Nierinsufficiëntie
De eliminatiehalfwaardetijd van domperidon is verlengd bij ernstige nierinsufficiëntie. Bij herhaalde toediening dient de toedieningsfrequentie van domperidon te worden verlaagd tot 1 of 2 maal per dag, afhankelijk van de ernst van de stoornis. Het kan ook nodig zijn om de dosis te verlagen.

Cardiovasculaire effecten
Domperidon is in verband gebracht met verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram. Tijdens postmarketingsurveillance zijn er zeer zeldzame gevallen geweest van QT-verlenging en torsades de pointes bij patiënten die domperidon gebruikten. Bij deze meldingen waren ook patiënten opgenomen bij wie sprake was van verstorende risicofactoren, elektrolytenafwijkingen en gelijktijdige behandeling, wat mogelijk een rol heeft gespeeld (zie rubriek 4.8).
Epidemiologische studies hebben aangetoond dat domperidon in verband is gebracht met een hoger risico op ernstige ventrikelaritmie of plotse hartdood (zie rubriek 4.8). Een hoger risico werd waargenomen bij patiënten ouder dan 60 jaar, patiënten die een dagelijkse dosis van meer dan 30 mg innamen, en patiënten die gelijktijdig QT-verlengende geneesmiddelen of CYP3A4-remmers namen.
De laagste werkzame dosis domperidon dient gebruikt te worden.
Domperidone is gecontra-indiceerd bij patiënten met een gekende, bestaande verlenging van het hartgeleidingsinterval, vooral QTc, en bij patiënten met significante elektrolytenstoornissen (hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie) of bradycardie of bij patiënten met onderliggende hartaandoeningen zoals congestief hartfalen vanwege een verhoogd risico op ventrikelaritmie (zie rubriek 4.3). Het is bekend dat elektrolytenstoornissen (hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie) of bradycardie het risico op proaritmie verhogen.
De behandeling met domperidon moet worden gestopt als er klachten of symptomen optreden die in verband kunnen worden gebracht met hartaritmie. Patiënten dienen in dat geval hun arts te raadplegen.
De patiënt moet worden aangeraden om eventuele hartklachten onmiddellijk te melden.
Gebruik met apomorfine
Domperidon is gecontra-indiceerd met QT-verlengende geneesmiddelen met inbegrip van apomorfine, tenzij het voordeel van gelijktijdige toediening met apomorfine groter is dan de risico's, en alleen als de in de samenvatting van de productkenmerken van apomorfine genoemde aanbevolen voorzorgsmaatregelen voor gelijktijdige toediening strikt in acht zijn genomen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van apomorfine.
Voorzorgen bij gebruik
De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algemene lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
De tabletten bevatten natrium.  Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Wanneer antacida of antisecretoire geneesmiddelen tegelijkertijd worden gebruikt, mogen ze niet gelijktijdig worden ingenomen met orale toedingingsvormen van domperidon en moeten ze dus na de maaltijd en niet vóór de maaltijd genomen worden.

Gelijktijdig toediening met levodopa
Hoewel een dosisaanpassing van levodopa niet noodzakelijk wordt geacht, werd een toename (maximaal 30-40%) van de plasmaconcentratie waargenomen wanneer domperidon gelijktijdig met levodopa werd genomen.

Domperidon wordt voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd. In vitro-gegevens wijzen erop dat gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die dit enzym sterk remmen, de plasmaconcentratie van domperidon kunnen doen stijgen.
Verhoogd risico op QT-intervalverlenging door farmacodynamische en/of farmacokinetische interacties.

Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen is gecontra-indiceerd.
Geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (risico op torsades de points):

• antiaritmica van klasse IA (bijv. disopyramide, hydrokinidine, kinidine)
• antiaritmica van klasse III (bijv. amiodaron, dofetilide, dronedaron, ibutilide, sotalol)
• bepaalde antipsychotica (bijv. haloperidol, pimozide, sertindol)
• bepaalde antidepressiva (bijv. citalopram, escitalopram)
• bepaalde antibiotica (bijv. erythromycine, levofloxacine, moxifloxacine, spiramycine)
• bepaalde antischimmelmiddelen (bijv. flucanozole, pentamidine)
• bepaalde antimalariamiddelen (met name halofantrine, lumefantrine)
• bepaalde gastro-intestinale geneesmiddelen (bijv. cisapride, dolasetron, prucalopride)
• bepaalde antihistaminica (bijv. mequitazine, mizolastine)
• bepaalde bij kanker gebruikte geneesmiddelen (bijv. toremifene, vandetanib, vincamine)
• sommige andere geneesmiddelen (bijv. bepridil, difemanil, methadon)
• apomorfine, tenzij het voordeel van gelijktijdige toediening groter is dan de risico's, en alleen als de aanbevolen voorzorgsmaatregelen voor gelijktijdige toediening strikt in acht zijn genomen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van apomorfine.

