Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Huidreacties
Huidreacties zijn in verband gebracht met enfortumab vedotin als gevolg van binding van enfortumab vedotin aan nectine‑4 wat in de huid tot expressie komt. Koorts of griepachtige klachten kunnen het eerste teken zijn van een ernstige huidreactie, en patiënten moeten worden geobserveerd als dit zich voordoet.

Er zijn lichte tot matig ernstige huidreacties gemeld, voornamelijk maculopapulaire rash (zie rubriek 4.8). Er zijn ook ernstige cutane bijwerkingen, waaronder SJS en TEN, met fatale afloop opgetreden bij patiënten die werden behandeld met enfortumab vedotin, voornamelijk tijdens de eerste behandelcyclus. In klinische onderzoeken was de mediane tijd tot de aanvang van ernstige huidreacties 0,6 maanden (bereik: 0,1 tot 6,4).

Patiënten moeten vanaf de eerste cyclus en gedurende de gehele behandeling gecontroleerd worden op huidreacties. Bij lichte tot matig ernstige huidreacties kan een passende behandeling, zoals lokale corticosteroïden en antihistaminica, worden overwogen. Bij vermoeden van SJS of TEN of in geval van beginnende bulleuze laesies, dient de behandeling onmiddellijk te worden onderbroken en te worden doorverwezen naar gespecialiseerde zorg; histologische bevestiging, waaronder het overwegen van meerdere biopsieën, is van cruciaal belang voor een vroege herkenning, aangezien diagnose en interventie de prognose kunnen verbeteren. Bij bevestigde SJS of TEN, graad 4 of recidiverende ernstige huidreacties dient het gebruik van Padcev definitief te worden stopgezet. Bij graad 2 verslechtering, graad 2 met koorts en graad 3 huidreacties moet de behandeling worden onderbroken tot graad ≤ 1 is bereikt en een doorverwijzing naar de gespecialiseerde zorg moet worden overwogen. De behandeling dient te worden hervat met dezelfde dosis of er dient een dosisverlaging van één niveau te worden overwogen (zie rubriek 4.2).

Pneumonitis/ILD
Ernstige, levensbedreigende of fatale pneumonitis/ILD zijn voorgekomen bij patiënten die werden behandeld met enfortumab vedotin (zie rubriek 4.8).
Controleer patiënten op tekenen en symptomen die wijzen op pneumonitis/ILD, zoals hypoxie, hoesten, dyspneu of interstitiële infiltraten bij radiologisch onderzoek. Corticosteroïden moeten worden toegediend bij voorvallen van graad ≥ 2 (bijv. initiële dosis van 1-2 mg/kg/dag prednison of gelijkwaardig, gevolgd door een geleidelijke afname).
Onderbreek de behandeling met Padcev bij pneumonitis/ILD van graad 2 en overweeg dosisverlaging. De behandeling met Padcev dient definitief te worden stopgezet bij pneumonitis/ILD van graad ≥ 3 (zie rubriek 4.2).

Hyperglykemie
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose (DKA), waaronder fatale voorvallen, zijn opgetreden bij patiënten met en zonder reeds bestaande diabetes mellitus die met enfortumab vedotin werden behandeld (zie rubriek 4.8). Hyperglykemie deed zich vaker voor bij patiënten met reeds bestaande hyperglykemie of een hoge body mass index (≥ 30 kg/m²). Patiënten met HbA1c ≥ 8% bij baseline werden uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken. De bloedglucosewaarden dienen te worden gecontroleerd voorafgaand aan het doseren en periodiek gedurende de looptijd van de behandeling, zoals klinisch geïndiceerd bij patiënten met (een risico op) diabetes mellitus of hyperglykemie. Als de bloedglucosewaarde is verhoogd tot > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl), dient het
gebruik van Padcev te worden onderbroken totdat de bloedglucosewaarde ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) is, en dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2).
Perifere neuropathie
Perifere neuropathie, met name perifere sensorische neuropathie, is opgetreden bij het gebruik van enfortumab vedotin, waaronder graad ≥ 3 reacties (zie rubriek 4.8). Patiënten met reeds bestaande graad ≥ 2 perifere neuropathie werden uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op symptomen van nieuwe of verergerende perifere neuropathie, omdat bij patiënten met deze aandoening uitstel, dosisverlaging of stopzetting van enfortumab vedotin
nodig kan zijn (zie tabel 1). Het gebruik van Padcev dient definitief te worden stopgezet bij perifere neuropathie graad ≥ 3 (zie rubriek 4.2).

