Hematologische bijwerkingen

Er zijn hematologische bijwerkingen (trombocytopenie, anemie, neutropenie) gemeld bij patiënten die werden behandeld met Zejula (zie rubriek 4.8). Patiënten met een lager lichaamsgewicht of een lager aantal bloedplaatjes bij baseline kunnen een verhoogd risico lopen op trombocytopenie graad 3+ (zie rubriek 4.2).
Controle van het volledige bloedbeeld, in de eerste maand wekelijks, dan gedurende de volgende 10 maanden van de behandeling maandelijks en daarna periodiek, wordt aanbevolen om te controleren op klinisch significante veranderingen in hematologische parameters tijdens de behandeling (zie rubriek 4.2).

Als een patiënt een ernstige, aanhoudende hematologische toxiciteit, waaronder pancytopenie, ontwikkelt die niet binnen 28 dagen na onderbreking verdwijnt, dient Zejula te worden gestopt.

Vanwege het risico van trombocytopenie dienen anticoagulantia en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het aantal trombocyten verlagen met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.8).

Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie

Gevallen van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML), waaronder gevallen met een dodelijke afloop, zijn waargenomen bij patiënten die in klinische onderzoeken en na het op de markt brengen werden behandeld met Zejula als monotherapie of in combinatiebehandeling (zie rubriek 4.8).

Tijdens klinische onderzoeken varieerde de duur van behandeling met Zejula bij patiënten voordat zij MDS/AML ontwikkelden, van 0,5 maanden tot > 4,9 jaar. De gevallen waren kenmerkend voor secundaire, aan kankertherapie gerelateerde MDS/AML. Alle patiënten hadden platinabevattende chemotherapieregimes gekregen en velen hadden ook andere DNA‑beschadigende middelen en radiotherapie gekregen. Sommige patiënten hadden een voorgeschiedenis van beenmergsuppressie. In het NOVA‑onderzoek was de incidentie van MDS/AML hoger in het gBRCAmut‑cohort (7,4%) dan in het non-gBRCAmut‑cohort (1,7%).

Voor vermoedelijke MDS/AML of aanhoudende hematologische toxiciteiten dient de patiënt voor nadere beoordeling doorverwezen te worden naar een hematoloog. Als MDS/AML bevestigd wordt, dient de behandeling te worden gestopt en de patiënt gepast te worden behandeld.

Hypertensie, inclusief hypertensieve crisis

Hypertensie, inclusief hypertensieve crisis, is gemeld bij gebruik van Zejula (zie rubriek 4.8). Vooraf bestaande hypertensie dient adequaat onder controle te worden gebracht voordat een behandeling met Zejula wordt gestart. Tijdens behandeling met Zejula dient de bloeddruk in de eerste twee maanden ten minste wekelijks te worden gecontroleerd, daarna in het eerste jaar maandelijks en daarna periodiek. Thuiscontrole van de bloeddruk kan overwogen worden voor geschikte patiënten die de instructie krijgen contact op te nemen met hun zorgverlener bij een verhoging van hun bloeddruk.

Hypertensie dient medicamenteus te worden behandeld met antihypertensiva en daarnaast dient de dosis Zejula indien nodig te worden aangepast (zie rubriek 4.2). In het klinische programma werd de bloeddruk op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen gemeten, terwijl de patiënt Zejula bleef innemen. In de meeste gevallen werd hypertensie adequaat onder controle gebracht met een standaardbehandeling met antihypertensiva, met of zonder aanpassing van de dosis Zejula (zie rubriek 4.2). Zejula dient te worden gestopt in geval van hypertensieve crisis of als medisch significante hypertensie niet adequaat onder controle kan worden gebracht door behandeling met antihypertensiva.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)

Bij patiënten die Zejula kregen, zijn gevallen van PRES gemeld (zie rubriek 4.8). PRES is een zeldzame, reversibele, neurologische aandoening, die zich kan presenteren met snel ontwikkelende symptomen waaronder insulten, hoofdpijn, veranderde psychische toestand, visuele stoornis of corticale blindheid, met of zonder geassocieerde hypertensie. Voor een diagnose van PRES is een bevestiging door middel van beeldvorming van de hersenen nodig, bij voorkeur door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

Het wordt aanbevolen om in geval van PRES de behandeling met Zejula te stoppen en specifieke symptomen, waaronder hypertensie, te behandelen. Het is niet bekend of het veilig is de behandeling met Zejula opnieuw te beginnen bij patiënten die eerder last hadden van PRES.

Zwangerschap/anticonceptie

Zejula mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt en ook niet door vrouwen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste toegediende dosis Zejula (zie rubriek 4.6). Vóór aanvang van de behandeling dient bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden, een zwangerschapstest te worden uitgevoerd.