(zie rubriek 4.3).

Krachtige CYP3A4-remmers (ongeacht hun QT-verlengend effect), zoals:

• proteaseremmers (bijv. ritonavir, saquinavir, telaprevir)
• systemische azool-antischimmelmiddelen (bijv. itraconazole, ketoconazole, posaconazole), voriconazole)
• sommige macrolide antibiotica (bijv. erythromycine, clarithromycine en telithromycine)

(zie rubriek 4.3).

Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen wordt niet aanbevolen
Matige CYP3A4-remmers zoals diltiazem, verapamil en sommige macroliden (zie rubriek 4.3).

Bij gelijktijdig gebruik van de volgende middelen moet voorzichtigheid worden betracht
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van bradycardie- en hypokaliëmie-inducerende geneesmiddelen en bij gebruik van de volgende marcoliden die betrokken zijn bij verlenging van het QT-interval: azithromycine en roxithromycine (clarithromycine is gecontra-indiceerd, aangezien dit middel een krachtige CYP3A4-remmer is).
De bovenstaande lijst van middelen is representatief, maar niet beperkend.

Zwangerschap
Er zijn beperkte postmarketing-gegevens beschikbaar over het gebruik van domperidon bij zwangere vrouwen. Een onderzoek bij ratten heeft reproductietoxiciteit aangetoond bij hoge, maternaal toxische dosis. Het mogelijke risico bij de mens is niet bekend. Daarom mag Zilium alleen gebruikt worden tijdens de zwangerschap als dit gerechtvaardigd wordt door het verwachte therapeutische voordeel.

Borstvoeding
Domperidon wordt uitgescheiden in de moedermelk en zuigelingen die borstvoeding krijgen, ontvangen minder dan 0,1% van de maternale dosis, aangepast volgens gewicht. Het optreden van nadelige effecten na blootstelling via de moedermelk, met name effecten op het hart, kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met domperidon moet worden gestaakt danwel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Voorzichtigheid is geboden in geval van risicofactoren voor QTc-verlenging bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.

Duizeligheid en slaperigheid werden waargenomen na het gebruik van domperidon (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten dus de raad krijgen geen voertuigen te besturen of machines te gebruiken of andere activiteiten uit te oefenen waarvoor mentale alertheid en coördinatie nodig zijn totdat ze hebben vastgesteld welke invloed domperidon op hen heeft.

Symptomen
Overdosering werd voornamelijk bij zuigelingen en kinderen gemeld. De symptomen van overdosering kunnen zijn: rusteloosheid, veranderd bewustzijn, convulsies, desoriëntatie, slaperigheid en extrapiramidale reacties.

Behandeling
Er is geen specifiek antidotum tegen domperidon, maar in geval van overdosering moet onmiddellijk een standaard symptomatische behandeling worden ingesteld. Ecg-bewaking moet worden uitgevoerd, vanwege de mogelijkheid van verlenging van het QT-interval. Nauwlettend medisch toezicht en ondersteunende maatregelen zijn aanbevolen. Anticholinergische, anti-parkinsongeneesmiddelen kunnen nut hebben voor het behandelen van extrapiramidale stoornissen.

We adviseren het antigifcentrum te contacteren om de meest recente informatie te ontvangen voor de behandeling van een overdosering.

