Differentiatiesyndroom bij patiënten met acute myeloïde leukemie

Differentiatiesyndroom is gemeld na behandeling met ivosidenib (zie rubriek 4.8). Differentiatiesyndroom kan levensbedreigend of fataal zijn indien het niet wordt behandeld (zie hieronder en rubriek 4.2). Differentiatiesyndroom is geassocieerd met snelle proliferatie en differentiatie van myeloïde cellen. Symptomen zijn onder meer: niet-infectieuze leukocytose, perifeer oedeem, pyrexie, dyspneu, pleurale effusie, hypotensie, hypoxie, longoedeem, pneumonitis, pericardiale effusie, rash, vochtopstapeling, tumorlysissyndroom en creatinine verhoogd. Patiënten moeten geïnformeerd worden over klachten en verschijnselen van differentiatiesyndroom, het advies krijgen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts indien deze zich voordoen en geïnformeerd worden over de noodzaak om de patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij zich te dragen.

Indien er differentiatiesyndroom wordt vermoed, dien dan systemische corticosteroïden toe en stel hemodynamische controle in tot de symptomen zijn verdwenen en gedurende minimaal 3 dagen.

Indien er leukocytose wordt waargenomen, stel behandeling in met hydroxycarbamide volgens zorgstandaarden van de instelling en leukaferese indien klinisch noodzakelijk (zie rubriek 4.5).

Bouw corticosteroïden en hydroxycarbamide pas af na verdwijning van de symptomen. Symptomen van differentiatiesyndroom kunnen terugkeren bij voortijdige beëindiging van de behandeling met corticosteroïde en/of hydroxycarbamide. Onderbreek de behandeling met Tibsovo indien ernstige klachten en verschijnselen langer dan 48 uur aanhouden na instellen van systemische corticosteroïden en hervat de behandeling met 500 mg ivosidenib eenmaal daags wanneer klachten en verschijnselen matig of minder zijn en bij verbetering van de klinische toestand van de patiënt.

Verlenging van het QTc‑interval

Verlenging van het QTc‑interval is gemeld na behandeling met ivosidenib (zie rubriek 4.8).
Vóór het instellen van de behandeling moet er in de eerste 3 weken van behandeling minstens wekelijks een ECG worden gemaakt en daarna maandelijks indien het QTc-interval ≤ 480 ms blijft (zie rubriek 4.2). Afwijkingen in het QTc-interval dienen direct te worden behandeld (zie rubriek 4.2). Bij symptomen die daarop wijzen, dient een ECG te worden gemaakt indien klinisch noodzakelijk. In het geval van hevig braken en/of diarree moeten elektrolytafwijkingen in het serum, in het bijzonder hypokaliëmie en magnesium, beoordeeld worden.

Patiënten dienen geïnformeerd te worden over het risico van QT-verlenging, de klachten en verschijnselen ervan (palpitatie, duizeligheid, syncope of zelfs hartstilstand) en dienen het advies te krijgen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts indien deze zich voordoen.

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of van matige of krachtige CYP3A4-remmers kan het risico van verlenging van het QTc-interval verhogen en dienen waar mogelijk te worden vermeden tijdens behandeling met Tibsovo. Indien het gebruik van een geschikt alternatief niet mogelijk is, dienen patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld en nauwlettend te worden gecontroleerd op verlenging van het QTc-interval. Voorafgaand aan gelijktijdige toediening dient er een ECG te worden gemaakt en dient de patiënt gedurende minstens 3 weken wekelijks te worden gecontroleerd en daarna indien klinisch noodzakelijk. Indien het gebruik van matige of krachtige CYP3A4-remmers niet kan worden vermeden, dient de aanbevolen dosis ivosidenib te worden verlaagd naar 250 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Indien toediening van furosemide (een OAT3-substraat) klinisch noodzakelijk is voor de behandeling van klachten en verschijnselen van differentiatiesyndroom, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verstoringen in de elektrolytenbalans en verlenging van het QTc‑interval.

Patiënten met congestief hartfalen of elektrolytenafwijkingen dienen tijdens de behandeling met ivosidenib nauwlettend te worden gecontroleerd, met periodieke controle van ECG’s en elektrolyten.

