Overgevoeligheidsreacties
Speciale zorg is vereist bij patiënten die een allergische reactie hebben ervaren op penicilline of andere bèta-lactamantibiotica, want er bestaat een kans op kruisgevoeligheid. Net zoals bij alle bèta-lactamantibiotica, zijn ernstige en occasioneel fatale overgevoeligheidsreacties gemeld. In geval van ernstige overgevoeligheidsreacties, moet de behandeling met cefuroxim onmiddellijk worden gestopt en moeten gepaste noodmaatregelen worden genomen.

Voordat de behandeling wordt gestart, moet worden vastgesteld of de patiënt een geschiedenis heeft van ernstige overgevoeligheidsreacties voor cefuroxim, voor andere encefalosporines of voor elke andere vorm van bèta-lactammiddelen. Men moet voorzichtig zijn wanneer cefuroxim wordt toegediend aan patiënten met een geschiedenis van niet-ernstige overgevoeligheid tegen bèta-lactam middelen.

Jarisch-Herxheimerreactie
De Jarisch-Herxheimerreactie is gemeld na gebruik van cefuroximaxetil voor de behandeling van de ziekte van Lyme. Deze reactie is het directe gevolg van de bactericide activiteit van cefuroximaxetil op de bacterie verantwoordelijk voor de ziekte van Lyme, de spirocheet Borrelia burgdorferi. Patiënten moeten worden gerustgesteld dat dit een veel voorkomend en gewoonlijk zichzelf limiterende reactie is van een antibioticabehandeling op de ziekte van Lyme (zie rubriek 4.8).

Overmatige groei van ongevoelige micro-organismen
Net zoals bij andere antibiotica kan het gebruik van cefuroximaxetil leiden tot overmatige groei van Candida. Langdurig gebruik kan tevens leiden tot overmatige groei van andere ongevoelige micro-organismen (bijvoorbeeld enterokokken en Clostridium difficile), waarvoor onderbreking van de behandeling wellicht noodzakelijk is (zie rubriek 4.8).

Pseudomembraneuze colitis in samenhang met antibacteriële middelen is voor bijna alle antibacteriële middelen gemeld, inclusief cefuroxim, en kan in ernst variëren van licht tot levensbedreigend. Deze diagnose moet worden overwogen bij patiënten met diarree tijdens of na het gebruik van cefuroxim (zie rubriek 4.8). De stopzetting van de behandeling met cefuroxim en de toediening van een specifieke behandeling voor Clostridium difficile moet worden overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden toegediend (zie rubriek 4.8).

Verstoring van diagnostische tests
Het gebruik van cefuroxim is in verband gebracht met de ontwikkeling van een positieve coombstest, hetgeen kan leiden tot interferentie van bloedcompatibiliteitstesten (zie rubriek 4.8).

Omdat er zich bij een ferricyanidetest een vals-negatief resultaat kan voordoen, wordt aanbevolen dat ofwel de glucose-oxidasemethode ofwel de hexokinasemethode wordt toegepast voor de bepaling van de bloed/plasmaglucosespiegels bij patiënten die cefuroximaxetil krijgen.

Belangrijke informatie betreffende hulpstoffen
250 mg, 500 mg filmomhulde tabletten
Dit geneesmiddel bevat 0,00203 mg natriumbenzoaat in elke tablet van 250 mg.
Dit geneesmiddel bevat 0,00506 mg natriumbenzoaat in elke tablet van 500 mg.
Zinnat tabletten bevatten parabenen die allergische reacties kunnen veroorzaken (wellicht vertraagd).
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie
Bij de behandeling van diabetische patiënten moet er rekening worden gehouden met het suikergehalte van cefuroximaxetilsuspensie en moet er relevant advies worden geboden.
Bevat 2,3 g sucrose per dosis van 5 ml.
Bevat 4,6 mg benzylalcohol (E1519) per dosis van 5 ml. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

Cefuroximaxetil-suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine, en moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met fenylketonurie. Er zijn geen non-klinische of klinische gegevens beschikbaar ter beoordeling van het gebruik van aspartaam bij zuigelingen jonger dan 12 weken.

Geneesmiddelen die de zuurtegraad in de maag verminderen, kunnen leiden tot een lagere biologische beschikbaarheid van cefuroximaxetil dan in nuchtere toestand en kunnen ertoe leiden dat het effect van verhoogde absorptie na voedselinname teniet wordt gedaan.

Cefuroximaxetil kan de darmflora beïnvloeden, met als gevolg een lagere oestrogeenreabsorptie en verminderde werkzaamheid van orale combinatie anticonceptiva.

Cefuroxim wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Gelijktijdig gebruik van probenecide wordt niet aangeraden. Gelijktijdige toediening van probenecide leidt tot een significante verhoging van de piekconcentratie, het oppervlak onder de serumconcentratietijdcurve en de eliminatiehalfwaardetijd van cefuroxim.

