Bij vrouwen moet voor het begin van de behandeling een grondig algemeen medisch en gynaecologisch onderzoek (met borstonderzoek en een cervixuitstrijkje voor cytologisch onderzoek) gebeuren. Bij geslachtsrijpe vrouwen moet zwangerschap uitgesloten worden.

Meningeoom:
Het optreden van meningeomen (enkelvoudige en meervoudige) is gemeld bij het gebruik
van cyproteronacetaat, voornamelijk bij doses van 25 mg en hoger. Het risico op meningeoom neemt toe met toenemende cumulatieve doses van cyproteronacetaat (zie rubriek 5.1). Hoge cumulatieve doses kunnen worden bereikt na langdurig gebruik (meerdere jaren) of een kortere duur bij hoge dagelijkse doses. Patiënten moeten worden gecontroleerd op meningeomen in overeenstemming met de klinische praktijk. Als bij een patiënt die met Androcur wordt behandeld, een meningeoom wordt vastgesteld, moet de behandeling met Androcur en andere cyproteronacetaat- bevattendeproducten definitief worden gestopt (zie rubriek 4.3).
Er zijn aanwijzingen dat het risico op meningeoom kan afnemen na het stoppen van de
behandeling met cyproteronacetaat.

Lever

Bij patiënten behandeld met Androcur werd directe levertoxiciteit met geelzucht, hepatitis en leverinsufficiëntie gemeld.  Bij dosissen van 100 mg en meer werden ook gevallen gemeld waarvan de afloop fataal was. De meeste gevallen werden gerapporteerd bij patiënten behandeld voor prostaatkanker.  De toxiciteit is dosisafhankelijk en ontwikkelt zich gewoonlijk enkele maanden nadat de behandeling is begonnen. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd vóór het begin van de behandeling, op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling en zodra er symptomen of tekenen optreden die kunnen duiden op hepatotoxiciteit. Wanneer levertoxiciteit wordt vastgesteld moet de behandeling met Androcur worden gestaakt, tenzij de hepatotoxiciteit kan verklaard worden door andere mogelijke oorzaken, zoals metastase. In dit laatste geval mag de behandeling met Androcur enkel worden voortgezet wanneer de verwachte voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's voor de patiënt.

In bepaalde gevallen werden goedaardige en kwaadaardige leververanderingen gemeld tijdens de behandeling met Androcur die aanleiding kunnen geven tot levensgevaarlijke bloedingen in de buikholte  Wanneer sterke bovenbuikklachten, een leververgroting of tekens van een acute intra-abdominale bloeding optreden, dient bij de differentiële diagnostische overwegingen een levertumor betrokken te worden.

Trombo-embolische verschijnselen

Het voorkomen van trombo-embolische verschijnselen zijn gerapporteerd bij patiënten die Androcur gebruiken hoewel een direct verband met Androcur niet is aangetoond. Patiënten met een verleden van arteriële of veneuze trombotische of trombo-embolische gebeurtenissen (vb. diepe veneuze trombose, longembolie, myocard infarct) of met een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accidenten of met vergevorderde goedaardige hersentumoren vormen een verhoogd risico op trombo-embolische verschijnselen.

Diabetes

Een strikte medische opvolging is nodig bij patiënten die lijden aan diabetes. Bij diabetici moet de koolhydratenstofwisseling zorgvuldig worden opgevolgd omdat orale antidiabetica de insulinebehoefte kan wijzigen tijdens de behandeling met Androcur (zie rubriek 4.3).

Bijnierschorsfunctie

Tijdens de behandeling dient de bijnierschorsfunctie regelmatig gecontroleerd te worden (omdat preklinische gegevens wijzen op een mogelijke onderdrukking door het corticoïd-achtige effect van Androcur bij hoge dosis (zie rubriek 5.3).

Kortademigheid

De behandeling met een hoge dosering van Androcur kan aanleiding geven tot een gevoel van kortademigheid. Bij de differentiële diagnose moet in zulke gevallen het stimulerende effect van progesteron en synthetische progestagenen op de ademhaling omvatten, dat gepaard gaat met hypocapnie en een compensatoire respiratoire alkalose. In dit geval is geen specifieke behandeling vereist.

