voordelen van de behandeling voor de moeder (zie rubriek 4.4).

LINCOCIN oplossing voor injectie bevat benzylalcohol als conserveermiddel. Benzylalcohol aanwezig in maternaal serum komt waarschijnlijk in de moedermelk terecht en kan oraal worden opgenomen door een kind dat borstvoeding krijgt (zie rubriek 4.4)

Vruchtbaarheid

Er werd geen enkel effect op de vruchtbaarheid vastgesteld in dierenstudies (zie rubriek 5.3). Klinische gegevens over de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen zijn niet beschikbaar.

Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van lincomycine op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Hoewel geen specifieke effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen werden geobserveerd, werden occasionele gevallen van vertigo gemeld.

In geval van overdosering zijn gastro‑intestinale stoornissen, waaronder abdominale pijnen, misselijkheid, braken en diarree, gemeld. Bij snelle IV toediening zonder verdunning zijn gevallen van cardiopulmonale stilstand gemeld. Deze reacties treden niet op wanneer het geneesmiddel verdund is volgens de instructies in rubriek 4.2. Bij overdosering kan men, indien nodig, de patiënt doen braken of een maagspoeling toepassen. Er is geen specifiek antidotum gekend. Hemodialyse en peritoneale dialyse zijn niet effectief om lincomycine uit het serum te verwijderen.

Farmacotherapeutische categorie: Lincomycine is een antibioticum dat tot de categorie van de lincosamiden behoort.
ATC-code: J01FF02.

Werkingsmechanisme

Lincomycine bindt aan de 50S-subeenheid van het bacteriële ribosoom en remt de eiwitsynthese. Lincomycine heeft voornamelijk een bacteriostatische werking.

Farmacokinetisch/farmacodynamisch verband

De werkzaamheid is gerelateerd aan de tijd dat de concentratie van het antibioticum boven de minimale inhiberende concentratie (MIC) van het pathogeen ligt (%T/MIC).

Resistentiemechanisme(n)

De kruisresistentie tussen lincomycine en clindamycine is volledig. Resistentie bij stafylokokken en streptokokken is meestal te wijten aan de methylatie van bepaalde nucleotiden in het 23S RNA van de 50S ribosomale subeenheid, die kruisresistentie tegen macroliden en streptograminen B (MLS_B-fenotype) kan veroorzaken. De macrolidenresistente isolaten van deze organismen moeten worden getest op induceerbare resistentie tegen lincomycine/clindamycine met behulp van de D‑zone test.

Omslagpunten (breekpunten)

Aangezien de omslagpunten bepaald door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) van lincomycine niet zijn vastgesteld, moeten in plaats daarvan die van clindamycine worden getest. De resistentie tegen lincosamiden kan worden veroorzaakt door macroliden in stafylokokken, Streptococcus pneumoniae en bèta-hemolytische streptokokken die resistent zijn tegen macroliden. Resistentie veroorzaakt tegen clindamycine moet worden opgespoord met behulp van de D-zone test of een andere standaardmethodologie in isolaten van organismen die resistent zijn tegen macroliden.

Omslagpunten van clindamycine volgens EUCAST

Prevalentie van verworven resistentie

De prevalentie van verworven resistentie kan voor bepaalde soorten geografisch en in de loop van de tijd variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties. Zo nodig moet deskundig advies worden gevraagd als de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het antibioticum voor ten minste een aantal soorten infecties twijfelachtig is. Met name bij ernstige infecties of bij falen van de behandeling wordt microbiologische diagnose met verificatie van het pathogeen en de gevoeligheid daarvan voor lincomycine/clindamycine aanbevolen.

De volgende gegevens voor clindamycine zijn beschikbaar uit Europese surveillancestudies die beschikbaar waren in 2013.

^a Bijgewerkte informatie is niet beschikbaar.
^b Ten minste één Europese regio heeft een resistentie hoger dan 50% gemeld.
^c De meeste isolaten hebben een inherente gemiddelde resistentie.

Absorptie

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 500 mg lincomycine op de nuchtere maag wordt een gemiddelde piekserumspiegel bereikt van 2,8 tot 5,3 µg/ml na 2 tot 4 uur. De orale biologische beschikbaarheid op de nuchtere maag wordt geschat op 20-35%. Toediening onmiddellijk na een maaltijd vermindert de orale absorptie met ongeveer 50%.
Na intramusculaire toediening van een enkelvoudige dosis van 600 mg lincomycine wordt een gemiddelde piekserumspiegel bereikt van 11,6 µg/ml na 60 minuten en voor de gevoeligste Gram‑positieve organisme blijven de therapeutische concentraties gedurende 17 tot 20 uur behouden.

Na intraveneuze infusie van 600 mg lincomycine in twee uur wordt een gemiddelde piekserumspiegel van 15,9 µg/ml bereikt en blijven de therapeutische concentraties voor de gevoeligste Gram-positieve organismen gedurende 14 uur behouden.

Distributie

Lincomycine bindt voor ongeveer 72 % aan plasma-eiwitten. Uit literatuurstudies blijkt dat de binding aan plasmaproteïnen verzadigbaar is waardoor het percentage eiwitgebonden geneesmiddel vermindert bij hogere serumconcentraties.