Leverfunctiestoornis

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kunnen een verhoogde blootstelling aan niraparib krijgen op basis van gegevens van patiënten met een matige leverfunctiestoornis en dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Lactose

Zejula filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.

Farmacodynamische interacties

De combinatie van niraparib met vaccins of immunosuppressiva is niet onderzocht.

De gegevens over niraparib in combinatie met cytotoxische geneesmiddelen zijn beperkt. Daarom is voorzichtigheid geboden als niraparib in combinatie met vaccins, immunosuppressiva of andere cytotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt.

Farmacokinetische interacties

Effect van andere geneesmiddelen op niraparib

Niraparib als substraat van CYP‑enzymen (CYP1A2 en CYP3A4)
Niraparib is in vivo een substraat van carboxylesterases (CE’s) en UDP‑glucuronosyltransferases (UGT’s). Oxidatieve metabolisering van niraparib in vivo is minimaal. Er is geen dosisaanpassing voor Zejula nodig wanneer dit middel gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP‑enzymen remmen (bijvoorbeeld itraconazol, ritonavir en claritromycine) of induceren (bijvoorbeeld rifampine, carbamazepine en fenytoïne).

Niraparib als substraat van efflux‑transporteiwitten (Pgp, BCRP, BSEP, MRP2 en MATE1/2)
Niraparib is een substraat van P‑glycoproteïne (Pgp) en Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Vanwege het hoge doordringend vermogen en de hoge biologische beschikbaarheid van niraparib is het risico van klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die deze transporteiwitten remmen echter onwaarschijnlijk. Daarom is er geen dosisaanpassing voor Zejula nodig wanneer dit middel gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij Pgp remmen (bijvoorbeeld amiodaron, verapamil) of BCRP remmen (bijvoorbeeld osimertinib, velpatasvir en eltrombopag).

Niraparib is geen substraat van de galzoutexportpomp (BSEP) of van de multidrug resistentie-geassocieerd proteïne 2 (MRP2). De belangrijkste primaire metaboliet M1 is geen substraat van Pgp, BCRP, BSEP of MRP2. Niraparib is geen substraat van multidrug en toxine-extrusie (MATE) 1 of 2, terwijl M1 een substraat van beide is.

Niraparib als substraat van hepatische opnametransporters (OATP1B1, OATP1B3 en OCT1)
Noch niraparib, noch M1 is een substraat van de organische‑anionentransporterende polypeptiden 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) of de organische‑kationentransporter 1 (OCT1). Er is geen dosisaanpassing voor Zejula nodig wanneer dit middel gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de opnametransporters OATP1B1 of 1B3 (bijvoorbeeld gemfibrozil, ritonavir) of OCT1 (bijvoorbeeld dolutegravir) remmen.

Niraparib als substraat van renale opnametransporters (OAT1, OAT3 en OCT2)
Noch niraparib, noch M1 is een substraat van de organische‑anionentransporter 1 (OAT1), 3 (OAT3) en de organische‑kationentransporter 2 (OCT2). Er is geen dosisaanpassing voor Zejula nodig wanneer dit middel gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de opnametransporters OAT1 (bijvoorbeeld probenecide) of OAT3 (bijvoorbeeld probenecide, diclofenac) of OCT2 remmen (bijvoorbeeld cimetidine, kinidine).

Effect van niraparib op andere geneesmiddelen

Remming van CYP‑enzymen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4)
Noch niraparib, noch M1 is een remmer van werkzame stoffen die door CYP‑enzymen worden gemetaboliseerd, met name CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5.

Hoewel remming van CYP3A4 in de lever niet wordt verwacht, is het vermogen om CYP3A4 ter hoogte van de darmen te remmen niet vastgesteld bij relevante concentraties niraparib. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer niraparib gecombineerd wordt met werkzame stoffen waarvan de metabolisering afhankelijk is van CYP3A4, met name stoffen met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quetiapine en halofantrine).

Remming van UDP-glucuronosyltransferases (UGT's)
Niraparib vertoonde tot 200 M in vitro geen remmend effect op de UGT-isovormen (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 en UGT2B7). Daarom is de kans op een klinisch relevante remming van UGT's door niraparib minimaal.

Inductie van CYP‑enzymen (CYP1A2 en CYP3A4)
Noch niraparib, noch M1 is in vitro een CYP3A4‑inductor. In vitro is niraparib in hoge concentraties een zwakke inductor van CYP1A2; het klinische belang van dit effect kon niet volledig uitgesloten worden. M1 is geen CYP1A2‑inductor. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer niraparib gecombineerd wordt met werkzame stoffen waarvan de metabolisering afhankelijk is van CYP1A2, met name stoffen met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld clozapine, theofylline en ropinirol).

