• Evenals andere antihypertensiva kan de vaste combinatie van felodipine en metoprolol hypotensie veroorzaken. Dit kan bij gevoelige patiënten resulteren in een myocardiale ischemie.
• Over het algemeen dient men bij een astmapatiënt een gelijktijdige toediening te starten met een bèta₂-agonist (tablet en/of aërosol). Wanneer een behandeling met Logimat gestart wordt, is een aanpassing van de dosering van bèta₂-agonisten (verhoging) mogelijk noodzakelijk. Het risico op interferentie van Logimat met de bèta₂-receptoren is echter lager dan met conventionele tabletformulaties van selectieve bèta₁-blokkers.
• In geval van bronchospastische antecedenten mogen geen selectieve bèta-blokkers worden voorgeschreven.
• Tijdens behandeling met Logimat blijkt het risico op beïnvloeding van het koolhydraatmetabolisme of op maskering van de symptomen van hypoglykemie (tachycardie, tremor) minder dan tijdens behandeling met conventionele tabletten formuleringen van selectieve ₁-blokkers en veel minder dan met niet-selectieve blokkers.
• Bij patiënten met hartfalen dient men de hartdecompensatie vóór en tijdens de behandeling met Logimat te behandelen.
• Een reeds bestaande matige atrioventriculaire geleidingsstoornis kan verergeren (mogelijk leidend tot een atrioventriculair blok).
• Bij patiënten die met Logimat behandeld worden, mogen geen calciumantagonisten van het type verapamil intraveneus toegediend worden.
• Logimat dient in lagere doses toegediend te worden of geleidelijk aan gestopt te worden bij patiënten die een toegenomen bradycardie ontwikkelen.
• Logimat kan de symptomen van perifere arteriële circulatoire stoornissen verergeren.
• Logimat mag niet gecombineerd worden met CYP3A4-inductoren/-remmers (zie rubriek 4.5).
• Wanneer Logimat voorgeschreven wordt aan een patiënt met feochromocytoom, dient men gelijktijdig een α-blokker toe te dienen.
• De anesthesist dient vóór elke operatieve ingreep op de hoogte gebracht te worden van een behandeling met Logimat. Het wordt niet aangeraden om de behandeling met bèta-blokkers te stoppen bij patiënten die een operatieve ingreep ondergaan.
• Anafylactische shocks zijn erger bij patiënten die met bèta-blokkers behandeld worden. Behandeling met normale dosissen adrenaline levert niet altijd het verwachte therapeutisch resultaat op.
• Een lichte tandvleeszwelling werd gerapporteerd bij patiënten met gingivitis of uitgesproken paradontitis. Een zorgvuldige tandhygiëne maakt het mogelijk deze opzwelling van het tandvlees te vermijden of te doen afnemen.
• Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met Prinzmetal angor.

Logimat bevat lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Logimat bevat polyoxyl 40 gehydrogeneerde riciniusolie
Dit middel bevat polyoxyl 40 gehydrogeneerde riciniusolie dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.

Logimat bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

De gelijktijdige toediening van substanties die interfereren met het enzymatische cytochroomsysteem P450 kan een invloed hebben op de plasmaconcentraties van felodipine en metoprolol. Er is geen interactie tussen felodipine en metoprolol aangezien deze substanties niet dezelfde iso-enzymen van het cytochroomsysteem P450 gebruiken.

Mogelijke interacties te wijten aan felodipine
Inhibitoren en inducteerders van het cytochroom P450 iso-enzym 3A4 kunnen de plasmaconcentraties van felodipine beïnvloeden.

Interacties die leiden tot een verhoging van de plasmaconcentraties van felodipine
Er werd aangetoond dat CYP3A4 enzyminhibitoren een stijging van de plasmaconcentraties van felodipine kunnen veroorzaken. Een sterke CYP3A4 inhibitor moet dus vermeden worden.
Voorbeelden:

• cimetidine
• erythromycine
• itraconazol
• ketoconazol
• anti-HIV /proteaseremmers (bv. ritonavir)
• bepaalde flavonoïden in pompelmoessap.