De behandeling met Tibsovo dient permanent te worden gestaakt indien patiënten verlenging van het QTc-interval met klachten of verschijnselen van levensbedreigende aritmie ontwikkelen (zie rubriek 4.2).

Ivosidenib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met albuminespiegels lager dan het normale bereik of bij patiënten met ondergewicht.

Ernstige nierfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van ivosidenib zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Voorzichtigheid is geboden wanneer Tibsovo wordt gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en deze patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van ivosidenib zijn niet vastgesteld bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klassen B en C). Voorzichtigheid is geboden wanneer Tibsovo wordt gebruikt bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis en deze patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Tibsovo dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) (zie rubriek 4.8).

CYP3A4-substraten

Ivosidenib induceert CYP3A4 en kan daarom de systemische blootstelling aan CYP3A4-substraten verlagen. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op verlies van werkzaamheid tegen schimmels indien het gebruik van itraconazol of ketoconazol niet kan worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen voorafgaand aan de behandeling met Tibsovo een zwangerschapstest te ondergaan en dienen te vermijden om zwanger te worden tijdens de behandeling (zie rubriek 4.6).

Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling met Tibsovo en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.

Ivosidenib kan de systemische concentraties van hormonale anticonceptiemiddelen verlagen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van een barrièremethode als anticonceptie aanbevolen (zie rubriek 4.5 en 4.6).

Lactose-intolerantie

Tibsovo bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel te vermijden.

Natriumgehalte

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effect van andere geneesmiddelen op ivosidenib

Krachtige CYP3A4-inductoren

Ivosidenib is een CYP3A4-substraat. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum)) zal naar verwachting de plasmaconcentraties van ivosidenib verlagen en is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met Tibsovo (zie rubriek 4.3). Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd naar de farmacokinetiek van ivosidenib in de aanwezigheid van een CYP3A4-inductor.

Matige of krachtige CYP3A4-remmers

Bij gezonde proefpersonen leidde de toediening van een enkelvoudige dosis van 250 mg ivosidenib en 200 mg itraconazol eenmaal daags gedurende 18 dagen tot een verhoging van de AUC van ivosidenib met 169% (90%-BI: 145; 195) zonder verandering in de C_max. Gelijktijdige toediening van matige of krachtige CYP3A4-remmers leidde tot verhoogde plasmaconcentraties van ivosidenib. Dit kan het risico van verlenging van het QTc-interval verhogen en daarom dienen geschikte alternatieven die geen matige of krachtige CYP3A4-remmers zijn tijdens de behandeling met Tibsovo waar mogelijk te worden overwogen. Indien het gebruik van een geschikt alternatief niet mogelijk is, dienen patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld en nauwlettend te worden gecontroleerd op verlenging van het QTc-interval. Indien het gebruik van matige of krachtige CYP3A4-remmers niet kan worden vermeden, dient de aanbevolen dosis ivosidenib te worden verlaagd naar 250 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).

• Matige CYP3A4-remmers zijn onder meer: aprepitant, ciclosporine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, grapefruit (pompelmoes) en grapefruitsap (pompelmoessap), isavuconazol, verapamil.
• Krachtige CYP3A4-remmers zijn onder meer: claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (bijv. anti-aritmica, fluorchinolonen, 5-HT3-receptorantagonisten, triazool-antischimmelmiddelen), kunnen het risico van verlenging van het QTc-interval verhogen en dienen waar mogelijk te worden vermeden tijdens behandeling met Tibsovo. Indien het gebruik van een geschikt alternatief niet mogelijk is, dienen patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld en nauwlettend te worden gecontroleerd op verlenging van het QTc-interval (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Effect van ivosidenib op andere geneesmiddelen