Oculaire aandoeningen
Oculaire aandoeningen, met name droge ogen, zijn opgetreden bij patiënten die met enfortumab vedotin werden behandeld (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op oculaire aandoeningen. Overweeg kunsttranen als profylaxe voor droge ogen en verwijzing voor een oogheelkundige beoordeling indien oculaire symptomen niet verdwijnen of als ze verergeren.

Extravasatie op de infuusplaats
Huid- en wekedelenletsel na toediening van enfortumab vedotin is waargenomen wanneer extravasatie optrad (zie rubriek 4.8). Zorg voor goede veneuze toegang alvorens met Padcev te beginnen, en controleer op eventuele extravasatie op de infuusplaats tijdens de toediening. Indien zich extravasatie voordoet, stop dan met het infuus en controleer op bijwerkingen.

Embryofoetale toxiciteit en anticonceptie
Zwangere vrouwen dienen te worden ingelicht over het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6 en 5.3). Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen geadviseerd te worden om een zwangerschapstest te doen in de 7 dagen voordat ze aan de behandeling met enfortumab vedotin beginnen, en effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en ten minste 12 maanden na beëindiging van de behandeling. Mannen die met enfortumab vedotin worden behandeld, worden geadviseerd om geen kind te verwekken tijdens de behandeling en tot 9 maanden na de laatste dosis van Padcev.

Er zijn geen formele onderzoeken uitgevoerd naar geneesmiddelinteracties met enfortumab vedotin. Gelijktijdige toediening van enfortumab vedotin en CYP3A4 (substraten)-gemetaboliseerde geneesmiddelen geeft geen klinisch relevant risico op het induceren van farmacokinetische interacties (zie rubriek 5.2).

Effecten van andere geneesmiddelen op enfortumab vedotin

CYP3A4-remmers, -substraten of -inductoren
Op basis van een fysiologiegebaseerd farmacokinetisch (PBPK) model, zal gelijktijdig gebruik van enfortumab vedotin met ketoconazol (een gecombineerde P‑gp-remmer en sterke CYP3A-remmer) naar verwachting de C_max van ongeconjugeerde MMAE en de AUC-blootstelling in geringe mate verhogen, zonder dat de ADC-blootstelling verandert. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige behandeling met CYP3A4-remmers. Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met een krachtige CYP3A4-remmer (bijv. boceprevir, claritromycine, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol) moeten nauwkeurig worden gemonitord op tekenen van toxiciteiten.
Er wordt niet voorzien dat ongeconjugeerde MMAE de AUC zal veranderen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die CYP3A4-substraten zijn (bijv. midazolam).
Sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) kunnen de blootstelling aan ongeconjugeerde MMAE met matig effect verminderen (zie rubriek 5.2).

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt een zwangerschapstest aanbevolen binnen 7 dagen voordat de behandeling wordt gestart. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en ten minste 12 maanden na beëindiging van de behandeling. Mannen die met enfortumab vedotin worden behandeld, worden geadviseerd om geen kind te verwekken tijdens de behandeling en tot 9 maanden na de laatste dosis van Padcev.

Zwangerschap
Uit dieronderzoeken is gebleken dat Padcev de foetus schade kan toebrengen wanneer toegediend aan zwangere vrouwen. Uit onderzoek met vrouwelijke ratten naar de embryofoetale ontwikkeling is gebleken dat intraveneuze toediening van enfortumab vedotin resulteerde in kleinere aantallen levensvatbare foetussen, een geringere nestgrootte en meer voortijdige resorpties (zie rubriek 5.3). Padcev wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen.

Borstvoeding
Het is niet bekend of enfortumab vedotin in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor met moedermelk gevoerde kinderen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Padcev en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid
Bij ratten is na herhaaldelijke dosistoediening van enfortumab vedotin testiculaire toxiciteit waargenomen en het middel heeft mogelijk invloed op de mannelijke vruchtbaarheid. Er is aangetoond dat MMAE aneugene eigenschappen heeft (zie rubriek 5.3). Daarom worden mannen die met dit geneesmiddel worden behandeld, aangeraden om voorafgaand aan de behandeling spermamonsters te laten invriezen en opslaan. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het effect van Padcev op de menselijke vruchtbaarheid.