Remming van efflux‑transporteiwitten (Pgp, BCRP, BSEP, MRP2 en MATE1/2)
Niraparib is geen remmer van BSEP of MRP2. In vitro remt niraparib Pgp zeer zwak en BCRP met een IC₅₀ van respectievelijk 161 µM en 5,8 µM. Daarom is een interactie van klinische betekenis die gerelateerd is aan een remming van deze efflux‑transporteiwitten weliswaar onwaarschijnlijk, maar kan deze niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer niraparib gecombineerd wordt met substraten van BCRP (irinotecan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine en methotrexaat).

Niraparib is een remmer van MATE1 en 2, met IC₅₀‑waarden van respectievelijk 0,18 µM en ≤ 0,14 µM. Verhoogde plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporters (bijvoorbeeld metformine) kunnen niet worden uitgesloten.

De belangrijkste primaire metaboliet M1 blijkt geen remmer te zijn van Pgp, BCRP, BSEP, MRP2 of MATE1/2.

Remming van hepatische opnametransporters (OATP1B1, OATP1B3 en OCT1)
Noch niraparib, noch M1 is een remmer van de organische‑anionentransporterende polypeptiden 1B1 (OATP1B1) of 1B3 (OATP1B3).

In vitro remt niraparib de organische‑kationentransporter 1 (OCT1) zwak met een IC₅₀ = 34,4 µM. Voorzichtigheid is geboden wanneer niraparib gecombineerd wordt met werkzame stoffen die een opnametransport door OCT1 ondergaan, zoals metformine.

Remming van renale opnametransporters (OAT1, OAT3 en OCT2)
Noch niraparib, noch M1 remt de organische‑anionentransporter 1 (OAT1), 3 (OAT3) en de organische‑kationentransporter 2 (OCT2).

Alle klinische onderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger worden terwijl ze worden behandeld en mogen niet zwanger zijn aan het begin van de behandeling. Vóór aanvang van de behandeling dient bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden een zwangerschapstest te worden uitgevoerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste toegediende dosis Zejula.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van niraparib bij zwangere vrouwen. Er is geen dieronderzoek uitgevoerd naar reproductie‑ en ontwikkelingstoxiciteit. Gebaseerd op zijn werkingsmechanisme zou niraparib echter schade aan het embryo of de foetus, waaronder embryoletale en teratogene effecten, kunnen veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Zejula mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of niraparib of de metabolieten daarvan in de moedermelk worden uitgescheiden. Borstvoeding is gecontra‑indiceerd tijdens toediening van Zejula en gedurende 1 maand na de laatste toegediende dosis (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens over vruchtbaarheid. Er is een reversibele afname van spermatogenese waargenomen bij ratten en honden (zie rubriek 5.3).

Zejula heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die Zejula innemen, kunnen asthenie, vermoeidheid, duizeligheid of concentratieproblemen ondervinden. Patiënten die deze symptomen ondervinden, dienen voorzichtig te zijn bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.

Er is geen specifieke behandeling in geval van overdosering van Zejula en symptomen van overdosering zijn niet vastgesteld. In geval van een overdosering dienen artsen algemene ondersteunende maatregelen te nemen en symptomen te behandelen.

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen, ATC‑code: L01XK02.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Niraparib is een remmer van de poly(ADP-ribose)‑polymerase‑ (PARP‑)enzymen PARP1 en PARP2, die een rol spelen bij DNA‑repair. In‑vitro‑onderzoeken hebben aangetoond dat remming van enzymatische PARP‑activiteit en toegenomen vorming van PARP‑DNA‑complexen, met als gevolg DNA‑schade, apoptose en celdood, betrokken kunnen zijn bij door niraparib geïnduceerde cytotoxiciteit. Toename van de door niraparib geïnduceerde cytotoxiciteit werd waargenomen in tumorcellijnen met of zonder deficiënties in de BReast CAncer (BRCA) 1‑ en 2‑tumorsuppressorgenen. In orthotopische hooggradige xenograft‑tumoren afkomstig van patiënten met sereuze ovariumkanker (PDX, patient‑derived xenograft) en gegroeid in muizen, is aangetoond dat niraparib de tumorgroei vertraagt in mutant‑BRCA 1 en 2, in homologe recombinatie‑ (HR‑)deficiënt wildtype‑BRCA en in tumoren met wildtype‑BRCA maar zonder detecteerbare HR‑deficiëntie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Eerstelijnsonderhoudsbehandeling van eierstokkanker
PRIMA was een dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3‑onderzoek waarin patiënten (n = 733) met een complete of partiële respons op eerstelijnschemotherapie op basis van platina in een verhouding van 2:1 werden gerandomiseerd naar niraparib of overeenkomende placebo. PRIMA werd gestart met een aanvangsdosis van 300 mg eenmaal daags bij 475 patiënten (van wie 317 waren gerandomiseerd naar de groep met niraparib vs. 158 in de placebogroep) in continue cycli van 28 dagen. De aanvangsdosis in PRIMA werd veranderd met amendement 2 van het protocol. Vanaf dat moment kregen patiënten met een lichaamsgewicht bij baseline van ≥ 77 kg en een aantal bloedplaatjes bij baseline ≥ 150.000/µl dagelijks 300 mg niraparib (n = 34) of placebo (n = 21) terwijl patiënten met een lichaamsgewicht bij baseline van < 77 kg of een aantal bloedplaatjes bij baseline < 150.000/µl dagelijks 200 mg (n = 122) niraparib of placebo (n = 61) kregen.