Interacties met transporteiwitten

Ivosidenib remt P-gp en heeft het vermogen om P-gp te induceren. Daarom kan het de systemische blootstelling aan werkzame stoffen die hoofdzakelijk door P-pg worden getransporteerd (bijv. dabigatran) veranderen. Gelijktijdige toediening van dabigatran is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Ivosidenib remt OAT3, organische anion-transporterende polypeptide 1B1 (OATP1B1) en organische anion-transporterende polypeptide 1B3 (OATP1B3). Daarom kan het de systemische blootstelling aan OAT3- of OATP1B1/1B3-substraten verhogen. Gelijktijdige toediening van OAT3-substraten (bijv. benzylpenicilline, furosemide) of gevoelige OATP1B1/1B3-substraten (bijv. atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) dienen tijdens de behandeling met Tibsovo, waar mogelijk, te worden vermeden (zie rubriek 5.2). Indien het gebruik van een geschikt alternatief niet mogelijk is, dienen patiënten met voorzichtigheid te worden behandeld. Indien toediening van furosemide klinisch noodzakelijk is voor de behandeling van tekenen/symptomen van differentiatiesyndroom, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verstoringen in de elektrolytenbalans en verlenging van het QTc‑interval.

Enzyminductie

Cytochroom P450- (CYP-) enzymen
Ivosidenib induceert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en kan CYP2C19 induceren. Daarom kan het de systemische blootstelling aan substraten van deze enzymen verlagen. Geschikte alternatieven die geen CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8- of CYP2C9-substraten zijn met een smalle therapeutische index, of CYP2C19-substraten dienen tijdens de behandeling met Tibsovo te worden overwogen. Patiënten dienen gecontroleerd te worden op verminderde substraatwerkzaamheid indien dergelijke geneesmiddelen niet kunnen worden vermeden (zie rubriek 5.2).

• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index zijn onder meer: alfentanil, ciclosporine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus.
• CYP2B6-substraten met een smalle therapeutische index zijn onder meer: cyclofosfamide, ifosfamide, methadon.
• CYP2C8-substraten met een smalle therapeutische index zijn onder meer: paclitaxel, pioglitazon, repaglinide.
• CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische index zijn onder meer: fenytoïne, warfarine.
• CYP2C19-substraten zijn onder meer: omeprazol.

Itraconazol of ketoconazol dienen niet gelijktijdig met Tibsovo te worden gebruikt vanwege het verwachte verlies van werkzaamheid tegen schimmels.

Ivosidenib kan de systemische concentraties van hormonale anticonceptiemiddelen verlagen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van een barrièremethode als anticonceptie aanbevolen gedurende minstens 1 maand na de laatste dosis (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Uridinedifosfaatglucuronosyltransferasen (UGT’s)
Ivosidenib kan UGT’s induceren en daardoor de systemische blootstelling aan substraten van deze enzymen (bijv. lamotrigine, raltegravir) verlagen. Geschikte alternatieven die geen UGT-substraten zijn, dienen tijdens de behandeling met Tibsovo te worden overwogen. Patiënten dienen gecontroleerd te worden op verminderde UGT-substraatwerkzaamheid indien dergelijke geneesmiddelen niet kunnen worden vermeden (zie rubriek 5.2).

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen voorafgaand aan de behandeling met Tibsovo een zwangerschapstest te ondergaan en dienen te vermijden om zwanger te worden tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).

Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling met Tibsovo en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.

Ivosidenib kan de systemische concentraties van hormonale anticonceptiemiddelen verlagen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van een alternatief anticonceptiemiddel zoals een barrièremethode als anticonceptie aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van ivosidenib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Tibsovo wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als een patiënt (of vrouwelijke partner van een behandelde mannelijke patiënt) tijdens behandeling of tijdens de periode van een maand na de laatste dosis zwanger wordt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ivosidenib en metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is geen dieronderzoek gedaan om de uitscheiding van ivosidenib en metabolieten ervan in de melk te evalueren. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Tibsovo en gedurende minstens 1 maand na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van ivosidenib op de vruchtbaarheid bij mensen. Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren gedaan om het effect van ivosidenib te evalueren. In een 28 dagen durend onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden ongewenste effecten op de voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze effecten is niet bekend.

Tibsovo heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij sommige patiënten die ivosidenib gebruikten, zijn vermoeidheid en duizeligheid gemeld (zie rubriek 4.8). Hiermee moet rekening worden gehouden bij het beoordelen van de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen van een patiënt.

In het geval van overdosering manifesteert de toxiciteit zich waarschijnlijk als exacerbatie van de bijwerkingen die in verband zijn gebracht met ivosidenib (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd en te worden voorzien van ondersteunende zorg (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van ivosidenib.