Padcev heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er is geen antidotum bekend voor overdosering met enfortumab vedotin. In geval van overdosering dient de patiënt nauwlettend te worden gemonitord op bijwerkingen en dient een geschikte ondersteunende behandeling te worden toegediend, rekening houdend met de halfwaardetijd van 3,6 dagen (ADC) en 2,6 dagen (MMAE).

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01FX13

Werkingsmechanisme
Enfortumab vedotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat zich richt op nectine‑4, een adhesie-eiwit dat zich bevindt op het oppervlak van de urotheelcarcinoomcellen. Het middel bestaat uit een volledig humaan IgG1-kappa-antilichaam, geconjugeerd aan het microtubuli-ontregelende middel MMAE door middel van een protease‑splitsbare maleimidocaproyl-valine‑citrulline-linker. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat de werking tegen kanker van enfortumab vedotin te danken is aan binding van het ADC aan cellen die nectine-4 tot expressie brengen, gevolgd door internalisering van het ADC-nectine-4-complex, en het vrijkomen van MMAE door proteolytische splitsing. Het vrijkomen van MMAE ontregelt het netwerk van microtubuli in de cel, wat stillegging van de celcyclus en apoptose teweegbrengt. MMAE dat vrijkomt uit cellen waarop enfortumab vedotin zich
richt, kan zich verspreiden in nabijgelegen cellen met een lage expressie van nectine‑4, wat resulteert in cytotoxische celdood.

Hartelektrofysiologie
Bij de aanbevolen dosis van 1,25 mg/kg zorgde enfortumab vedotin niet voor een klinisch relevante verlenging van het gemiddelde QTc-interval op basis van ecg-gegevens uit een onderzoek met patiënten met gevorderd urotheelcarcinoom.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Gemetastaseerd urotheelcarcinoom

EV‑301
De werkzaamheid van Padcev werd beoordeeld in het onderzoek EV‑301, een open‑label, gerandomiseerd, multicentrisch fase 3-onderzoek met 608 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die eerder een platinumbevattende chemotherapie hadden ondergaan en waren behandeld met een geprogrammeerde celdoodreceptor‑1 (PD‑1)- of geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD‑L1)-remmer. Het primaire eindpunt van het onderzoek was totale overleving (OS) en de secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en objectief responspercentage (ORR) (PFS en ORR werden beoordeeld door de onderzoeker aan de hand
van RECIST v1.1). De patiënten werden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar hetzij 1,25 mg/kg enfortumab vedotin op dag 1, 8 en 15 van een 28‑daagse cyclus, hetzij een van de volgende chemotherapieën bepaald door de onderzoeker: docetaxel 75 mg/m² (38%), paclitaxel 175 mg/m² (36%) of vinflunine 320 mg/m² (25%) op dag 1 van een 21‑daagse cyclus.
Patiënten werden uitgesloten van het onderzoek in de volgende gevallen: actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel, aanhoudende ≥ graad 2 sensorische of motorische neuropathie, bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-infectie (hiv 1 of 2), actieve hepatitis B of C, of ongecontroleerde diabetes, gedefinieerd als HbA1c ≥ 8% of HbA1c ≥ 7% met bijbehorende diabetessymptomen.

De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik: 30 tot 88 jaar), 77% was man en de meerderheid van de patiënten was Kaukasisch (52%) of Aziatisch (33%). Alle patiënten hadden bij baseline een Eastern Cooperative Oncology Group-performance status van 0 (40%) of 1 (60%). Vijfennegentig procent (95%) van de patiënten had gemetastaseerde ziekte en 5% had lokaal gevorderde ziekte. Tachtig procent van de patiënten had viscerale metastasen, waaronder 31% met levermetastasen. Zesenzeventig procent van de patiënten had histologisch urotheelcarcinoom/overgangscelcarcinoom (TCC), 14% had urotheelcarcinoom vermengd met een andere celhistologie en ongeveer 10% had andere histologische varianten. In totaal hadden 76 (13%) patiënten ≥ 3 lijnen van eerdere systemische therapie gekregen. Tweeënvijftig procent (314) van de patiënten had eerder een PD-1-remmer gekregen, 47% (284) had eerder een PD-L1-remmer gekregen en nog eens 1% (9) van de patiënten had zowel een PD-1- als een PD-L1-remmer gekregen. Slechts 18% (111) van de patiënten vertoonde een respons op eerdere therapie met een PD-1- of PD-L1-remmer. Drieënzestig procent (383) van de patiënten had eerder een op cisplatine gebaseerde behandeling gekregen, 26% (159) had eerder een op carboplatine gebaseerde behandeling gekregen en nog eens 11% (65) had zowel een op cisplatine als een op carboplatine gebaseerde behandeling gekregen.