Gelijktijdig gebruik met orale anticoagulantia kan leiden tot verhoogde INR (“International Normalized Ratio”).

Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cefuroxim bij zwangere vrouwen. Uit onderzoeken bij proefdieren zijn geen schadelijke effecten gebleken op de zwangerschap, op de embryonale of foetale ontwikkeling, op de partus of postnatale ontwikkeling. Zinnat mag alleen aan zwangere vrouwen worden voorgeschreven als het therapeutisch voordeel zwaarder weegt dan het risico.

Borstvoeding
Cefuroxim wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er worden geen bijwerkingen bij therapeutische doses verwacht, hoewel een risico op diarree en schimmelinfectie van de slijmvliezen niet kan worden uitgesloten. Het is mogelijk dat de borstvoeding moet worden gestaakt als gevolg van deze effecten. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van sensibilisatie. Cefuroxim mag alleen tijdens de borstvoeding worden gebruikt na een baten/risico afweging door de behandelende arts.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van cefuroximaxetil op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit voortplantingsonderzoeken bij proefdieren zijn geen effecten gebleken op de vruchtbaarheid.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Aangezien dit geneesmiddel echter duizeligheid kan veroorzaken, moeten patiënten worden gewaarschuwd om voorzichtig te zijn als zij rijden of machines bedienen.

Overdosering kan leiden tot neurologische gevolgen waaronder encefalopathie, convulsies en coma. Symptomen van overdosering kunnen zich voordoen als de dosis niet op correcte wijze wordt verlaagd bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

De serumspiegels van cefuroxim kunnen worden verlaagd door hemodialyse en peritoneale dialyse.

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, tweedegeneratie cefalosporinen, ATC-code: J01DC02.

Werkingsmechanisme

Cefuroximaxetil wordt door esterase-enzymen gehydrolyseerd tot het actieve antibioticum cefuroxim.
Cefuroxim remt de synthese van bacteriële celwanden na hechting aan penicillinebindende eiwitten (PBPs). Dit leidt tot een onderbreking van de biosynthese van de celwand (peptidoglycan), hetgeen leidt tot bacteriële cellysis en celdood.

Resistentiemechanisme

Bacteriële resistentie tegen cefuroxim kan het gevolg zijn van een of meer van de volgende mechanismen:

• hydrolyse door bèta-lactamasen; waaronder (maar niet beperkt tot) breedspectrum bèta-lactamasen (ESBLs), en AmpC-enzymen, die opgewekt of stabiel gereactiveerd kunnen zijn in bepaalde aerobe gramnegatieve bacteriesoorten;
• verminderde affiniteit van penicillinebindende eiwitten voor cefuroxim;
• impermeabiliteit van het  buitenste membraan, hetgeen de toegankelijkheid beperkt van cefuroxim tot penicillinebindende eiwitten in gramnegatieve bacteriën;
• bacteriële effluxpompen.

Organismen die resistentie hebben verkregen tegen andere injecteerbare cefalosporinen zullen naar verwachting ook resistent zijn tegen cefuroxim.

Afhankelijk van het resistentiemechanisme zullen organismen die resistentie hebben verkregen tegen penicillines, een verminderde gevoeligheid of weerstand tegen cefuroxim vertonen.

Breekpunten cefuroximaxetil

De breekpunten voor de minimale inhiberende concentratie (MIC) die zijn vastgesteld door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) zijn:

S=gevoelig, R=resistent

Microbiologische gevoeligheid

De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de loop der tijd wijzigen voor de betreffende soorten en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties. Zo nodig moet deskundig advies worden gevraagd als de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van cefuroximaxetil voor de behandeling van ten minste een aantal soorten infecties twijfelachtig is.

Cefuroxim is gewoonlijk actief tegen de volgende micro-organismen in vitro.

*Alle meticillineresistente S. aureus zijn resistent tegen cefuroxim.

Absorptie

Na orale toediening wordt cefuroximaxetil uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd en snel gehydrolyseerd in het darmslijmvlies en het bloed waarbij cefuroximin in de circulatie vrijkomt. Optimale absorptie doet zich voor na inname kort na de maaltijd.

Na toediening van tabletten cefuroximaxetil treden piekserumspiegels op (2,1 mcg/ml voor een dosis van 125 mg, 4,1 mcg/ml voor een dosis van 250 mg, 7,0 mcg/ml voor een dosis van 500 mg en 13,6 mcg/ml voor een dosis van 1000 mg) circa 2 tot 3 uur na dosering indien ingenomen met voedsel. De absorptiesnelheid van cefuroxim uit de suspensie is lager dan die uit tabletten, met als gevolg latere, lagere piekserumspiegels en verlaagde systemische biologische beschikbaarheid (4 tot 17% lager). Cefuroximaxetil orale suspensie was niet biologisch equivalent aan cefuroximaxetil tabletten bij tests bij gezonde volwassenen en is daarom niet onderling uitwisselbaar op milligram-per-milligram basis (zie rubriek 4.2). De farmacokinetiek van cefuroxim verloopt lineair over het orale doseringsbereik van 125 tot 1000 mg. Bij herhaalde orale doses van 250 tot 500 mg was er geen sprake van accumulatie van cefuroxim.

