BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL
TRIMAZIN 30 %, 250 mg/g + 50 mg/g, poeder voor gebruik in het drinkwater/in het voer voor varkens en in de melk voor niet-herkauwende kalveren
4. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
4.2 Farmacodynamische eigenschappen
Het diergeneesmiddel is een combinatiepreparaat van twee antimicrobiële stoffen, nl. sulfadiazine en trimethoprim, in de verhouding van 5:1.
Sulfonamiden remmen de bacteriële synthese van dihydrofoliumzuur uit p-aminobenzoëzuur door competitieve inhibitie.
Trimethoprim remt de werking van het enzyme dihydrofoliumzuurreductase dat dihydrofoliumzuur reduceert tot tetrahydrofoliumzuur.
De actieve bestanddelen interfereren dus op twee verschillende niveaus met de synthese van tetrahydrofoliumzuur dat als co-factor fungeert bij de bacteriële synthese van DNA en RNA.
Deze dubbele inhibitie resulteert in een synergistisch en een snel bactericied effect tegenover verschillende Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën zoals Escherichia coli, Pasteurella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Salmonella spp., Actinomyces spp., Actinobacillus pleuropneumoniae.
Resistentie tegenover sulfonamiden en trimethoprim ontwikkelt zich vooral door overdracht van R-plasmiden. Er bestaat kruisresistentie tussen sulfonamiden enerzijds en tussen trimethoprim en andere dihydrofolaatreductase-remmers anderzijds. De graad van resistentie tegenover sulfonamiden is over het algemeen duidelijk meer uitgesproken dan tegenover de combinatie van sulfonamiden met trimethoprim.
4.3 Farmacokinetische eigenschappen
a) Resorptie, plasmakinetiek
Beide componenten worden na orale toediening redelijk goed geresorbeerd bij niet-ruminerende kalveren. Na een orale dosering van 30 mg van de actieve combinatie per kg/dag bij jonge kalveren werden reeds na 1 u therapeutische bloedspiegels van 5,9 µg/ml waargenomen die een steady state waarde bereikten van 22 µg/ml na 3 dagen. De Cmax en Tmax voor sulfadiazine bedraagt resp. 6,75 ± 1,45 µg/ml en 4,60 ± 0,99 h, terwijl deze parameters voor trimethoprim resp. 0,214 ± 0,157 µg/ml en 3,22 ± 1,19 h bedragen. Beide stoffen vertonen eenzelfde farmacokinetisch patroon. De biologische beschikbaarheid voor sulfadiazine is 89,6 % en voor trimethoprim 55,4%.
Bij varkens worden beide componenten na orale toediening van het diergeneesmiddel snel en uitstekend geresorbeerd (Biologische beschikbaarheid: Sulfadiazine: ±100%; Trimethoprim: ±73%). De resorptie wordt weinig beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel in het spijsverteringskanaal. Na enkelvoudige orale toediening van het diergeneesmiddel aan een dosering van 1 g per 10 kg LG (30 mg actieve stof/kg LG) aan niet uitgevaste varkens bedragen de gemiddelde (n=8) farmacokinetische parameters voor sulfadiazine: Cmax=29,51 ± 8,26 µg/ml; Tmax= 2,19 ± 0,82 h; t1/2 el = 2,63 h. De gemiddelde farmacokinetische parameters voor trimethoprim bedragen: Cmax = 1,20 ± 0,29 µg/ml; Tmax = 1,80 ± 0,60 h; t1/2 el = 2,73 h.
Na herhaalde toediening van het diergeneesmiddel poeder met het voeder aan de aanbevolen dosering van 15 mg actieve stof per kg lichaamsgewicht tweemaal per dag met intervallen van 12 uur gedurende 5 dagen fluctueren de gemiddelde plasmaconcentraties tussen de behandelingen in (d.w.z. 6 uur na elke behandeling) tussen 4,16 en 7,60 µg/ml voor sulfadiazine en tussen 0,24 en 0,39 µg/ml voor trimethoprim.
b) Distributie
Zowel trimethoprim als sulfadiazine verdelen zich goed in de lichaamsweefsels. De hoogste concentraties worden bereikt in de nieren, de longen en de lever. Het distributievolume van sulfadiazine bedraagt ca 0,75 L/kg bij het rund, respectievelijk ca 0,5-0,6 L/kg bij het varken en zijn proteïnebinding ca 25 % bij het rund en ca 30 % bij het varken. Het distributievolume van trimethoprim bedraagt 1,14 L/kg bij het rund en ca 2 L/kg bij het varken. Het wordt dus veel beter verdeeld in de weefsels dan sulfadiazine. De plasma proteinebinding van trimethoprim is zeer hoog bij pasgeboren biggen (75-85 %), maar daalt vervolgens binnen de 1 à 2 weken tot 45-50 %.
c) Metabolisme
Sulfadiazine wordt intensief gemetaboliseerd door oxydatie en acetylering tot 5 inactieve metabolieten.
Trimethoprim wordt bij runderen voor 97 % gemetaboliseerd door N-oxydatie, O-demethylering en alfa-hydroxylatie.
Bij varkens gebeurt de biodegradatie van sulfadiazine voornamelijk door acetylatie en in mindere mate door aromatische hydroxylatie. Biodegradatie van trimethoprim gebeurt hoofdzakelijk door oxydatie en daaropvolgende conjugatie.
d) Eliminatie
Beide stoffen worden vooral door de nieren uitgescheiden en dit is het resultaat van glomerulaire filtratie, tubulaire herresorptie en actieve secretie. Een klein gedeelte wordt ook langs de faeces uitgescheiden. De biologische halfwaardetijden bij het kalf bedragen 3 h voor trimethoprim en 10,7 h voor sulfadiazine na orale toediening. Bij varkens bedraagt de plasmahalfwaardetijd zowel voor sulfadiazine als voor trimethoprim ongeveer 2,5 tot 3 h.
e) Farmacokinetische voordelen van de combinatie
Trimethoprim en sulfadiazine hebben veel farmacokinetische eigenschappen gemeen en vertonen eenzelfde farmacokinetisch patroon. Trimethoprim heeft een groter distributievolume en concentreert zich beter in de weefsels dan sulfadiazine. Om deze reden werden de componenten in de verhouding 1:5 gemengd. De farmacokinetische parameters van beide componenten worden onderling niet beïnvloed.
Milieukenmerken
Trimethoprim persisteert in de grond.