Patiënten met een bekende of vermoede mitochondriale ziekte:
Bij patiënten van wie bekend is dat ze een mitochondriale ziekte hebben, zoals het MELAS-syndroom (mitochondriale encefalopathie met lactaatacidose en beroerteachtige episodes) en van moederszijde geërfde diabetes en doofheid (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), wordt metformine niet aanbevolen vanwege het risico op exacerbatie van lactaatacidose en neurologische complicaties die kunnen leiden tot verergering van de ziekte.
Bij tekenen en symptomen die het MELAS-syndroom of MIDD doen vermoeden na inname van metformine, moet de behandeling met metformine onmiddellijk worden gestaakt en moet onmiddellijk een diagnostische evaluatie plaatsvinden.

Nierfunctie
Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de GFR te worden bepaald voor aanvang van de behandeling en regelmatig daarna, zie rubriek 4.2.:

• minstens één keer per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie,
• minstens twee tot vier keer per jaar bij patiënten bij wie de creatinineklaringwaarde aan de ondergrens van de normale waarden zit en bij ouderen.

  Metformine is gecontraïndiceerd bij patiënten met een GFR <30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen, zie rubriek 4.3.             

  Bij ouderen komt een verminderde nierfunctie vaak voor en deze is asymptomatisch. Bijzondere voorzichtigheid is geboden in situaties waarin kans op een wijziging van de nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het begin van een antihypertensieve behandeling, een behandeling met diuretica of bij aanvang van een behandeling met een niet-steroïdaal anti-inflammatoir middel (NSAID).

Toediening van joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg. Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden, zie rubrieken 4.2 en 4.5.

Chirurgie
Metformine moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie worden stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.

Andere voorzorgsmaatregelen:

• Alle patiënten dienen hun dieet met gelijkmatige verdeling van de koolhydrateninname gedurende de dag voort te zetten. Patiënten met overgewicht dienen door te gaan met hun caloriearm dieet.
• De gebruikelijke laboratoriumtesten voor diabetescontrole moeten regelmatig worden uitgevoerd.
• Metformine alleen veroorzaakt geen hypoglykemie, maar men dient op te passen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met insuline of andere orale antidiabetica (bv. sulfonylureumderivaten of meglitiniden).
• Metformine kan de serumlevels van vitamine B12 verlagen. Het risico op een verlaagd gehalte van vitamine B12 neemt toe bij toenemende dosis aan metformine, behandelingsduur, en/of bij patiënten met risicofactoren waarvan bekend is dat ze een tekort aan vitamine B12 veroorzaken. Indien er een vermoeden is van een tekort aan vitamine B12 (zoals anemie of neuropathie), dienen de serumniveaus van vitamine B12 gecontroleerd te worden. Periodieke monitoring van het vitamine B12-gehalte kan noodzakelijk zijn bij patiënten met risicofactoren voor een tekort aan vitamine B12. De behandeling met metformine moet worden voortgezet zolang deze wordt verdragen en er geen contra-indicatie is. Een passende corrigerende behandeling voor vitamine B12-deficiëntie moet dan ook toegediend worden in overeenkomst met de huidige klinische richtlijnen.

Pediatrische patiënten
De diagnose van type 2 diabetes mellitus dient bevestigd te worden alvorens de behandeling met metformine te starten.

Er zijn geen effecten waargenomen van metformine op de groei en de puberteit tijdens één jaar durende gecontroleerde klinische studies, maar er zijn geen lange-termijngegevens over deze specifieke punten beschikbaar. Daarom wordt een zorgvuldige follow-up aangeraden naar het effect van metformine op deze parameters bij kinderen die met metformine behandeld worden, in het bijzonder bij kinderen die nog niet in de puberteit zijn.

Kinderen tussen 10 en 12 jaar
Slechts 15 kinderen tussen 10 en 12 jaar werden geïncludeerd in de gecontroleerde klinische studies uitgevoerd bij kinderen en adolescenten. Hoewel de werkzaamheid en veiligheid van metformine bij deze kinderen niet verschilde van de werkzaamheid en veiligheid bij oudere kinderen en adolescenten, wordt bijzondere voorzichtigheid aangeraden wanneer het wordt voorgeschreven aan kinderen in de leeftijd van 10 tot 12 jaar.

  Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen:

Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie. Vermijd het gebruik van alcoholische dranken of alcoholhoudende geneesmiddelen.

  Joodhoudende contrastmiddelen

Metformine moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

De intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan tot nierfalen leiden, met als mogelijk gevolg opstapeling van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose.