Interacties die leiden tot een vermindering van de plasmaconcentraties van felodipine
Enzyminduceerders van het P450 3A4 systeem kunnen een vermindering van de felodipineconcentraties uitlokken. Een sterke CYP3A4 induceerder moet dus vermeden worden.
Voorbeelden:

• fenytoïne
• carbamazepine
• rifampicine
• barbituraten
• efavirenz
• nevirapine
• Hypericum Perforatum (Sint Jans Kruid)

Bijkomende interacties met felodipine
Tacrolimus: Felodipine kan de concentratie van tacrolimus doen toenemen. Bij gelijktijdig gebruik, moet de serumconcentratie van tacrolimus gevolgd worden en kan het nodig zijn de tacrolimus-dosis aan te passen.
Cyclosporine: Felodipine heeft geen invloed op de ciclosporine plasmaconcentraties.

Mogelijke interacties te wijten aan metoprolol
Metoprolol is een metabool substraat voor het cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6. Enzyminducerende en enzyminhiberende geneesmiddelen kunnen het plasmagehalte van metoprolol beïnvloeden.
CYP2D6 inhibitoren kunnen een verhoging van de plasmaconcentratie van metoprolol veroorzaken.
Voorbeelden:

• antiaritmica (bv. quinidine, propafenon)
• antihistaminica (bv. dihydramine)
• histamine 2- receptorantagonisten
• antidepressiva (bv. paroxetin, fluoxetin, sertraline)
• antipsychotica
• COX 2- inhibitoren (bv. celecoxib)
• geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bv. terbinafine)

De plasmaconcentratie van metoprolol wordt verlaagd door rifampicine en kan verhoogd worden door alcohol en hydralazine.

Bij een gelijktijdige behandeling met middelen die sympathische ganglia blokkeren, monoamine oxidase remmers en andere bèta-blokkers (bv. oogdruppels) dienen de patiënten van nabij gevolgd te worden (toename van de farmacodynamische respons).

Wanneer een gelijktijdige behandeling met clonidine dient beëindigd te worden, dient de therapie met Logimat enkele dagen vóór clonidine stopgezet te worden.

Er kan een toegenomen negatief inotroop en chronotroop effect optreden wanneer Logimat samen met calciumantagonisten van het verapamil en het diltiazem type wordt toegediend. Een intraveneuze injectie van calciumantagonisten van het verapamil type mag niet worden toegediend.

Logimat kan de negatief inotrope en negatieve dromotrope effecten van antiaritmica (van het quinidine type en amiodarone) versterken.

Bij patiënten die Logimat innemen, versterken inhalatie-anesthetica de onderdrukking van de hartfunctie.

Gelijktijdige behandeling met indomethacine of andere prostaglandine synthetase inhiberende geneesmiddelen kan het antihypertensief effect van Logimat verminderen.

Indien, gelijktijdig adrenaline en bètablokkers moeten worden toegediend, interfereren cardioselectieve bètablokkers, onder bepaalde omstandigheden, veel minder met de regulatie van de bloeddruk dan niet-cardioselectieve bèta-blokkers.

Bij een gelijktijdige toediening van metoprolol en insuline of orale antidiabetica (toename van het hypoglykemiërende effect) zal een aanpassing van de doses ongetwijfeld noodzakelijk zijn.

Metoprolol kan de klaring van andere geneesmiddelen verminderen (bv. lidocaïne).

Gelijktijdige toediening van digitale glycosiden met bèta-blokkers, kan de atrioventriculaire geleidingstijd verhogen en bradycardie induceren.

Zwangerschap
Door de aanwezigheid van felodipine, is Logimat gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Bij non-klinische reproductietoxiciteitsstudies naar felodipine waren er effecten op de ontwikkeling van de foetus die worden toegeschreven aan de farmacologische werking van felodipine.

Borstvoeding
Felodipine is gedetecteerd in moedermelk. Vanwege een gebrek aan gegevens over het mogelijke effect op de zuigeling wordt het gebruik van Logimat tijdens de borstvoeding niet aangeraden.
Bovendien kunnen bèta-blokkers bijwerkingen veroorzaken, zoals bradycardie bij de foetus, de pasgeborene en de zuigeling.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van felodipine of metoprololsuccinaat op de vruchtbaarheid van de patiënt. Bij een non-klinische reproductiestudie in ratten (zie rubriek 5.3) waren er effecten op de ontwikkeling van de foetus, maar waren er geen effecten op de vruchtbaarheid bij doseringen die dichtbij de therapeutische dosering lagen.