Patiënten werden gerandomiseerd na afronding van eerstelijnschemotherapie op basis van platina met/zonder operatie. Proefpersonen werden gerandomiseerd binnen 12 weken na de eerste dag van de laatste chemotherapiecyclus.
Proefpersonen hadden ≥ 6 en ≤ 9 cycli van op platina gebaseerde therapie. Na interval-debulkingchirurgie hadden proefpersonen ≥ 2 postoperatieve cycli van op platina gebaseerde therapie. Patiënten die bevacizumab hadden gekregen met chemotherapie, maar die geen bevacizumab als onderhoudsbehandeling konden krijgen, werden niet uitgesloten van het onderzoek. Patiënten mochten niet eerder zijn behandeld met een PARP‑remmer (PARPi), waaronder niraparib. Patiënten die neo‑adjuvante chemotherapie kregen gevolgd door interval‑debulkingchirurgie zouden zichtbare restziekte of geen restziekte kunnen hebben. Patiënten met ziekte in stadium III die volledige cytoreductie hadden (d.w.z. geen zichtbare restziekte) na primaire debulkingchirurgie werden uitgesloten. Randomisatie werd gestratificeerd naar beste respons tijdens het eerstelijnsplatinaregime (complete respons vs. partiële respons), neoadjuvante chemotherapie (NACT) (ja vs. nee) en homologe recombinatiedeficiëntie (HRD) -status [positief (HR-deficiënt) vs. negatief (HR-proficiënt) of niet vastgesteld]. Het testen op HRD werd uitgevoerd met gebruik van de HRD‑test op tumorweefsel dat op het moment van de eerste diagnose werd verkregen. De CA-125-niveaus moeten tijdens de eerstelijnsbehandeling van de patiënt binnen het normale bereik liggen (of een CA-125-afname van > 90%) en moeten gedurende ten minste 7 dagen stabiel zijn.

Patiënten begonnen met de behandeling op cyclus 1/dag 1 (C1/D1) met niraparib 200 of 300 mg of overeenkomende placebo, eenmaal daags toegediend in continue cycli van 28 dagen. Tijdens elke cyclus werden klinische bezoeken afgelegd (4 weken ± 3 dagen).

Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), zoals vastgesteld door geblindeerde, centrale, onafhankelijke beoordeling (BICR) volgens RECIST, versie 1.1. De totale overleving (OS) was een belangrijke secundaire doelstelling. Het testen op PFS werd hiërarchisch uitgevoerd: eerst in de HR‑deficiënte populatie, vervolgens in de totale populatie. De mediane leeftijd van 62 varieerde van 32 tot 85 jaar bij patiënten die gerandomiseerd waren naar niraparib en 33 tot 88 jaar bij patiënten die gerandomiseerd werden naar placebo. Negenentachtig procent van alle patiënten was blank. Negenenzestig procent van de patiënten die gerandomiseerd waren naar niraparib en 71% van de patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo, hadden een ECOG‑prestatiestatus van 0 bij onderzoeksbaseline. In de totale populatie had 65% van de patiënten ziekte in stadium III en 35% had ziekte in stadium IV. In de totale populatie was de primaire tumorplaats bij de meeste patiënten (≥ 80%) de eierstok; de meeste patiënten (> 90%) hadden tumoren met sereuze histologie. Zevenenzestig procent van de patiënten kreeg NACT. Negenenzestig procent van de patiënten had een complete respons op de eerstelijnschemotherapie op basis van platina. In totaal hadden 6 patiënten op niraparib bevacizumab gekregen als eerdere behandeling voor hun eierstokkanker.

PRIMA liet een statistisch significante verbetering in PFS zien voor patiënten die gerandomiseerd waren naar niraparib in vergelijking met placebo in de HR‑deficiënte en totale populatie (tabel 5 en afbeelding 1 en 2).

Secundaire werkzaamheidseindpunten waren onder meer PFS na de eerste volgende therapie (PFS2) en OS (tabel 5).

Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten – PRIMA (vastgesteld door middel van BICR)

PFS = progressievrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval; NE = niet beoordeelbaar; OS = totale overleving; PFS2 = PFS na de eerste volgende therapie.
*Geschatte overleving twee jaar na randomisatie van 84% voor patiënten die Zejula kregen, in vergelijking met 77% van de patiënten die placebo kregen in de totale populatie op het moment van primaire PFS‑analyse.
Gegevens van PFS2 en OS zijn op dit moment nog niet matuur.

Afbeelding 1: Progressievrije overleving bij patiënten met HR‑deficiënte tumoren - PRIMA (ITT‑populatie, N = 373)

Afbeelding 2: Progressievrije overleving in de totale populatie - PRIMA (ITT‑populatie, N = 733)

Subgroepanalyses

Binnen de HR‑deficiënte populatie werd een hazardratio van 0,40 (95%‑BI: 0,27; 0,62) gezien bij de subgroep patiënten met BRCAmut‑eierstokkanker (N = 223). In de subgroep met HR‑deficiënte patiënten zonder een BRCA‑mutatie (N = 150) werd een hazardratio van 0,50 (95%‑BI: 0,31; 0,83) gezien. In de HR‑proficiënte populatie (N = 249) werd een hazardratio van 0,68 (95%‑BI: 0,49; 0,94) gezien.

In verkennende subgroepanalyses van patiënten die een dosis van 200 of 300 mg Zejula kregen toegediend op basis van gewicht of het aantal bloedplaatjes bij baseline, werd een vergelijkbare werkzaamheid (door de onderzoeker beoordeelde PFS) gezien met een hazardratio van 0,54 (95%‑BI: 0,33; 0,91) in de HR‑deficiënte populatie en met een hazardratio van 0,68 (95%‑BI: 0,49; 0,94) in de totale populatie. In de HR‑proficiënte subgroep leek de dosis van 200 mg te leiden tot een lager behandeleffect in vergelijking met de dosis van 300 mg.

Platinagevoelige onderhoudsbehandeling van gerecidiveerde eierstokkanker
De veiligheid en werkzaamheid van niraparib als onderhoudsbehandeling werden onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, internationaal fase 3‑onderzoek (NOVA) bij patiënten met recidiverende, overwegend hooggradige, sereuze epitheliale eierstok‑, eileider‑ of primaire peritoneumkanker die gevoelig waren voor platina, hetgeen werd gedefinieerd als complete respons (CR) of partiële respons (PR) gedurende meer dan zes maanden op hun voorlaatste op platina gebaseerde behandeling. Om in aanmerking te komen voor behandeling met niraparib dient de patiënt respons te vertonen (CR of PR) na voltooiing van de laatste op platina gebaseerde behandeling. De gehaltes CA‑125 dienen normaal te zijn (of een afname van CA‑125 > 90% ten opzichte van baseline) na hun laatste platinabehandeling, en dienen gedurende ten minste 7 dagen stabiel te zijn. Patiënten mochten niet eerder zijn behandeld met een PARPi, waaronder Zejula. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname werden aan één van twee cohorten toegewezen op basis van de resultaten van een BRCA‑kiembaanmutatietest (gBRCA‑mutatietest). Binnen elk cohort werden patiënten gerandomiseerd waarbij ze in een verhouding van 2:1 werden ingedeeld bij niraparib en placebo. Patiënten werden aan het gBRCAmut‑cohort toegewezen op basis van bloedmonsters voor gBRCA‑analyse die voorafgaand aan randomisatie waren afgenomen. Het testen op tumor‑BRCA (tBRCA)‑mutatie en HRD werd uitgevoerd met gebruik van de HRD‑test op tumorweefsel dat op het moment van de eerste diagnose of op het moment van recidief werd verkregen.

Randomisatie binnen elke cohort werd gestratificeerd naar de tijd tot progressie na de voorlaatste platinabehandeling vóór opname in het onderzoek (6 tot < 12 maanden en ≥ 12 maanden), wel of geen gebruik van bevacizumab in samenhang met het voorlaatste of laatste platinaregime en de beste respons tijdens het meest recente platinaregime (complete respons en partiële respons).
 
Patiënten begonnen met de behandeling op cyclus 1/dag 1 (C1/D1) met niraparib 300 mg of overeenkomende placebo, eenmaal daags toegediend in continue cycli van 28 dagen. Tijdens elke cyclus werden klinische bezoeken afgelegd (4 weken ± 3 dagen).

In het NOVA‑onderzoek had 48% van de patiënten een dosisonderbreking in cyclus 1. Ongeveer 47% van de patiënten startte in cyclus 2 met een verlaagde dosis.

De vaakst gebruikte dosis bij met niraparib behandelde patiënten in het NOVA‑onderzoek was 200 mg.