Lactose

Androcur 50 mg bevat 103 mg lactose (als lactose monohydraat) per tablet.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

•           Bij vrouwen dient men te letten op het volgende:

Wanneer bij de combinatietherapie een lichte bloeding optreedt tijdens de 3 weken inname, moet de toediening niet onderbroken worden; bij een aanhoudende of herhaalde bloeding met onregelmatige intervallen, dient een gynaecologisch onderzoek te gebeuren om een organische ziekte uit te sluiten.

Bovendien moeten in verband met het noodzakelijk aanvullend toedienen van de combinatie 2 mg cyproteronacetaat + 0,035 mg ethinylestradiol alle gegevens over die combinatie eveneens in acht genomen worden.

•           Bij mannen dient men te letten op het volgende:

Het effect van Androcur kan verminderen onder invloed van alcohol bij patiënten die behandeld worden om de seksuele drift te verminderen of met het oog op een behandeling van seksuele afwijkingen.

Bij patiënten met inoperabel prostaatcarcinoom die een voorgeschiedenis kennen van trombo-embolische aandoeningen of die aan sikkelcelanemie of aan een ernstige vorm van diabetes mellitus met vaatveranderingen lijden, moeten de voordelen zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s in ieder afzonderlijk geval vóórdat Androcur 50 mg wordt voorgeschreven.

Bloedarmoede

Bloedarmoede is gerapporteerd tijdens de behandeling met Androcur. Daartoe dient er tijdens de behandeling regelmatig een telling te gebeuren van de rode bloedcellen

Hoewel klinische interactiestudies niet zijn uitgevoerd, omdat dit geneesmiddel door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, wordt verwacht dat ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir en andere sterke CYP3A4-remmers het metabolisme van cyproteronacetaat remmen. Anderzijds kunnen CYP3A4-inducers zoals bijv. rifampicine, fenytoïne en producten die Sint-Janskruid bevatten het gehalte aan cyproteronacetaat verlagen.

Uit in-vitro remmingstudies is gebleken dat een remming van de cytochroom P450-enzymen CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 en 2D6 mogelijk is bij hoge therapeutische doseringen van cyproteronacetaat van drie keer 100 mg per dag.

Het risico van met statine gepaard gaande myopathie or rhabdomyolyse kan worden verhoogd als deze HMGCoA-remmers (statines), die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP 3A4, worden toegediend samen met hoge therapeutische doseringen van cyproteronacetaat, omdat zij dezelfde metabolische weg volgen.

Zwangerschap
Uit dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Androcur is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Voor het begin van de behandeling, moet de zwangerschap worden uitgesloten.

Borstvoeding
Uit een studie met 6 vrouwen die elk één enkele dosis toegediend kregen van 50 mg cyproteronacetaat bleek dat 0,2% van de dosis uitgescheiden werd in de moedermelk. Daarom is Androcur gecontra-indiceerd gedurende het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid
Bij vrouwen wordt de ovulatie geremd tijdens de gecombineerde behandeling, zodat er sprake is van een toestand van onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.8).
Bij mannen remt Androcur gedurende enkele weken de spermatogenese vanwege de antiandrogene en anti-gonadotrope werking. De spermatogenese herstelt geleidelijk binnen een aantal maanden na stopzetting van de therapie (zie rubriek 4.8).

Patiënten, die een hoog concentratievermogen nodig hebben bij hun werk (b.v. deelname aan het verkeer, bedienen van machines) moeten weten dat Androcur kan leiden tot vermoeidheid en initiatiefverlies en het concentratievermogen nadelig kan beïnvloeden.

Acute toxiciteitsstudies na eenmalige toediening hebben aangetoond dat cyproteronacetaat, het actief bestanddeel van Androcur, als nagenoeg niet toxisch kan geklasseerd worden.  Er is evenmin enig risico van acute intoxicatie te verwachten na eenmalig toevallig innemen van een veelvoud van de voor de behandeling nodige dosis.

Farmacotherapeutische categorie: antiandrogenen, ATC-code: G03HA01

Androcur is een antiandrogeen werkzaam hormoonpreparaat.

Bij vrouwen worden androgeen‑afhankelijke aandoeningen zoals pathologische haargroei bij hirsutisme, androgene alopecia en verhoogde talgklierfunctie bij acne en seborroe gunstig beïnvloed door competitieve blokkade van androgenen in de doelorganen. De afname van de androgeenconcentratie die voortvloeit uit de anti-gonadotrope eigenschappen van cyproteronacetaat hebben een aanvullend therapeutisch effect.