Lincomycine verdeelt zich uitgebreid in het hele lichaam, zonder, zo lijkt het, zich in een bepaald orgaan te concentreren. De verspreiding in het botweefsel is uitstekend.

In het foetale bloed en in peritoneale en pleurale vloeistoffen kunnen concentraties worden bereikt van 25‑50 % van de bloedspiegels, in de moedermelk 50‑100 %, in de botweefsels ca. 40 % en in weke weefsels 75 %. Lincomycine komt in de moedermelk terecht.
Lincomycine komt in het bloed van de hersenen terecht en passeert de placentabarrière. Hoewel lincomycine zich in het cerebrospinale vocht (CSV) lijkt te diffunderen, lijken de concentraties lincomycine in het CSV onvoldoende om meningitis te behandelen (zie rubrieken 4.3 en 4.4)

Biotransformatie

Lincomycine wordt in de lever gemetaboliseerd.

Eliminatie

De normale plasmahalfwaardetijd bedraagt 4 tot 6 uur.

Lincomycine wordt uitgescheiden via de urine en de gal, en wordt teruggevonden in de feces. De uitscheiding via de gal is zeer aanzienlijk, en de verkregen concentraties zijn ongeveer tien keer hoger dan de concentratie in het bloed.
De uitscheiding via de urine is afhankelijk van de toedieningswijze. Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 500 mg varieert de uitscheiding via de urine van 1,8 tot 13,7 procent (gemiddeld: 6,2 procent). Na een enkelvoudige intramusculaire toediening van 600 mg varieert de uitscheiding van lincomycine van 1,8 tot 24,8% (gemiddeld: 10,3%). Na intraveneuze toediening van de 600 mg in 2 uur varieert de uitscheiding via de urine van 4,9 tot 23,3 procent (gemiddeld: 15,1 procent).
De eliminatie in de feces bedraagt ongeveer 33% van een oraal toegediende dosis.

Patiënten met nierinsufficiëntie
De serumhalfwaardetijd van lincomycine kan bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie langer zijn dan bij degenen met een normale nierfunctie. Hemodialyse en peritoneale dialyse zijn niet doeltreffend om lincomycine uit het serum te verwijderen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een afwijkende leverfunctie kan de serumhalfwaardetijd twee keer langer zijn dan bij patiënten met een normale leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen na toediening aan drachtige vrouwtjesratten tijdens de periode van organogenese van doses hoger dan 6 keer de maximale aanbevolen dosis voor de mens (MADM). Er werd geen effect op de vruchtbaarheid vastgesteld bij ratten die lincomycine in een dosis van 1,2 x de MADM toegediend kregen.

Harde capsules 500 mg
Inhoud van de harde capsule: lactose, talk, magnesiumstearaat
Capsule zelf: gelatine, dinatriumzout van indigotinedisulfonzuur, titaniumdioxide

Siroop 250 mg/5 ml
Propylparahydroxybenzoaat (E216), methylparahydroxybenzoaat (E218), sorbinezuur, natriumsacharinaat, sucrose, synthetische olie van Rubi idaei (der. nr. 42/54), synthetische olie van Guaranae (der. nr. 42/55), natriumhydroxide, geconcentreerd zoutzuur, gezuiverd water

Oplossing voor injectie 300 mg/ml
Benzylalcohol, water voor injectie

De volgende geneesmiddelen zijn fysisch niet te combineren met lincomycine in een perfusieoplossing: novobiocine, kanamycine en fenytoïne.

Harde capsules: 3 jaar
Oplossing voor injectie – voorgevulde spuiten: 5 jaar
Oplossing voor injectie – injectieflacons: 3 jaar
Siroop: 4 jaar

Harde capsules: bewaren beneden 25°C.
Oplossing voor injectie en siroop: bewaren bij kamertemperatuur (15°C tot 25°C).

Harde capsules:
      Verpakking met 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 en 100 harde capsules à 500 mg.

Siroop:
      Flacons van 20, 30 en 60 ml à 250 mg/5 ml

Oplossing voor injectie 300 mg/1 ml – injectieflacons:
      Verpakkingen met 1, 2, 3, 5, 6, 10, 25 en 100 injectieflacons.

Oplossing voor injectie 300 mg/1 ml – voorgevulde spuiten:
      Verpakkingen met 1, 2, 3, 5, 6, 10, 25 en 100 voorgevulde spuiten + injectienaalden.

Oplossing voor injectie 600 mg/2 ml – injectieflacons:
      Verpakkingen met 1, 2, 3, 5, 6, 10, 25 en 100 injectieflacons, multidosis van 10 ml.

Oplossing voor injectie 600 mg/2 ml – voorgevulde spuiten:
      Verpakkingen met 1, 2, 3, 5, 6, 10, 25 en 100 voorgevulde spuiten + injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
LINCOCIN 500 mg harde capsules: 03/11/1964
LINCOCIN 250 mg/5 ml siroop: 03/10/1966
LINCOCIN 300 mg oplossing voor injectie: 28/06/1971
LINCOCIN 600 mg oplossing voor injectie: 28/06/1971 (injectieflacons),
  04/05/1970 (voorgevulde spuiten)

Datum van laatste verlenging: 14/11/2008