In tabel 4 zijn de werkzaamheidsresultaten van het onderzoek EV‑301 samengevat, na een mediane follow-uptijd van 11,1 maanden (95%-BI: 10,6 tot 11,6).

Afbeelding 1. Kaplan-Meier-curve van totale overleving

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met enfortumab vedotin in alle subgroepen van pediatrische patiënten met urotheelcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Distributie
De gemiddelde schatting van het distributievolume van het ADC in steady state was 12,8 l na 1,25 mg/kg enfortumab vedotin. In vitro varieerde de binding van MMAE aan humane plasma-eiwitten van 68% tot 82%. Het is niet waarschijnlijk dat MMAE sterk eiwitgebonden geneesmiddelen verplaatst of er zelf door wordt verplaatst. In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat MMAE een substraat is van P‑glycoproteïne.

Biotransformatie
Een klein deel van de MMAE die vrijkomt door enfortumab vedotin, wordt gemetaboliseerd. In-vitro-gegevens wijzen erop dat het metabolisme van MMAE hoofdzakelijk plaatsvindt via oxidatie door CYP3A4.

Eliminatie
De gemiddelde klaring van het ADC en van ongeconjugeerde MMAE bij de patiënten was respectievelijk 0,11 l/u en 2,11 l/u. De eliminatie van het ADC vertoonde een multi-exponentiële afname met een halfwaardetijd van 3,6 dagen.
De eliminatie van MMAE leek te worden beperkt door de snelheid van de vrijgifte door enfortumab vedotin. De eliminatie van MMAE vertoonde een multi-exponentiële afname met een halfwaardetijd van 2,6 dagen.

Uitscheiding
De uitscheiding van MMAE gebeurt hoofdzakelijk via de feces, en een kleiner gedeelte via de urine. Na een enkele dosis van een ander ADC dat MMAE bevat, werd gedurende een periode van 1 week circa 24% van de totale toegediende MMAE teruggevonden in feces en urine als onveranderde MMAE. Het merendeel van de teruggevonden MMAE werd uitgescheiden in feces (72%). Voor MMAE wordt een vergelijkbaar uitscheidingsprofiel verwacht na toediening van enfortumab vedotin.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen
Een farmacokinetische populatieanalyse wijst erop dat leeftijd (bereik: 24 tot 90 jaar; 60% [450/748] > 65 jaar, 19% [143/748] > 75) geen klinisch betekenisvol effect heeft op de farmacokinetiek van enfortumab vedotin.

Ras en geslacht
Uitgaand van de farmacokinetische populatieanalyse hebben ras (69% [519/748] Kaukasisch, 21% [158/748] Aziatisch, 1% [10/748] Afrikaans en 8% [61/748] anders of niet bekend) en geslacht (73% [544/748] mannelijk) geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van enfortumab vedotin.

Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van het ADC en ongeconjugeerde MMAE werd geëvalueerd na de toediening van 1,25 mg/kg enfortumab vedotin aan patiënten met een lichte (CrCL > 60–90 ml/min; n=272), matig ernstige (CrCL 30-60 ml/min; n=315) of ernstige (CrCL 15–< 30 ml/min; n=25) nierfunctiestoornis. Er werden geen significante verschillen gezien in de AUC-blootstelling van het ADC of van ongeconjugeerde MMAE bij patiënten met een lichte, matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Enfortumab vedotin is niet geëvalueerd bij patiënten met eindstadium nierziekte (CrCL < 15 ml/min).

Leverfunctiestoornis
Bij een farmacokinetische populatieanalyse met gegevens van klinische onderzoeken met patiënten met gemetastaseerd UC werden er geen significante verschillen in de blootstelling aan ADC en een toename van 37% in de AUC van ongeconjugeerde MMAE gezien bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine 1 tot 1,5 × ULN en elke ASAT, of totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN, n=65) in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. Enfortumab vedotin is bij slechts een beperkt aantal patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (n=3) onderzocht en is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 x ULN en elke ASAT) of een levertransplantatie op de farmacokinetiek van het ADC of ongeconjugeerde MMAE is niet bekend.

