BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL
CEFOKEL 50 mg/ml suspensie voor injectie voor varkens en runderen
4. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
4.1 ATCvet-code: QJ01DD90
4.2 Farmacodynamische eigenschappen
Ceftiofur is een cefalosporine van de derde generatie, welke werkzaam is tegen veel Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, inclusief β-lactam producerende stammen (met uitzondering van sommige types van breedspectrum-β-lactamasen).
Ceftiofur remt de bacteriële celwandsynthese en heeft daarbij een bactericide werking.
De werking van β-lactams berust op interferentie met de celwandsynthese. De celwandsynthese is afhankelijk van enzymen die penicilline bindende eiwitten (PBP’s) worden genoemd. Bacteriën ontwikkelen resistentie voor cefalosporinen via vier basismechanismen: 1) verandering of verwerving van penicilline bindende eiwitten die ongevoelig zijn voor normaal effectieve β-lactams; 2) wijziging van de doorlaatbaarheid van de cel voor β-lactams; 3) productie van β-lactamasen die de β-lactam ring van het molecule klieven, of 4) actieve efflux.
Van sommige β-lactamasen is bekend dat ze bij Gram-negatieve darmorganismen de MICs in wisselende mate verhogen voor derde en vierde generatie cefalosporinen, alsook voor penicillines, ampicillines, β-lactam remmende combinaties en eerste en tweede generatie cefalosporinen.
Ceftiofur is werkzaam tegen de volgende micro-organismen die betrokken zijn bij luchtweginfecties bij het varken: Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae en Streptococcus suis. Bordetella bronchiseptica is intrinsiek ongevoelig voor ceftiofur.
Het is ook werkzaam tegen bacteriën die betrokken zijn bij luchtweginfecties bij runderen: Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somni; bacteriën betrokken bij acute voetrot (interdigitale necrobacillose) bij runderen: Fusobacterium necrophorum, Prevotella melaninogenica (Porphyromonas asaccharolytica) en bacteriën geassocieerd met acute post-partum (puerperale) metritis bij runderen: Escherichia coli, Trueperella pyogenes en Fusobacterium necrophorum.
De volgende Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) gegevens vertegenwoordigen de data van EU isolaten over een welbepaalde tijdspanne.
Aangezien de situatie zowel geografisch als in tijd kan verschillen, kunnen stammen van sommige hieronder opgelijste bacteriën ontwikkeling naar een hogere MIC90-waarde toe vertonen en kunnen deze mogelijk breedspectrum-β-lactamasen produceren. Dit kan in sommige gevallen een impact op de klinische respons op de behandeling hebben. Daarom dienen de aanbevelingen in rubriek 3.5 nauwgezet gevolgd te worden.
Varkens | ||
Organisme (aantal isolaten) | MIC range (µg/ml) | MIC90 (µg/ml) |
A. pleuropneumoniae (28) | 0,03* | 0,03 |
Pasteurella multocida (37) | 0,03 – 0,13 | 0,03 |
Streptococcus suis (227) | 0,002 - 8 | 0,25 |
Runderen | ||
Organisme (aantal isolaten) | MIC range (µg/ml) | MIC90 (µg/ml) |
Mannheimia spp. (87) | 0,03* | 0,03 |
P. multocida (42) | 0,03 – 0,12 | 0,03 |
H. somni (24) | 0,03* | 0,03 |
Trueperella pyogenes (123) | 0,03 – 0,5 | 0,25 |
Escherichia coli (188) | 0,13 - > 32,0 | 0,5 |
Fusobacterium necrophorum (67) | 0,06 – 0,13 | ND |
Fusobacterium necrophorum (2) | 0,03 – 0,06 | ND |
*Geen range; alle isolaten hadden dezelfde waarde. ND: niet bepaald.
De volgende breekpunten worden aanbevolen door de NCCLS voor luchtwegpathogenen bij rundvee en varkens die momenteel op het etiket vermeld staan.
Diameter zone (mm) | MIC (μg/ml) | Interpretatie |
≥ 21 | ≤ 2,0 | (S) Gevoelig |
18 - 20 | 4,0 | (I) Intermediair |
≤ 17 | ≥ 8,0 | (R) Resistent |
Er zijn geen breekpunten bepaald voor pathogenen die geassocieerd worden met voetrot of acute post-partum metritis bij koeien.
4.3 Farmacokinetische eigenschappen
Na toediening wordt ceftiofur snel gemetaboliseerd tot desfuroylceftiofur, de voornaamste actieve metaboliet.
Desfuroylceftiofur heeft een antimicrobiële activiteit tegen bacteriën geassocieerd met luchtweginfecties bij dieren, die gelijkwaardig is aan die van ceftiofur. De actieve metaboliet wordt reversibel gebonden aan plasma-eiwitten. Door transport met deze eiwitten, concentreert de metaboliet zich op de infectieplaats, is werkzaam en blijft werkzaam in de aanwezigheid van necrotisch weefsel en débris.
Bij varkens die een éénmalige intramusculaire dosering van 3 mg/kg lichaamsgewicht (LG) kregen, werden maximumplasmaconcentraties van 7,20 ± 0,52 μg/ml bereikt na 2 uur; de uiteindelijke eliminatie halfwaarde tijd (t½) van desfuroylceftiofur was 14,1 ± 2,8 uur. Na dagelijkse toediening van een dosering van 3 mg ceftiofur/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 3 dagen werd geen accumulatie van desfuroylceftiofur waargenomen. De uitscheiding gebeurt voornamelijk via de urine (meer dan 70 %). In de faeces werd gemiddeld 12-15 % van de dosis teruggevonden. Ceftiofur is volledig biologisch beschikbaar na intramusculaire toediening. Na een eenmalige dosering van 1 mg/kg subcutaan bij het rund, werden maximum plasmaspiegels van 4,29 ± 0,73 μg/ml bereikt binnen 2 uur na toediening. Bij gezonde koeien werd een Cmax in het endometrium van 2,25 ± 0,79 μg/ml bereikt na 5 ± 2 uur na een éénmalige toediening. Maximum concentraties die in de karunkels en lochiën van gezonde koeien werden bereikt, waren respectievelijk 1,11 ± 0,24 μg/ml en 0,98 ± 0,25 μg/ml. De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) van desfuroylceftiofur bij rundvee is 15,7 ± 4,2 uur. Na dagelijkse behandeling gedurende 5 dagen werd geen accumulatie waargenomen. De uitscheiding gebeurt voornamelijk via de urine (meer dan 55%); 31% van de dosering werd teruggevonden in de faeces. Ceftiofur is volledig biologisch beschikbaar na subcutane toediening.