Patiënten moeten weten hoe ze op Logimat reageren alvorens een voertuig te besturen of machines te bedienen aangezien occasioneel duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden.

Symptomen

Symptomen van overdosering kunnen zijn: hypotensie, hartinsufficiëntie, bradycardie en
bradyaritmie, hartgeleidingsstoornissen, veranderde vaatweerstand en bronchospasme.

Behandeling

Zorg moet worden verleend in een instelling die geschikte ondersteunende maatregelen, bewaking en toezicht kan leveren.
Indien verantwoord, kan maagspoeling plaatsvinden en/of geactiveerde kool worden toegediend.
Atropine, adrenostimulerende geneesmiddelen of een pacemaker dienen te worden gebruikt voor de behandeling van bradycardie en geleidingsstoornissen.
Hypotensie, acuut hartfalen en shock moeten worden behandeld met geschikte volume-expansie, injectie met glucagon (indien nodig gevolgd door een intraveneuze infusie met glucagon), intraveneuze toediening van adrenostimulerende geneesmiddelen zoals dobutamine, waaraan α1-receptor-agonistische geneesmiddelen worden toegevoegd als er sprake is van vasodilatatie. Intraveneus gebruik van Ca2+ kan ook worden overwogen.
Bronchospasme kan doorgaans ongedaan worden gemaakt met bronchodilatatoren.

Farmacotherapeutische categorie: selectieve bèta-blokkers en andere anti-hypertensiva,
ATC-code: C07F B02

Logimat is een combinatie van een calciumantagonist - felodipine - met een selectieve bèta1-blokker, het metoprololsuccinaat.
Dankzij een speciaal galenisch procédé - microkorrels van metoprololsuccinaat omhuld door een regulerende film en ingebed in een matrix-gel met felodipine – verkrijgt men tabletten met een verlengde afgifte die voor de beide actieve bestanddelen een constante afgifte gedurende 24 uur verzekeren. Dit is het interval tussen twee innamen.
De absorptiefase wordt daardoor verlengd terwijl zowel voor felodipine als voor metoprolol gelijkmatige en doeltreffende plasmaconcentraties worden verzekerd.

Felodipine

Felodipine is een calciumantagonist met een overwegend vasculaire werking, gebruikt bij de behandeling van hypertensie: de bloeddruk daalt als gevolg van een daling van de perifere vaatweerstand.
Door zijn hoge selectiviteit ten opzichte van het gladde spierweefsel van de arteriolen oefent felodipine geen rechtstreekse werking uit op de contractiliteit of op de geleiding in het hart.
Door de afwezigheid van effecten op de veneuze gladde spier of op de adrenerge vasomotorische regulatie, gaat felodipine niet gepaard met een orthostatische hypotensie. Bovendien werkt felodipine licht diuretisch (van natriuretische aard), wat de vochtretentie tijdens de behandeling voorkomt.
Felodipine is doeltreffend, ongeacht de graad van hypertensie.

Metoprolol

Metoprolol is een cardioselectieve bèta-blokker. Het werkt ter hoogte van het hart op de bèta1-receptoren in dosissen die lager zijn dan de dosissen vereist voor een effect op de bèta2-receptoren in de perifere vaten en de bronchi.  Het heeft geen membraanstabiliserend effect of intrinsieke sympathicomimetische activiteit. Metoprolol vermindert of inhibeert het cardiostimulerende effect van adrenaline en verlaagt een te hoge bloeddruk even goed in staande als in liggende houding.
In een studie werd aangetoond dat een antihypertensieve behandeling met metoprolol gepaard gaat met een verminderde incidentie van de mortaliteit als gevolg van cardiovasculaire en coronaire aandoeningen, een gedaalde mortaliteit in geval van myocardinfarct en een verminderde incidentie van recidieven.