Progressievrije overleving (PFS) werd vastgesteld volgens RECIST‑criteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1) of klinische klachten en verschijnselen en verhoogd CA‑125. PFS werd gemeten vanaf het moment van randomisatie (die tot maximaal 8 weken na voltooiing van het chemotherapieregime plaatsvond) tot ziekteprogressie of overlijden.

De primaire‑werkzaamheidsanalyse voor PFS werd vastgesteld door geblindeerde, centrale, onafhankelijke beoordeling en was prospectief gedefinieerd en afzonderlijk beoordeeld voor het gBRCAmut‑cohort en het non‑gBRCAmut‑cohort. Analyses van de totale overleving (OS) waren secundaire uitkomstmaten.

Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren chemotherapievrij interval (CFI, chemotherapy‑free interval), tijd tot eerstvolgende therapie (TFST, time to first subsequent therapy), PFS na de eerstvolgende therapie (PFS2) en OS.

Demografische gegevens, ziektekenmerken bij baseline en voorgeschiedenis van eerdere behandelingen waren over het algemeen goed in evenwicht tussen de niraparib‑ en placebogroepen in het gBRCAmut‑cohort (n = 203) en het non‑gBRCAmut‑cohort (n = 350). De mediane leeftijden varieerden binnen de behandelingen en de cohorten van 57 tot 63 jaar. De primaire tumorlocatie was bij de meeste patiënten (> 80%) binnen elk cohort het ovarium; de meeste patiënten (> 84%) hadden tumoren met een sereuze histologie. Een groot deel van de patiënten in beide behandelgroepen in beide cohorten had drie of meer eerdere chemotherapielijnen gekregen, waaronder 49% en 34% van de patiënten die niraparib kregen in respectievelijk het gBRCAmut‑ en het non‑gBRCAmut‑cohort. De meeste patiënten waren in de leeftijd van 18‑64 jaar (78%), blank (86%) en hadden een ECOG‑prestatiestatus van 0 (68%).

In het gBRCAmut‑cohort was het mediane aantal behandelingscycli in de niraparibgroep hoger dan in de placebogroep (respectievelijk 14 en 7 cycli). In de niraparibgroep zetten meer patiënten de behandeling langer dan 12 maanden door dan in de placebogroep (respectievelijk 54,4% en 16,9%).

In het gehele gBRCAmut‑cohort was het mediane aantal behandelingscycli in de niraparibgroep hoger dan in de placebogroep (respectievelijk 8 en 5 cycli). In de niraparibgroep zetten meer patiënten de behandeling langer dan 12 maanden door dan in de placebogroep (respectievelijk 34,2% en 21,1%).

Het onderzoek behaalde zijn primaire doel van statistisch significant verbeterde PFS bij onderhoudstherapie met niraparib als monotherapie, vergeleken met placebo, in het gBRCAmut‑cohort en in het gehele non‑gBRCAmut‑cohort. In tabel 6 en afbeeldingen 3 en 4 worden de resultaten weergegeven voor het primaire eindpunt PFS voor de primaire populaties voor de werkzaamheid (gBRCAmut‑cohort en het gehele non‑gBRCAmut‑cohort).

Tabel 6: Samenvatting van de resultaten voor de primaire doelstelling in het NOVA‑onderzoek

PFS = progressievrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval; NE = niet beoordeelbaar.

Afbeelding 3:  Kaplan‑Meierplot voor progressievrije overleving in het gBRCAmut‑cohort, gebaseerd op beoordeling door de IRC - NOVA (ITT‑populatie, N = 203)

Afbeelding 4:  Kaplan‑Meierplot voor progressievrije overleving in het gehele non‑gBRCAmut‑cohort, gebaseerd op beoordeling door de IRC - NOVA (ITT‑populatie, N = 350)

Secundaire werkzaamheidseindpunten in NOVA
Bij de eindanalyse was de mediane PFS2 in het gBRCAmut‑cohort 29,9 maanden voor patiënten die behandeld werden met niraparib, tegen 22,7 maanden voor patiënten die de placebo hadden gekregen (HR = 0,70; 95%‑BI: 0,50; 0,97). De mediane PFS2 in het non‑gBRCAmut‑cohort was 19,5 maanden voor patiënten die behandeld werden met niraparib, tegen 16,1 maanden voor patiënten die de placebo hadden gekregen (HR = 0,80; 95%‑BI: 0,63; 1,02).