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen; overige antineoplastische middelen
ATC-code: L01XX62

Werkingsmechanisme

Ivosidenib is een remmer van het gemuteerde IDH1-enzym. Gemuteerd IDH1 zet alfa-ketoglutaraat (α-KG) om in 2-hydroxyglutaraat (2-HG), dat de celdifferentiatie blokkeert en tumorgenese bij zowel hematologische als niet-hematologische maligniteiten bevordert. Het werkingsmechanisme van ivosidenib anders dan het vermogen om 2-HG te verminderen en celdifferentiatie te herstellen is niet geheel bekend bij de verschillende indicaties.

Farmacodynamische effecten

Meerdere doses ivosidenib 500 mg per dag leidden tot verlaagde plasmaconcentraties van 2-HG bij patiënten met hematologische maligniteiten en cholangiocarcinoom met gemuteerd IDH1 tot niveaus die bij gezonde proefpersonen werden waargenomen. In het beenmerg van patiënten met hematologische maligniteiten en in tumorbiopten van patiënten met cholangiocarcinoom waren de gemiddelde (% variatiecoëfficïent [%CV]) verlagingen in 2-HG-concentraties respectievelijk 93,1% (11,1%) en 82,2% (32,4%).

Met gebruik van een ivosidenibconcentratie-QTc-model werd een concentratieafhankelijke verlenging van het QTc‑interval van ongeveer 17,2 ms (90%-BI: 14,7; 19,7) voorspeld bij de steady-state-C_max op basis van een analyse van 173 patiënten met AML die eenmaal daags 500 mg ivosidenib kregen. Een concentratieafhankelijke verlenging van het QTc‑interval van ongeveer 17,2 ms (90%-BI: 14,3; 20,2) werd waargenomen bij de steady-state-C_max na een dagelijkse dosis van 500 mg op basis van een analyse van 101 patiënten met cholangiocarcinoom die eenmaal daags 500 mg ivosidenib kregen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Klinische werkzaamheid

Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie in combinatie met azacitidine

De werkzaamheid en veiligheid van Tibsovo werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek (AG120-C-009) met 146 volwassen patiënten met niet eerder behandelde AML met een IDH1-mutatie die niet in aanmerking kwamen voor intensieve inductiechemotherapie, op grond van ten minste een van de volgende criteria: 75 jaar of ouder, prestatiestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 2, ernstige hart- of longziekte, leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal, creatinineklaring < 45 ml/min of andere comorbiditeit. Voor alle proefpersonen werd genmutatieanalyse voor centrale bevestiging van IDH1-mutatie op beenmerg en/of perifeer bloed uitgevoerd met behulp van de Abbott RealTime™ IDH1-assay. Patiënten werden gerandomiseerd naar het krijgen van Tibsovo 500 mg of overeenkomende placebo oraal eenmaal daags met azacitidine 75 mg/m²/dag subcutaan of intraveneus gedurende 1 week, elke 4 weken tot het einde van het onderzoek, ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De gemiddelde leeftijd van de met Tibsovo behandelde patiënten was 76 jaar (spreiding: 58 tot 84); 58% was man; 21% Aziatisch, 17% was wit, 61% niet gemeld; en ze hadden een ECOG-prestatiestatus van 0 (19%), 1 (44%) of 2 (36%). Vijfenzeventig procent (75%) van de patiënten had de novo AML. In totaal hadden patiënten gedocumenteerd gunstig (4%), gemiddeld (67%) of slecht/overig (26%) cytogenetisch risico, zoals beoordeeld door onderzoekers op grond van de klinische praktijkrichtlijnen in de oncologie (2017) van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

De werkzaamheid werd gebaseerd op het primaire werkzaamheidseindpunt voorvalvrije overleving (‘event-free survival’, EFS), gemeten vanaf de datum van randomisatie tot falen van de behandeling, recidief na remissie, of overlijden door welke oorzaak dan ook. Falen van de behandeling werd gedefinieerd als het niet bereikt hebben van complete remissie (CR) in week 24. Totale overleving (TO), CR-percentage, percentage CR + CR met gedeeltelijk hematologisch herstel (CR + CRh) en objectief responspercentage (ORR) waren de voornaamste secundaire werkzaamheidseindpunten (tabel 4 en figuur 1).