  Combinaties die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen

Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose kan verhogen, bv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX)-II remmers, ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica.
Wanneer dergelijke middelen gestart worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie noodzakelijk.

Geneesmiddelen met een intrinsieke hyperglykemische activiteit (zoals glucocorticoïden (systemisch en lokaal toegediend) en sympathicomimetica):
Het kan vooral in het begin van de behandeling nodig zijn om de bloedglucosespiegel vaker te meten. Pas, indien noodzakelijk, de metforminedosering aan tijdens de behandeling met het respectievelijke geneesmiddel en na het staken ervan.

Geneesmiddelen getransporteerd door de Organic Cation Transporters-1 en 2:

Metformine is een substraat van beide transporters, OCT1 en OCT2.
Gelijktijdige inname van metformine met

• Inhibitoren van OCTl (zoals verapamil) kunnen de werkzaamheid van metformine verminderen.
• Inductoren van OCTl (zoals rifampicine) kunnen de gastro-intestinale absorptie en werkzaamheid van metformine verhogen.
• Inhibitoren van OCT2 (zoals cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprim, vandetanib, isavuconazol) kunnen de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een verhoging van de plasmaconcentratie van metformine.

- Inhibitoren van zowel OCTl als OCT2 (zoals crizotinib, olaparib) kunnen de werkzaamheid en de renale eliminatie van metformine wijzigen.

De plasmaspiegel van metformine (1000 mg tweemaal daags) werd met een factor 1,4 en 1,8 verhoogd in patiënten met type 2 diabetes mellitus wanneer het samen met respectievelijk 500 mg en 1000 mg ranolazine tweemaal daags werd ingenomen.

In een onderzoek bij zeven normale gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat cimetidine 400 mg tweemaal daags een verhoging gaf van de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en van de C_max met 81%.

Voorzichtigheid is daarom geboden, vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie, wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met metformine worden toegediend, omdat de plasmaconcentratie van metformine kan toenemen. Indien nodig kan dosisaanpassing van metformine worden overwogen, aangezien OCT-inhibitoren/inductoren de werkzaamheid van metformine kunnen beïnvloeden.

Zwangerschap
Ongecontroleerde hyperglykemie in de periconceptionele fase en tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, zwangerschapsverlies, zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie en perinatale sterfte. Het is belangrijk om de bloedglucosespiegel tijdens de zwangerschap zo dicht mogelijk bij de normale waarde te houden om het risico op ongunstige gevolgen van hyperglykemie voor moeder en kind te beperken.

Metformine passeert de placenta in concentraties die even hoog kunnen zijn als de maternale.

Vele gegevens van zwangere vrouwen (meer dan 1000 blootgestelden) uit een register gebaseerde cohortstudie en gepubliceerde data (meta-analyses, klinische studies en registers) wijzen niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit na blootstelling aan metformine in de periconceptionele fase en/of tijdens de zwangerschap.

Er is beperkt en niet overtuigend bewijsmateriaal over het effect van metformine op het gewicht op lange termijn van in utero blootgestelde kinderen. Metformine lijkt geen invloed te hebben op de motorische en sociale ontwikkeling tot 4 jaar bij kinderen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld, hoewel de gegevens over de resultaten op lange termijn beperkt zijn.

Indien klinisch noodzakelijk kan het gebruik van metformine tijdens de zwangerschap en in de periconceptionele fase overwogen worden als aanvulling op of als alternatief voor insuline.

Borstvoeding
Metformine wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Er zijn geen bijwerkingen van metformine aangetoond bij met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen van behandelde moeders. Aangezien er echter slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, is borstvoeding niet aanbevolen tijdens de behandeling met metformine. Er moet beslist worden over de stopzetting van borstvoeding, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding en het mogelijk risico op bijwerkingen voor het kind.

Vruchtbaarheid
De vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine in doses van 600 mg/kg/dag, wat ongeveer drie keer hoger is dan de maximale aanbevolen dosis voor mensen op basis van vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte.

Metformine als monotherapie leidt niet tot hypoglykemie en heeft dus geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Indien metformine wordt gebruikt in combinatie met andere antidiabetica (bv. sulfonylureumderivaten, insuline of meglitiniden), dient de patiënt te worden gewaarschuwd voor een eventuele hypoglykemie.

  Zelfs bij doseringen tot 85 g metforminehydrochloride is geen hypoglykemie waargenomen, hoewel in dergelijke omstandigheden zich wel lactaatacidose voordeed. Een hoge overdosering van metformine of gelijktijdige risico’s kunnen leiden tot lactaatacidose. Lactaatacidose is een medisch noodgeval en moet in een ziekenhuis behandeld worden. De meest effectieve methode voor de verwijdering van lactaat en metformine is hemodialyse.