Farmacotherapeutische categorie: Propulsiva; ATC-code: A03FA03
Domperidon is een dopamine-antagonist met anti-emetische eigenschappen. Domperidon dringt niet gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière. Domperidongebruikers, vooral volwassenen krijgen zeer zelden extrapiramidale stoornissen, maar domperidon bevordert de afgifte van prolactine uit de hypofyse. Het anti-emetische effect is waarschijnlijk toe te schrijven aan een combinatie van perifere (gastrokinetische) effecten en antagonisme van de dopaminereceptoren in de -triggerzone van de chemoreceptor, die buiten de bloed-hersenbarrière in de area postrema ligt. Experimenteel onderzoek bij dieren, samen met de lage concentraties aangetroffen in de hersenen, wijzen op een overwegend perifeer effect van domperidon op de dopaminereceptoren. Onderzoek bij de mens heeft aangetoond dat oraal domperidon de lagere oesofaegeale druk verhoogt, de antroduodenale motiliteit verbetert, en de maaglediging versnelt. Er is geen effect op de uitscheiding van maagsappen.
In overeenstemming met de ICH-E14-richtlijnen werd een grondige QT-studie uitgevoerd. Deze studie, waarbij gebruik gemaakt werd van een placebo, een actieve comparator en een positieve controle werd uitgevoerd bij gezonde proefpersonen die maximaal 80 mg domperidon per dag (10 of 20 mg domperidon 4 maal per dag) kregen. In deze studie werd op dag 4 een maximaal QTc-verschil van 3,4 msec gevonden tussen domperidon en placebo in de LS-gemiddelde verandering ten opzichte van baseline bij een dosering van 20 mg domperidon 4 maal per dag. Het tweezijdige 90% BI (1,0 tot 5,9 msec) overtrof 10 msec niet. Bij toediening van domperidon in een dosering van maximaal 80 mg/dag (d.i. meer dan twee maal de maximaal aanbevolen dosering) werden in deze studie geen klinisch relevante QTc-effecten waargenomen.
Echter, twee eerdere geneesmiddelinteractiestudies gaven enige aanwijzing voor QTc-verlenging bij gebruik van domperidon als monotherapie (10 mg 4 maal daags). Het grootste tijd-gematchte gemiddelde verschil in QTcF tussen domperidon en de placebo bedroeg respectievelijk 5,4 msec (95% BI: -1,7 tot 12,4) en 7,5 msec (95% BI: 0,6 tot 14,4).

Klinische studie bij zuigelingen en kinderen van 12 jaar en jonger
Een multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, prospectieve studie met parallelle groepen werd uitgevoerd om de veiligheid en doeltreffendheid van domperidon te evalueren bij 292 kinderen met acute gastro-enteritis tussen de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (mediane leeftijd 7 jaar). Naast orale rehydratatiebehandeling (ORB) kregen de gerandomiseerde proefpersonen domperidon orale suspensie in een dosis van 0,25 mg/kg (tot maximaal 30 mg domperidon/dag) of de placebo, 3 maal per dag, gedurende maximaal 7 dagen. Deze studie bereikte de primaire doelstelling niet, namelijk aantonen dat domperidon suspensie plus ORB doeltreffender is dan de placebo plus ORT bij het inkorten van episodes van braken tijdens de eerste 48 uur na de eerste toediening van de behandeling (zie rubriek 4.2).

Absorptie
Domperidon wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met piekplasmaconcentraties ongeveer 1 uur na toediening. Binnen het dosisbereik van 10 mg tot 20 mg namen de C_max - en AUC-waarden van domperidon evenredig met de dosis toe. Een twee- tot drievoudige accumulatie in de AUC van domperidon werd waargenomen bij herhaalde doseringen domperidon van 4 maal per dag (om de 5 uur) gedurende 4 dagen.
Hoewel de biologische beschikbaarheid van domperidon versterkt is bij gewone proefpersonen bij inname na een maaltijd, moeten patiënten met maagdarmklachten domperidon 15-30 minuten vóór een maaltijd innemen. De absorptie van domperidon wordt verminderd door een laag zuurgehalte in de maag. De orale biobeschikbaarheid is verminderd door voorafgaande gelijktijdige toediening van cimetidine en natriumbicarbonaat.

Distributie
Domperidon bindt voor 91–93% aan plasmaproteïnen. Onderzoek naar de distributie met radioactief gemerkt geneesmiddel bij dieren heeft een brede weefseldistributie aangetoond, maar een lage concentratie in de hersenen. Kleine hoeveelheden van het geneesmiddel dringen door de placenta bij ratten.

Biotransformatie
Domperidon ondergaat een snel en uitgebreid levermetabolisme door hydroxylering en N-dealkylering. In vitro experimenten naar het metabolisme met diagnostische remmers hebben aangetoond dat CYP3A4 een van de voornaamste isozymen is van cytochroom P-450, dat betrokken is bij de N-dealkylering van domperidon, terwijl CYP3A4, CYP1A2 en CYP2E1 betrokken zijn bij de aromatische hydroxylering van domperidon.