Bij de eindanalyse van de totale overleving was de mediane OS in het gBRCAmut‑cohort (n = 203) 40,9 maanden voor patiënten die behandeld werden met niraparib, tegen 38,1 maanden voor patiënten die de placebo hadden gekregen (HR = 0,85; 95%‑BI: 0,61; 1,20). De cohortmaturiteit voor het gBRCAmut‑cohort was 76%. De mediane OS in het non‑gBRCAmut‑cohort (n = 350) was 31,0 maanden voor patiënten die behandeld werden met niraparib, tegen 34,8 maanden voor patiënten die de placebo hadden gekregen (HR = 1,06; 95%‑BI: 0,81; 1,37). De cohortmaturiteit voor het non‑gBRCAmut‑cohort was 79%.

PRO‑gegevens (PRO, Patient Reported Outcome) afkomstig van gevalideerde enquête‑tools (FOSI en EQ‑5D) wijzen erop dat met niraparib behandelde patiënten geen verschil met placebo rapporteerden bij onderdelen die geassocieerd zijn met de kwaliteit van leven (QoL, Quality of Life).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zejula in alle subgroepen van pediatrische patiënten met ovariumcarcinoom (met uitzondering van rabdomyosarcoom en kiemceltumoren).

Absorptie

Na toediening van een enkelvoudige dosis van 300 mg niraparib onder nuchtere condities was niraparib binnen 30 minuten in plasma meetbaar, en de gemiddelde piekplasmaconcentratie (C_max) van niraparib werd in ongeveer 3 uur bereikt [804 ng/ml (% VC: 50,2%)]. Na meerdere orale doses niraparib van 30 mg tot 400 mg eenmaal daags was de accumulatie van niraparib ongeveer twee‑ tot drievoudig.

De systemische blootstellingen (C_max en AUC) aan niraparib namen dosisevenredig toe wanneer de dosis niraparib steeg van 30 mg tot 400 mg. De absolute biologische beschikbaarheid van niraparib is ongeveer 73%, wat wijst op een minimaal ‘first pass’‑effect. In een farmacokinetische populatieanalyse van niraparib werd de interindividuele variabiliteit in biologische beschikbaarheid geschat op een variatiecoëfficiënt (VC) van 31%.

Na een vetrijke maaltijd stegen de C_max en AUC_inf van niraparib tabletten met respectievelijk 11% en 28% bij patiënten met solide tumoren, in vergelijking met nuchtere condities (zie rubriek 4.2).

Van de tablet- en capsuleformuleringen is aangetoond dat ze bio‑equivalent zijn. Na toediening van één tablet van 300 mg of drie capsules van 100 mg niraparib onder nuchtere condities bij 108 patiënten met solide tumoren lagen de 90%‑betrouwbaarheidsintervallen van de geometrisch gemiddelde ratio’s voor de tablet in vergelijking met de capsule voor C_max, AUC_last en AUC_∞ binnen de bio‑equivalentiegrenzen (0,80 en 1,25).

Distributie

Niraparib was voor een matig deel eiwitgebonden in humaan plasma (83%), voornamelijk aan serumalbumine. In een populatiefarmacokinetische analyse van niraparib bedroeg het schijnbare distributievolume (V_d/F) bij kankerpatiënten 1.311 l (op basis van een patiënt van 70 kg) (VC 116%), wat wijst op een extensieve distributie van niraparib over de weefsels.

Biotransformatie

Niraparib wordt vooral door carboxylesterases (CE’s) gemetaboliseerd, waarbij een belangrijke inactieve metaboliet, M1, wordt gevormd. In een onderzoek naar de massabalans waren M1 en M10 (de vervolgens gevormde M1‑glucuroniden) de belangrijkste circulerende metabolieten.

Eliminatie

Na een enkelvoudige, orale dosis niraparib van 300 mg varieerde de gemiddelde terminale halfwaardetijd (t_½) van niraparib van 48 tot 51 uur (ongeveer 2 dagen). In een populatiefarmacokinetische analyse was de schijnbare totale klaring (CL/F) van niraparib bij kankerpatiënten 16,5 l/uur (VC 23,4%).

Niraparib wordt vooral via de lever en gal en via de nieren uitgescheiden. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 300 mg [¹⁴C]‑niraparib werd gemiddeld 86,2% (spreiding 71% tot 91%) van de dosis binnen een periode van 21 dagen teruggevonden in de urine en feces. In de urine werd 47,5% (spreiding 33,4% tot 60,2%) van de radioactiviteit van de dosis teruggevonden en in de feces 38,8% (spreiding 28,3% tot 47%). In gepoolde monsters die over een periode van 6 dagen waren verzameld, werd 40% van de dosis voornamelijk als metabolieten teruggevonden in de urine, en 31,6% van de dosis werd voornamelijk als onveranderd niraparib teruggevonden in de feces.