Deze veranderingen zijn reversibel na staken van de behandeling.
Tijdens de gecombineerde behandeling met combinatie 2 mg cyproteronacetaat + 0,035 mg ethinylestradiol is de ovariumfunctie geremd.
Bij mannen die met Androcur worden behandeld, zijn de geslachtsdrift en potentie verlaagd en de gonadale functie geremd. Deze veranderingen zijn reversibel na staken van de behandeling. Cyproteronacetaat remt door competitieve blokkade het effect van androgenen in androgeen‑afhankelijke doelorganen; het beschermt bijvoorbeeld de prostaat tegen het effect van androgenen uit de geslachtsklieren en/of bijnierschors (adrenale cortex).
Cyproteronacetaat heeft een centraal remmend effect. Het anti-gonadotrope effect leidt tot een afname van de testosteron synthese in de testes en daardoor tot een afname van de serumconcentratie van testosteron.
Het anti-gonadotrope effect van cyproteronacetaat is ook merkbaar als de stof wordt gecombineerd met GnRH-agonisten. De aanvankelijke toename van testosteron die wordt veroorzaakt door deze stofgroep wordt verlaagd door cyproteronacetaat.
Een licht stijgende tendens van het prolactinegehalte is soms waargenomen bij hogere doseringen van cyproteronacetaat.

Meningeoom
Op basis van resultaten van een Frans epidemiologisch cohortonderzoek is een cumulatieve
dosisafhankelijke associatie tussen cyproteronacetaat en meningeoom waargenomen. Dit
onderzoek was gebaseerd op gegevens van de Franse zorgverzekering (CNAM) en bestond
uit een populatie van 253.777 vrouwen die tabletten van 50 - 100 mg cyproteronacetaat
gebruikten. De incidentie van met chirurgie of radiotherapie behandelde meningeomen werd
vergeleken tussen vrouwen die werden blootgesteld aan een hoge dosis cyproteronacetaat
(cumulatieve dosis ≥ 3 g) en vrouwen die in lichte mate werden blootgesteld aan
cyproteronacetaat (cumulatieve dosis < 3 g). Er werd een cumulatieve dosis-responsrelatie
aangetoond.
 

^a Gecorrigeerd op basis van leeftijd en oestrogeengebruik
Een cumulatieve dosis van 12 g kan bijvoorbeeld overeenkomen met één jaar behandeling met 50 mg/dag gedurende 20 dagen per maand.

Absorptie

Cyproteronacetaat wordt na oraal toedienen volledig geresorbeerd en dit voor een ruim doseringsinterval.

De absolute biologische beschikbaarheid van cyproteronacetaat is nagenoeg volledig (88% van de dosis).

Distributie

De inname van 50 mg cyproteronacetaat geeft maximale serumspiegels van ongeveer 140 ng/ml na ongeveer 3 uur. Daarna dalen de serumspiegels van het geneesmiddel gedurende een tijdsinterval van typisch 24 tot 120 uur, met een eindhalfwaardetijd van 43,9  12,8 uur. De totale klaring van cyproteronacetaat uit het serum werd bepaald op 3,5  1,5 ml/min/kg.

Cyproteronacetaat is bijna uitsluitend gebonden aan plasma-albumine. Ongeveer 3,5 – 4% van de totale geneesmiddelenspiegels zijn niet gebonden. Door het niet-specifieke karakter van de proteïnebinding, wordt de farmacokinetiek van cyproteronacetaat niet beïnvloed door veranderingen in SHBG (sex hormone binding globulin) spiegels.

Gezien de lange halfwaardetijd van de terminale dispositiefase uit het plasma (serum) en de dagelijkse dosis, kan een accumulatie van cyproteronacetaat in het serum met een faktor 3 verwacht worden bij herhaalde dagelijkse toediening.

Biotransformatie

Cyproteronacetaat wordt op verschillende manieren gemetaboliseerd, zoals hydroxylaties en conjugaties. Het hoofdmetaboliet in het menselijk plasma is het 15 -hydroxyderivaat. De metabolisatie vancyproteronacetaat in de eerste fase wordt gekatalyseerd door het cytochroom P450 enzyme CYP3A4.