Figuur 1:   Kaplan-Meier-grafiek van totale overleving (TO)

^{AG120=ivosidenib}

Een bijgewerkte TO-analyse, uitgevoerd bij 64,2% (N = 95) voorvallen, bevestigde het totale-overlevingsvoordeel van Tibsovo in combinatie met azacitidine in vergelijking met placebo in combinatie met azacitidine met een mediane TO van respectievelijk 29,3 maanden tegenover 7,9 maanden (HR = 0,42; 95%-BI: 0,27 tot 0,65).

Eerder behandeld, lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom

De werkzaamheid van Tibsovo werd geëvalueerd in een gerandomiseerd (2:1), multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd, klinisch fase 3-onderzoek (onderzoek AG120-C-005) met 185 volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met een R132-mutatie in IDH1, van wie de ziekte was voortgeschreden na minstens 1, maar niet meer dan 2 eerdere behandelingsschema’s met minstens één gemcitabine- of 5-FU-bevattend schema en een verwachte overleving van ≥ 3 maanden.

Patiënten werden gerandomiseerd naar het krijgen van Tibsovo 500 mg oraal eenmaal daags of overeenkomende placebo tot ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit. Randomisatie werd gestratificeerd naar aantal eerdere therapieën (1 of 2). Geschikte patiënten die werden gerandomiseerd naar placebo, mochten na radiografisch gedocumenteerde ziekteprogressie naar oordeel van de onderzoeker overschakelen op Tibsovo. Voor alle proefpersonen werd genmutatieanalyse voor centrale bevestiging van IDH1-mutatie op tumorweefselbiopt uitgevoerd met behulp van de Oncomine^TM Dx Target Test.

De mediane leeftijd was 62 jaar (spreiding: 33 tot 83). De meeste patiënten waren vrouw (63%), 57% was wit en 37% had een ECOG-prestatiestatus van 0 (37%) of 1 (62%). Alle patiënten hadden minstens 1 eerdere lijn van systemische therapie gekregen en 47% twee eerdere lijnen. De meeste patiënten hadden intrahepatisch cholangiocarcinoom (91%) bij diagnose en 92% had gemetastaseerde ziekte. In beide groepen had 70% van de patiënten een R132C-mutatie, 15% een R132L-mutatie, 12% een R132G-mutatie, 1,6% een R132S-mutatie en 1,1% een R132H-mutatie.

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS), zoals vastgesteld door het onafhankelijk radiologisch centrum (IRC) volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, die gedefinieerd werd als tijd van randomisatie tot ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.

TO was een secundair werkzaamheidseindpunt. Waar toegestaan volgens het protocol schakelde een groot deel (70,5%) van de patiënten in de placebogroep over op behandeling met Tibsovo na radiografisch bevestigde ziekteprogressie zoals beoordeeld door de onderzoeker.

De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 5.

Figuur 2:  Kaplan-Meier-grafiek van progressievrije overleving (PFS) volgens IRC

Figuur 3:  Kaplan-Meier-grafiek van totale overleving (TO)

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tibsovo in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van alle aandoeningen in de categorie van maligne neoplasmata (met uitzondering van tumoren van het centraal zenuwstelsel, hematopoëtische neoplasmata en neoplasmata van het lymfeweefsel) en bij de behandeling van maligne neoplasmata van het centraal zenuwstelsel.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tibsovo in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van acute myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

In totaal 10 klinische onderzoeken hebben bijgedragen aan de karakterisering van de klinische farmacologie van ivosidenib. Er zijn 5 onderzoeken uitgevoerd bij gezonde proefpersonen en er zijn 3 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met gevorderde maligniteiten, waaronder 2 onderzoeken bij patiënten met cholangiocarcinoom. Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die ivosidenib in combinatie met azacitidine kregen. Farmacokinetische eindpunten zijn beoordeeld in plasma en urine. Farmacodynamische eindpunten zijn beoordeeld in plasma, urine, tumorbiopten en beenmerg (alleen voor onderzoeken bij patiënten met gevorderde maligniteiten).

De farmacokinetiek bij steady state van ivosidenib 500 mg was vergelijkbaar tussen patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML en cholangiocarcinoom.