De combinatie van felodipine en metoprolol veroorzaakt geen wijziging van de kinetiek van deze twee substanties. Na de inname van een tablet met verlengde afgifte worden felodipine en metoprolol vanuit de gastro-intestinale tractus volledig geabsorbeerd. Deze absorptie wordt niet beïnvloed door voedselinname.
Dankzij de formulering met verlengde afgifte is de absorptiefase verlengd, zodat gedurende 24 uur gelijkmatige en doeltreffende plasmaconcentraties verzekerd zijn.

Felodipine

De systemische beschikbaarheid van felodipine ligt bij de mens in de buurt van 15% en is bij therapeutische dosissen onafhankelijk van de dosis.
De graad van binding aan plasma-eiwitten (hoofdzakelijk albumine) bedraagt ongeveer 99%. De gemiddelde halfwaardetijd in de terminale fase bedraagt 25 uur. Er is geen significante accumulatie tijdens een behandeling op lange termijn.
Felodipine wordt in grote mate door de lever gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Alle geïdentificeerde metabolieten zijn inactief. Ongeveer 70% van de toegediende dosis wordt in gemetaboliseerde vorm in de urine uitgescheiden. De resterende fractie wordt met de faeces uitgescheiden. In de urine wordt minder dan 0,5% van de dosis in onveranderde vorm aangetroffen.

Metoprolol

De systemische beschikbaarheid van metoprolol bedraagt ongeveer 50%. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3 tot 5 uur. Metoprolol ondergaat een oxidatief metabolisme ter hoogte van de lever, vnl. door het CYP2D6-iso-enzym: geen van de drie belangrijkste metabolieten vertoont een klinisch significant farmacologisch effect. 5% van de toegediende dosis wordt als dusdanig langs renale weg uitgescheiden.

Reproductietoxiciteit (felodipine)
In een studie naar de vruchtbaarheid en algehele reproductieve prestatie van ratten behandeld met felodipine werd een langere bevallingstijd waargenomen die leidde tot moeilijk baren/verhoogde sterfte bij de foetus en verhoogde sterfte in de vroege postnatale fase bij de groepen met gemiddelde en hoge dosering. Deze effecten werden toegeschreven aan het remmende effect van hoge doseringen felodipine op de inotropie van de uterus. Er werden geen verstoringen van de vruchtbaarheid geobserveerd als aan ratten doseringen binnen het therapeutisch bereik werden gegeven. Reproductiestudies bij konijnen lieten een dosisafhankelijke reversibele vergroting van de borstklieren zien bij de ouderdieren en dosisafhankelijke afwijkingen van de vingers/tenen bij de foetus. De afwijkingen bij de foetus werden geïnduceerd als felodipine was toegediend tijdens de vroege foetale ontwikkeling (voor dag 15 van de zwangerschap). In een reproductiestudie bij apen werd een abnormale positie van de distale falanx/falangen opgemerkt.
Er waren geen andere preklinische bevindingen die van belang werden geacht. De reproductiebevindingen worden geacht gerelateerd te zijn aan de farmacologische werking van felodipine, indien gegeven aan normotensieve dieren. De relevantie van deze bevindingen voor patiënten die felodipine krijgen, is onbekend. Er zijn echter geen klinische gevallen bekend van veranderingen in de falangen bij foetusen of neonaten die in utero zijn blootgesteld aan felodipine, in de informatie van de interne patiëntveiligheidsdatabanken.

Siliciumdioxide, hypromellose, natriumaluminiumsilicaat, lactose, microkristallijne cellulose, polyoxyl 40 gehydrogeneerde riciniusolie, propylgallaat, hydroxypropylcellulose, natriumstearylfumaraat,
Omhulling: hydroxypropylcellulose, hypromellose, macrogol. 6000, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), paraffine, ethylcellulose

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren bij kamertemperatuur (15°C-25°C).

Logimat 5 mg/47,5 mg: tabletten met verlengde afgifte met 5 mg felodipine en 47,5 mg metoprololsuccinaat – PVC/PVDC blisterverpakking met 28 tabletten.
Logimat 10 mg/95 mg: tabletten met verlengde afgifte met 10 mg felodipine en 95 mg metoprololsuccinaat - PVC/PVDC blisterverpakking met 28 tabletten.

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 augustus1994.
Datum van laatste verlenging: 18 september 2009.