Distributie

De eiwitbinding bedroeg 33 tot 50%, afhankelijk van de gebruikte methodologie. Na toediening van een enkelvoudige dosis cefuroximaxetil 500 mg tablet aan 12 gezonde vrijwilligers bedroeg het schijnbare distributievolume 50 liter (CV%=28%). Concentraties cefuroxim boven de minimale inhiberende concentratie voor de normaal voorkomende pathogenen kunnen worden bereikt in amandelen, sinusweefsels, bronchusslijmvliezen, bot, pleuravocht, gewrichtsvocht, synoviaal vocht, interstitieel vocht, gal, sputum en oogkamervocht. Cefuroxim gaat door de bloed-hersenbarrière wanneer de hersenvliezen ontstoken zijn.

Biotransformatie

Cefuroxim wordt niet gemetaboliseerd.

Eliminatie

De serumhalfwaardetijd ligt tussen 1 en 1,5 uur. Cefuroxim wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. De nierklaring ligt tussen 125 en 148 ml/min/1,73 m².

Bijzondere patiëntenpopulaties

Geslacht

Er zijn geen verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cefuroxim tussen mannen en vrouwen.

Ouderen

Er zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig bij oudere patiënten met normale nierfunctie bij doseringen tot het normale maximum van 1 g per dag. Aangezien bij oudere patiënten de nierfunctie waarschijnlijk is afgenomen, moet de dosis worden aangepast in overeenstemming met de nierfunctie bij ouderen (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Bij oudere zuigelingen (>3 maanden) en bij kinderen is de farmacokinetiek van cefuroxim vergelijkbaar met die van volwassenen.

Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens beschikbaar over het gebruik van cefuroximaxetil bij kinderen jonger dan drie maanden.

Verminderde nierfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van cefuroximaxetil bij patiënten met nierfalen zijn niet vastgesteld.
Cefuroxim wordt primair door de nieren uitgescheiden. Net als bij andere vergelijkbare antibiotica wordt er bij patiënten met een duidelijk verminderde nierfunctie (d.w.z. C1cr < 30 ml/minuut) aanbevolen om de dosering cefuroxim te verlagen ter compensatie van de tragere uitscheiding (zie rubriek 4.2). Cefuroxim wordt effectief verwijderd door dialyse.

Afgenomen leverfunctie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een afgenomen leverfunctie. Aangezien cefuroxim voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, zal de aanwezigheid van een afgenomen leverfunctie naar verwachting geen effect hebben op de farmacokinetiek van cefuroxim.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Er is aangetoond dat de belangrijkste farmacokinetische-farmacodynamische index die correleert met werkzaamheid in vivo voor cefalosporinen, het percentage is van het dosisinterval (%T) waarbij de niet-gebonden concentratie boven de minimaal inhiberende concentratie (MIC) van cefuroxim voor individuele doelsoorten blijft (d.w.z. %T > MIC).

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar carcinogeniteit; er zijn echter geen aanwijzingen die duiden op een carcinogeen potentieel.

De activiteit van gammaglutamyltranspeptidase in rattenurine wordt geremd door diverse cefalosporinen, de mate van remming is echter minder bij cefuroxim. Dit kan significant zijn bij de verstoring van klinische laboratoriumtests bij de mens.

Zinnat tabletten:
Microkristallijne cellulose
Natriumlaurylsulfaat
Natriumcroscarmellose
Geharde plantaardige olie
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Hypromellose
Propyleenglycol
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Propylparahydroxybenzoaat (E216)
Opaspray wit M-1-7120J [bevat titaniumdioxide (E171) en natriumbenzoaat (E211)]

Zinnat 250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie:
Aspartaam (E951)
Xanthaangom
Kaliumacesulfam (E950)
Povidon K30
Stearinezuur
Sacharose
Tutti frutti aroma
Benzylalcohol (E1519)
Gezuiverd water

Er is melding gemaakt van een positieve coombstest tijdens behandeling met cefalosporines – dat fenomeen kan interfereren met kruistests van bloed.

Zinnat tabletten
36 maanden

Zinnat 250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie
De houdbaarheid van niet-gereconstitueerde Zinnat drank vanaf de datum van productie bedraagt 24 maanden. Als de gereconstitueerde suspensie bewaard wordt bij 2 tot 8C, is ze tot 10 dagen houdbaar.