Eliminatie

Een gedeelte van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden met de galvloeistof. Het grootste deel van de dosis wordt onder de vorm van metabolieten uitgescheiden in de urinaire/biliaire verhouding 3:7. Men heeft vastgesteld dat de renale en biliaire excretie plaatsvindt met een halfwaardetijd van 1,9 dagen. Metabolieten in plasma werden met een vergelijkbare snelheid (halfwaardetijd van 1,7 dagen) verwijderd.

Systemische toxiciteit
Bij dierexperimentele, systemische tolerantiestudies na herhaalde orale toedieningen, werden geen tekenen van systemische intolerantie waargenomen die het gebruik bij de mens , bij een dosis vereist voor de gegeven indicaties, zouden in de weg staan.

Er werden geen dierproeven uitgevoerd om een mogelijk sensibiliserend effect van cyproteronacetaat na te gaan.

Embryotoxiciteit / teratogenese
Onderzoeken van embryotoxische of teratogene effecten na een behandeling tijdens de organogenese en voor de ontwikkeling van de externe genitaliën, hebben geen effecten wijzend op een algemeen teratogeen effect aangetoond. De toediening van cyproteronacetaat bij hogere dosissen tijdens de hormoongevoelige differentiatiefase van de genitaliën (na ongeveer dag 45 van de zwangerschap) zou tot tekenen van feminisatie bij mannelijke foetussen kunnen leiden. Waarnemingen bij pasgeboren kinderen van het mannelijk geslacht die in utero blootgesteld werden aan cyproteronacetaat konden geen tekenen van feminisatie aantonen. Zwangerschap is echter een contra-indicatie van Androcur.

Genotoxiciteit en carcinogense
Erkende eerstelijns genotoxiciteitstesten uitgevoerd met cyproteronacetaat waren negatief.  Uit andere testen uitgevoerd in hepatocyten van ratten en apen en in vers geïsoleerde menselijke levercellen bleek echter dat cyproteronacetaat DNA-adducten kan vormen (en een verhoogde activiteit van de herstelmechanismen van het DNA kan induceren). Er konden geen DNA-adducten gevonden worden in hepatocyten van de hond.

Deze vorming van DNA-adducten deed zich voor bij blootstellingen waarvan men kan verwachten dat ze voorkomen bij de aanbevolen doseringen van cyproteronacetaat. De gevolgen van cyproteronacetaatbehandeling in vivo waren een toename van focale, mogelijk pre-neoplastische leverbeschadigingen, met verandering in cellulaire enzymen bij vrouwelijke ratten, en een verhoging van de mutatiefrequentie in transgene ratten met een bacterieel gen als doelwit voor mutatie.

Klinische ervaring en goed uitgevoerde epidemiologische studies kunnen tot op heden geen verhoogde incidentie van levertumoren bij de mens onderschrijven. Evenmin konden onderzoeken naar de tumorigeniciteit van cyproteronacetaat bij knaagdieren enige indicatie van een specifiek tumorigeen vermogen aan het licht brengen.

Men moet er zich echter van bewust zijn dat geslachtssteroïden de groei van bepaalde hormoonafhankelijke weefsels en tumoren kan bevorderen.

Over het algemeen hebben de beschikbare toxicologische gegevens geen bezwaar gegeven  voor het gebruik van Androcur bij de mens indien het gebruikt wordt in overeenstemming met de richtlijnen voor de gegeven indicaties en bij de aanbevolen doseringen.

Experimentele onderzoeken met hogere dosissen bij ratten en honden hebben aanleiding gegeven tot effecten gelijkend op een corticoïd-effect op de bijnieren, wat kan wijzen op vergelijkbare effecten bij de mens voor de hoogste gegeven dosis (300 mg/dag).

Lactose monohydraat, maïszetmeel, polyvidon, siliciumdioxide, magnesiumstearaat.

Niet van toepassing.

5 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
De uiterste gebruiksdatum is de laatste dag van de maand aangegeven op de verpakking na EXP.

PVC/Alu-blisterverpakkingen met 50 en 100 tabletten.

Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsvormen in de handel worden gebracht.

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning:   31 oktober 1974
Datum van laatste verlenging: 12 oktober 2009