Absorptie

Na een enkelvoudige orale dosis van 500 mg was de mediane tijd tot C_max (T_max) ongeveer 2 uur bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die werden behandeld met een combinatie van ivosidenib en azacitidine en bij patiënten met cholangiocarcinoom.

Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die werden behandeld met een combinatie van ivosidenib (500 mg per dag) en azacitidine was de gemiddelde C_max 6.145 ng/ml (CV%: 34) en was de gemiddelde AUC bij steady state 106.326 ng·u/ml (CV%: 41).

Bij patiënten met cholangiocarcinoom was de gemiddelde C_max 4.060 ng/ml (%CV: 45) na een enkelvoudige dosis van 500 mg en 4.799 ng/ml (CV%: 33) bij steady state voor 500 mg per dag. De AUC was 86.382 ng·u/ml (CV%: 34).

Accumulatieverhoudingen waren ongeveer 1,6 voor AUC en 1,2 voor C_max bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die werden behandeld met een combinatie van ivosidenib en azacitidine, en ongeveer 1,5 voor AUC en 1,2 voor C_max bij patiënten met cholangiocarcinoom, gedurende één maand, wanneer ivosidenib in 500 mg per dag werd toegediend. Steady-state-plasmaniveaus werden binnen 14 dagen van eenmaaldaagse toediening bereikt.

Significante toenames in C_max (met ongeveer 98%; 90%-BI: 79; 119) en AUC_inf (met ongeveer 25%) in ivosidenib werden waargenomen na toediening van een enkelvoudige dosis met een vetrijke maaltijd (ongeveer 900 tot 1.000 calorieën, 56% tot 60% vet) bij gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is het gemiddelde schijnbare distributievolume van ivosidenib bij steady state (Vc/F) 3,20 l/kg (CV%: 47,8) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die werden behandeld met een combinatie van ivosidenib en azacitidine, en 2,97 l/kg (CV%: 25,9) bij patiënten met cholangiocarcinoom die monotherapie met ivosidenib werden behandeld.

Biotransformatie

Ivosidenib was de voornaamste component (> 92%) van de totale radioactiviteit in plasma van gezonde proefpersonen. Het wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via oxidatieve routes die grotendeels door CYP3A4 worden gemedieerd, met kleine bijdragen door N-dealkylering en hydrolytische routes.

Ivosidenib induceert CYP3A4 (waaronder zijn eigen metabolisme), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, en kan CYP2C19 en UGT’s induceren. Daarom kan het de systemische blootstelling aan substraten van deze enzymen verlagen (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.6).

Ivosidenib remt P-gp in vitro en heeft het vermogen om P-gp te induceren. Daarom kan het de systemische blootstelling aan werkzame stoffen die hoofdzakelijk door P-pg worden getransporteerd veranderen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

In-vitro-gegevens wijzen erop dat ivosidenib OAT3, OATP1B1 en OATP1B3 in klinisch relevante concentraties kan remmen en het kan daarom de systemische blootstelling aan OAT3-, OATP1B1- of OATP1B3-substraten verhogen (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die werden behandeld met een combinatie van ivosidenib en azacitidine was de gemiddelde schijnbare klaring van ivosidenib bij steady state 4,6 l/uur (35%) met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 98 uur (42%).

Bij patiënten met cholangiocarcinoom was de gemiddelde schijnbare klaring van ivosidenib bij steady state 6,1 l/uur (31%) met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 129 uur (102%).

Bij gezonde proefpersonen werd 77% van een enkelvoudige orale dosis ivosidenib in de feces aangetroffen, waarvan 67% onveranderd werd teruggevonden. Ongeveer 17% van een enkelvoudige orale dosis werd aangetroffen in de urine, waarvan 10% onveranderd werd teruggevonden.

Lineariteit/non-lineariteit

De AUC en C_max van ivosidenib nam in een minder dan dosisproportionele wijze toe van eenmaal daags 200 mg tot 1.200 mg (0,4 tot 2,4 keer de aanbevolen dosis).