Eliminatie
De urinair en fecaal uitgescheiden hoeveelheid bedraagt respectievelijk 31 en 66 % van de orale dosis. De proportie van het in onveranderde vorm uitgescheiden geneesmiddel is klein (10% van de fecale uitscheiding en ongeveer 1% van de urine-uitscheiding). De plasmahalfwaardetijd na een éénmalige orale dosis is 7–9 uur bij gezonde proefpersonen, maar is langer bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie
De AUC en C_max van domperidon zijn respectievelijk 2,9- en 1,5 maal groter dan bij gezonde proefpersonen.
De vrije fractie neemt met 25% toe, en de terminale eliminatiehalfwaardetijd is verlengd van 15 tot 23 uur. Patiënten met lichte leverinsufficiëntie vertonen een iets lagere systemische blootstelling dan gezonde proefpersonen op basis van de C_max en de AUC, zonder verandering in eiwitbinding of terminale halfwaardetijd. Proefpersonen met ernstige leverinsufficiëntie werden niet bestudeerd. Domperidon is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min/1,73m²) nam de eliminatiehalfwaardetijd van domperidon toe van 7,4 tot 20,8 uur, maar was de geneesmiddelconcentratie in plasma lager dan bij gezonde vrijwilligers.

Aangezien zeer weinig geneesmiddel (ongeveer 1%) in onveranderde vorm wordt uitgescheiden via de nieren, is het onwaarschijnlijk dat de dosis van één toediening moet worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Bij herhaalde toediening moet de toedieningsfrequentie echter verlaagd worden tot 1 of 2 maal daags, afhankelijk van de ernst van de stoornis, en kan het nodig zijn om de dosis te verlagen.

Elektrofysiologische in-vitro- en in-vivo-onderzoeken wijzen op een algemeen matig risico van QTc-verlenging door domperidon bij mensen. In in-vitro-experimenten op geïsoleerde cellen die werden getransfecteerd met hERG en op geïsoleerde myocyten van de cavia, waren de blootstellingsratio’s ongeveer 26 tot 47 keer hoger, op basis van de IC50-waarden, waarbij elektrische stromen door IKr ionkanalen werden geïnhibeerd in vergelijking met de vrije plasmaconcentratie bij mensen na toediening van de maximale dagelijkse dosis van 10 mg 3 maal per dag. De veiligheidsmarges voor verlenging van de duur van de actiepotentiaal in in- vitro-experimenten op geïsoleerd hartweefsel overtroffen de vrije plasmaconcentratie bij mensen bij de maximale dagelijkse dosis (10 mg 3 maal daags) met een factor 45. De veiligheidsmarges in in-vitro-pro-aritmische modellen (geïsoleerd geperfuseerd hart volgens Langendorff) overtroffen de vrije plasmaconcentratie bij de mens bij de maximale dagelijkse dosis (10 mg 3 maal per dag) met een factor 9 tot 45. In in-vivo-modellen waren de niveaus die geen effect hadden op QTc-verlenging bij honden en de inductie van aritmie in een konijnmodel gesensibiliseerd voor torsade de pointes, respectievelijk 22 en 435 keer groter dan de vrije plasmaconcentratie bij de mens bij de maximale dagdosis (10 mg 3 maal per dag). Bij het model met verdoofde cavia's werden na trage intraveneuze infusies geen effecten op QTc waargenomen bij een totale plasmaconcentratie van 45,4 ng/ml, welke 3 maal hoger is dan het totale plasmaniveau bij de mens bij een maximale dagdosis (10 mg 3 maal per dag). De relevantie van het laatste onderzoek voor de mens na blootstelling aan oraal toegediend domperidon is niet duidelijk.
Als het metabolisme via CYP3A4 wordt geïnhibeerd, kan de vrije plasmaconcentratie van domperidon tot 3 keer stijgen.
Bij een hoge, maternaal toxische dosis (meer dan 40 keer de aanbevolen dosis voor mensen) werden er teratogene effecten waargenomen bij ratten. Er werd geen teratogeniciteit waargenomen bij muizen en konijnen.

Lactosemonohydraat – maïszetmeel - povidone K 30 (E1201) - natriumlaurylsulfaat, microkristallijne cellulose (E460) – anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide (E551) - magnesiumstearaat (E470B).

Niet bekend.

3 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10 tabletten per doorzichtige PVC/Al blisterverpakking.
Verpakkingen van 10, 20 30, 50 of 100 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht..

Geen bijzondere vereisten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19/03/2001.
Datum van laatste verlenging: 28/07/2015.