Cefuroximaxetil tabletten in folie-blisterverpakkingen:
Bewaren beneden 30 °C.

Zinnat 250 mg/5 ml, granulaat voor orale suspensie:
Bewaren beneden 30 °C.

Voor de bewaarcondities na reconstitutie van de Zinnat-drank, zie rubriek 6.3.

Tabletten:
Aluminiumfolie-blisterverpakking met een afsluiting van aluminium.
Verpakkingsgrootte: 6, 10, 12, 14, 16, 20, 24 en 50.

Zinnat 250 mg/5 ml granulaat voor orale suspensie:
Multidoseringsflessen:
Zinnat Drank wordt geleverd als droge, witte tot gebroken witte granules met een tutti-fruttismaak. Bij reconstitutie volgens de aanwijzingen levert het het equivalent op van 250 mg cefuroxim (als cefuroximaxetil) per 5 ml drank.

Het wordt geleverd in flessen van amberkleurig Ph. Eur. type III-glas met een met inductiewarmte verzegelde afsluiting die 50 ml, 60 ml, 70 ml of 100 ml bevatten van de drank met 250 mg/5 ml.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

250 mg/5 ml, granulaat voor orale suspensie

Instructies voor reconstitutie/toediening
De fles moet krachtig worden geschud voordat het geneesmiddel wordt ingenomen.

De bereide suspensie kan, indien in de koelkast bewaard tussen 2 en 8°C, tot tien dagen worden bewaard.

Indien gewenst, kan Zinnat suspensie uit multidoseringflessen verder worden verdund in koude vruchtensappen of melkdranken. De suspensie moet dan onmiddellijk worden ingenomen.

Aanwijzingen voor het reconstitueren van suspensie in multidoseringsflessen

1. Schud de fles om de inhoud los te maken. Alle korrels moeten vrij bewegen in de fles. Verwijder de dop en het hittezegel. Als de laatstgenoemde beschadigd is of ontbreekt, moet het product naar de apotheker worden teruggebracht.
2. Voeg de totale hoeveelheid koud water toe tot de volumestreep op de bijgevoegde maatbeker. Indien het water vooraf gekookt heeft, moet het afkoelen tot kamertemperatuur voor u het toevoegt. Meng Zinnat granulaat voor orale suspensie niet met hete of warme vloeistoffen. U moet koud water gebruiken om te voorkomen dat de suspensie te dik wordt.
3. Draai de dop weer op de fles. Zorg dat de fles rechtop staat, zodat de korrels het water volledig kunnen opzuigen; dit duurt ongeveer één minuut. 
4. Keer de fles om en schud goed (gedurende minstens 15 seconden) tot alle korrels met het water zijn vermengd.
5. Zet de fles rechtop en schud goed gedurende minstens 1 minuut, totdat alle korrels met het water zijn vermengd.

Bewaar de Zinnat-suspensie meteen tussen 2 en 8°C (niet in de diepvriezer) en laat ze minstens één uur rusten voor u de eerste dosis inneemt. De bereide suspensie kan, indien in de koelkast bewaard tussen 2 en 8°C, tot tien dagen worden bewaard.

Schud de fles altijd goed voor u het geneesmiddel inneemt. Voor de toediening van elke dosis wordt een doseerspuit meegeleverd.

Aanwijzingen voor gebruik van de doseerspuit

1. Verwijder de flesdop en plaats de spuitkraag in de hals van de fles. Druk deze volledig omlaag totdat de kraag stevig rond de hals zit. Keer de fles en spuit om.
2. Trek de zuiger in de romp van de spuit omhoog totdat de rand van de romp op één lijn ligt met het teken op de zuiger dat overeenkomt met de benodigde dosis.
3. Zet de fles en de spuit weer rechtop. Houd de spuit en de zuiger vast om ervoor te zorgen dat de zuiger niet beweegt en verwijder de spuit uit de fles, waarbij de kunststof kraag op de fleshals achterblijft.
4. Laat de patiënt rechtop zitten, plaats het uiteinde van de spuit vooraan in de mond van de patiënt en richt op de binnenkant van de wang.
5. Druk de zuiger van de spuit langzaam omlaag zodat het geneesmiddel vrijkomt zonder verslikking te veroorzaken. Spuit het geneesmiddel NIET in een sterke straal naar buiten.
6. Plaats na het toedienen van de dosis de dop terug zonder de kunststof kraag te verwijderen. Demonteer de spuit en was deze grondig met schoon water. Laat de zuiger en de romp van de spuit aan de lucht drogen.

De gereconstitueerde suspensie of het granulaat mogen niet met warme vloeistoffen worden vermengd.

Datum van eerste verlening van de vergunning:

Datum van laatste verlenging: 14/10/2002