Speciale populaties

Ouderen
Bij oudere patiënten tot 84 jaar werden geen klinisch betekenisvolle effecten op de farmacokinetiek van ivosidenib waargenomen. De farmacokinetiek van ivosidenib bij patiënten van 85 jaar of ouder is niet bekend (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) werden geen klinisch betekenisvolle effecten op de farmacokinetiek van ivosidenib waargenomen. De farmacokinetiek van ivosidenib bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of met een nierfunctiestoornis die dialyse vereist, is niet bekend (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis werden met gebruik van de NCI-indeling geen klinisch betekenisvolle effecten op de farmacokinetiek van ivosidenib waargenomen. De farmacokinetiek van ivosidenib bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis is niet bekend bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML en bij patiënten met cholangiocarcinoom (zie rubriek 4.2). Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met een leverfunctiestoornis gestratificeerd volgens de Child-Pugh-indeling.

Overige
Op grond van geslacht, ras, lichaamsgewicht of ECOG-prestatiestatus werden geen klinisch betekenisvolle effecten op de farmacokinetiek van ivosidenib waargenomen.

Veiligheidsfarmacologie

Het vermogen van ivosidenib tot QT-verlenging is gebleken in preklinische in-vitro- en in-vivo-onderzoeken bij klinisch relevante plasmaspiegels.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Tijdens dieronderzoeken bij klinisch relevante blootstellingen induceerde ivosidenib hematologische afwijkingen (hypocellulariteit van het beenmerg, lymfoïde depletie, verminderde rodebloedcelmassa met extramedullaire hematopoëse in de milt), gastro-intestinale toxiciteit, schildklierbevindingen (follikelcelhypertrofie/hyperplasie bij ratten), levertoxiciteit (verhoogde transaminasen, toegenomen gewicht, hepatocellulaire hypertrofie en necrose bij ratten en hepatocellulaire hypertrofie geassocieerd met toegenomen levergewicht bij apen) en nierbevindingen (tubulaire vacuolisatie en necrose bij ratten). Toxische effecten die waargenomen werden in het hematologisch systeem, maag-darmstelsel en de nieren waren omkeerbaar, terwijl de op de lever, milt en schildklier waargenomen toxische effecten aan het einde van de herstelperiode nog steeds werden waargenomen.

Genotoxiciteit en carcinogeen potentieel

Ivosidenib was niet mutageen of clastogeen in in vitro en in vivo uitgevoerde conventionele genotoxiciteitstests. Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd met ivosidenib.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd met ivosidenib. In het 28 dagen durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij ratten werd bij vrouwtjes bij niet verdragen dosisniveaus van ongeveer 1,7 keer de klinische blootstelling (op basis van AUC) baarmoederatrofie waargenomen die omkeerbaar was na een herstelperiode van 14 dagen. Bij mannetjes werd testesdegeneratie waargenomen bij niet verdragen dosisniveaus van ongeveer 1,2 keer de klinische blootstelling (op basis van AUC) bij dieren die prematuur geëuthanaseerd werden.

In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij ratten traden lagere foetale lichaamsgewichten en vertraagde ossificatie van het skelet op zonder maternale toxiciteit. Bij konijnen werden maternale toxiciteit, spontane abortus, verlaagd foetaal lichaamsgewicht, verhoogd verlies na implantatie, vertraagde ossificatie van het skelet en afwijkende ontwikkeling van ingewanden (kleine milt) waargenomen. Uit dieronderzoek blijkt dat ivosidenib de placenta passeert en in het plasma van de foetus wordt aangetroffen. Bij ratten en konijnen waren de niveaus zonder schadelijke effecten voor embryofoetale ontwikkeling respectievelijk 0,4 en 1,4 keer de klinische blootstelling (op basis van AUC).

Tabletkern

Microkristallijne cellulose
Croscarmellose-natrium
Hypromellose-acetaat-succinaat
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Magnesiumstearaat
Natriumlaurylsulfaat (E487)

Filmomhulsel

Hypromellose
Titaandioxide (E 171)
Lactosemonohydraat
Triacetine
Indigokarmijn aluminiumpigment (E132)

Niet van toepassing.

5 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.

Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen (PP) en een warmte-inductieafdichting met een bekleding van polyethyleen (PE). Elke fles bevat 60 filmomhulde tabletten en een silicagel-droogmiddel in een busje van HDPE.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 2023