Speciale patiëntgroepen

Nierfunctiestoornis
In de populatiefarmacokinetische analyse hadden patiënten met lichte (creatinineklaring 60‑90 ml/min) en matige (30-60 ml/min) nierfunctiestoornissen een licht verminderde niraparibklaring in vergelijking met personen met een normale nierfunctie (7‑17% hogere blootstelling bij lichte en 17‑38% hogere blootstelling bij matige nierfunctiestoornissen). Het verschil in blootstelling wordt niet beschouwd als een rechtvaardiging voor dosisaanpassing. Er werden in klinische onderzoeken geen patiënten gevonden die een bestaande ernstige nierfunctiestoornis of nierziekte in eindstadium hadden en hemodialyse ondergingen (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis
In de populatiefarmacokinetische analyse van gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten hadden bestaande lichte leverfunctiestoornissen (n = 155) geen invloed op de klaring van niraparib. In een klinische studie met kankerpatiënten waarbij gebruik werd gemaakt van NCI-ODWG-criteria om de mate van leverfunctiestoornis te classificeren, was de niraparib AUC_inf bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (n = 8) 1,56 (90% BI: 1,06; 2,30) maal de niraparib AUC_inf bij patiënten met een normale leverfunctie (n = 9) na toediening van een enkelvoudige dosis van 300 mg. Aanpassing van de dosis niraparib wordt aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Een matige leverfunctiestoornis had geen effect op de C_max van niraparib of op de eiwitbinding van niraparib. De farmacokinetiek van niraparib is niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Gewicht, leeftijd en ras
Een hoger gewicht bleek het distributievolume van niraparib te verhogen in de populatiefarmacokinetische analyse. Er werd geen invloed van het gewicht vastgesteld op de klaring van niraparib of de algehele blootstelling. Een dosisaanpassing aan het lichaamsgewicht is vanuit farmacokinetisch oogpunt niet gerechtvaardigd.

Een hogere leeftijd bleek de klaring van niraparib te verlagen in de populatiefarmacokinetische analyse. De gemiddelde blootstelling bij een 91-jarige patiënt was naar verwachting 23% hoger dan bij een 30-jarige patiënt. De invloed van leeftijd wordt niet beschouwd als een rechtvaardiging voor dosisaanpassing.

Er zijn onvoldoende gegevens over diverse rassen om een conclusie te trekken over de invloed van ras op de farmacokinetiek van niraparib.

Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van niraparib bij pediatrische patiënten te onderzoeken.

Veiligheidsfarmacologie

In vitro remde niraparib de dopaminetransporter DAT bij concentratieniveaus die lager waren dan de blootstellingsniveaus bij mensen. Bij muizen verhoogden enkelvoudige doses niraparib de intracellulaire concentraties van dopamine en metabolieten in de cortex. Verminderde bewegingsactiviteit werd in één van de twee onderzoeken met enkelvoudige doses in muizen gezien. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Er werd geen effect op de gedragsparameters en/of neurologische parameters waargenomen in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden, bij geschatte CZS‑blootstellingsniveaus die ongeveer gelijk waren aan of lager waren dan de verwachte therapeutische blootstellingsniveaus.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Een daling van de spermatogenese werd bij ratten en honden waargenomen bij blootstellingen die lager waren dan de blootstellingen die in de klinische situatie worden gezien en deze was voor een groot deel reversibel binnen 4 weken na het stoppen van de dosering.

Genotoxiciteit

Niraparib was niet mutageen in een bacteriële omgekeerde‑mutatie‑analyse (Ames‑test), maar was clastogeen in vitro in een chromosoomaberratietest bij zoogdieren en in vivo in een micronucleustest in beenmerg van ratten. Deze clastogeniciteit is consistent met de genomische instabiliteit ten gevolge van de primaire farmacologie van niraparib en wijst op een potentieel voor genotoxiciteit bij mensen.

Reproductietoxiciteit

Er is geen onderzoek naar reproductie‑ en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd met niraparib.

Carcinogeniteit

Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd met niraparib.

Tabletkern
Crospovidon
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose (E 460)
Povidon (E 1201)
Siliciumdioxide, colloïdaal gehydrateerd

Tabletomhulling
Polyvinylalcohol (E 1203)
Titaniumdioxide (E 171)
Macrogol (E 1521)
Talk (E 553b)
Zwart ijzeroxide (E 172)

Niet van toepassing.

4 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities, bewaren in de oorspronkelijke verpakking om de tabletten te beschermen tegen absorptie van water in zeer vochtige omstandigheden.

Blisterverpakking van OPA/aluminium/PVC/aluminium/vinyl/acryl in dozen van 84 en 56 filmomhulde tabletten, of moeilijk voor kinderen te openen blisterverpakking van OPA/aluminium/PVC/aluminium/vinyl/acryl/papier in dozen van 84 en 56 filmomhulde tabletten.

Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 november 2017
Datum van laatste verlenging: 18 juli 2022