Farmacotherapeutische categorie: Bloedglucoseverlagende middelen, excl. insulines, biguaniden
ATC-code: A10BA02

Werkingsmechanisme
Metformine kan volgens 3 mechanismen werken:

1. vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse;
2. in de spieren, door verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere glucoseopname en het glucosegebruik;
3. vertraging van de absorptie van glucose in de darmen.

Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van alle typen van membraan glucose-transporters (GLUTs) tot nu toe gekend.

Farmacodynamische effecten
Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insuline-afscheiding niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie.

Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie. Dit is voor therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridenspiegels.
In klinische studies werd het gebruik van metformine geassocieerd met een stabiel lichaamsgewicht of bescheiden gewichtsverlies.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Een prospectieve, gerandomiseerde studie (UKPDS) heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedglucoseregulatie bij volwassenen met type 2 diabetes aangetoond.

Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metforminehydrochloride na falen van alleen dieet toonde:
        een significante afname van het absolute risico op elke diabetes gerelateerde complicatie in de metforminehydrochloridegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de groepen behandeld met sulfonylureumderivaten- of insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0034;
        een significante afname van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metforminehydrochloride 7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen /1000 patiënt-jaren, p = 0,017;
        een significante afname van het absolute risico op totale mortaliteit: metforminehydrochloride 13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureum-derivaten- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021);
        een significante afname van het absolute risico op myocardinfarct: metformine hydrochloride 11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).

Het klinisch voordeel is niet aangetoond voor metforminehydrochloride gebruikt als tweedelijnstherapie in combinatie met sulfonylureumderivaten.

Bij type 1 diabetes werd de combinatie van metforminehydrochloride en insuline gebruikt bij geselecteerde patiënten, maar het klinisch nut van deze combinatie is niet formeel bevestigd.

Pediatrische patiënten
Tijdens gecontroleerde klinische studies bij een beperkte pediatrische populatie in de leeftijd van 10 tot 16 jaar, die gedurende 1 jaar behandeld werd, werd een gelijke mate van glykemische controle aangetoond als bij volwassenen.

Absorptie
Na een orale dosis van metforminehydrochloride is de T_max 2,5 uur. De absolute biologische beschikbaarheid na toediening van tabletten met 500 mg of 850 mg metforminehydrochloride is ongeveer 50 à 60 % bij gezonde proefpersonen. Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de faeces 20-30 %.

Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.

Bij de aanbevolen dosering en doseringsschema’s van metforminehydrochloride worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het algemeen minder dan 1 microgram/ml. Bij gecontroleerde klinische studies kwamen de geobserveerde maximale plasmaconcentraties van metformine (C_max) niet boven de 4 microgram/ml, zelfs bij maximale doseringen.

Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na toediening van een dosis van 850 mg metforminehydrochloride werd een afname van de piekconcentratie met 40 % geconstateerd, een vermindering van 25 % van de AUC (area under the curve) en een verlenging met 35 minuten tot de piekconcentratie. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.

Distributie
De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde verdelingsvolume (V_d) ligt tussen 63 en 276 l.

Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.

Eliminatie
De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring evenredig met de creatinineklaring verminderd, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.

Pediatrische patiënten
Enkelvoudige dosisstudie: Na een enkelvoudige dosis van 500 mg metforminehydrochloride toonden pediatrische patiënten een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel als dat van gezonde volwassenen.

Meervoudige dosisstudie: De gegevens zijn beperkt tot één studie. Na herhaalde doses van 500 mg metforminehydrochloride tweemaal daags gedurende 7 dagen bij pediatrische patiënten, werd de piekconcentratie (C_max) en systemische blootstelling (AUC_0-t) verminderd met respectievelijk 33% en 40%, vergeleken met volwassenen met diabetes die gedurende 14 dagen herhaalde doses van tweemaal daags 500 mg ontvingen. Aangezien de dosis individueel getitreerd wordt op basis van glykemische controle, heeft dit beperkte klinische relevantie.

  Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.

Tabletkern:
  Colloïdaal watervrij silica
Povidon
Macrogol 4000
Magnesiumstearaat

Omhulling:
Opadry II 85F29116 clear (bevat polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk)

  Niet van toepassing.

  3 jaar

  Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

  Tabletten in blisterverpakking.
  Verpakkingen met 40 of 120 filmomhulde tabletten en eenheidsverpakking.

  Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

  Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 september 1998
  Datum van laatste verlenging: 14 juni 2004