Voorspellingen op basis van fysiologiegebaseerde farmacokinetische modellen
Gelijktijdig gebruik van enfortumab vedotin met ketoconazol (een gecombineerde P‑gp-remmer en sterke CYP3A-remmer) zal naar verwachting de C_max en de AUC-blootstelling van ongeconjugeerde MMAE in geringe mate verhogen, zonder dat de ADC-blootstelling verandert.

Gelijktijdig gebruik van enfortumab vedotin met rifampine (een gecombineerde P‑gp-remmer en sterke CYP3A-inductor) zal naar verwachting de C_max en de AUC-blootstelling van ongeconjugeerde MMAE met matig effect verlagen, zonder dat de ADC-blootstelling verandert. Mogelijk wordt de totale impact van rifampine op de C_max van MMAE onderschat in het PBPK-model.

Gelijktijdig gebruik van enfortumab vedotin zal naar verwachting niet van invloed zijn op de blootstelling aan midazolam (een gevoelig CYP3A-substraat). In-vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen wijzen erop dat MMAE CYP3A4/5 remt, maar geen andere CYP450-isoformen remt. MMAE induceerde geen belangrijke CYP450-enzymen in humane hepatocyten.

In-vitro-onderzoeken
In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat MMAE een substraat is en geen remmer van de effluxtransporter P‑glycoproteïne (P‑gp). Bij in-vitro-onderzoeken werd vastgesteld dat MMAE geen substraat was van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), multidrugresistentiegeassocieerd proteïne 2 (MRP2), organische aniontransporterende polypeptide 1B1 of 1B3 (OATP1B1 of OATP1B3), organische kationtransporter 2 (OCT2), of organische aniontransporter 1 of 3 (OAT1 of OAT3). MMAE was geen remmer van de galzoutexportpomp (BSEP), P‑gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 of OATP1B3 bij klinisch relevante concentraties.

Uit genotoxiciteitsonderzoeken bleek dat MMAE geen waarneembaar genotoxisch potentieel had in een terugmutatietest met bacteriën (Ames-test) en in een L5178Y TK+/‑ muizenlymfoommutatietest. MMAE induceerde wel chromosomale afwijkingen in de micronucleustest met ratten, hetgeen in lijn is met de farmacologische werking van microtubuli-ontregelende middelen.

Huidlaesies werden waargenomen in onderzoeken met herhaaldelijke dosistoediening bij ratten (4 en 13 weken) en met apen (4 weken). De huidveranderingen waren aan het einde van een 6-weekse herstelperiode volledig reversibel.

Hyperglykemie zoals gemeld in de klinische onderzoeken was afwezig in de toxiciteitsonderzoeken met ratten en apen, en er waren geen histopathologische bevindingen in de pancreas van de twee diersoorten.

Foetale toxiciteit (een geringere nestgrootte of volledig nestverlies) werd waargenomen en de afname in de nestgrootte werd weerspiegeld in een toename van voortijdige resorpties. Het gemiddelde lichaamsgewicht van de overlevende foetussen bij een dosis van 2 mg/kg was lager dan bij de controlegroep.

Met enfortumab vedotin geassocieerde foetale skeletafwijkingen werden beschouwd als ontwikkelingsachterstanden. Een dosis van 2 mg/kg (ongeveer gelijk aan de blootstelling bij de aanbevolen dosis voor mensen) resulteerde in maternale toxiciteit, embryofoetale letaliteit en structurele misvormingen, waaronder gastroschisis, abnormaal geroteerde achterpoot, afwezige voorpoot, afwijkende ligging van inwendige organen en vergroeide cervicale wervelboog. Bovendien werden skeletafwijkingen (asymmetrische, vergroeide, onvolledig verbeende en misvormde sternebrae, misvormde cervicale wervelboog en eenzijdige ossificatie van de thoracale wervelcentra) en verminderd foetaal gewicht waargenomen.
Testiculaire toxiciteit werd uitsluitend waargenomen bij ratten en was aan het einde van een 24-weekse herstelperiode gedeeltelijk opgeheven.

Histidine
Histidinehydrochloridemonohydraat
Trehalosedihydraat
Polysorbaat 20

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Ongeopende injectieflacon
3 jaar.

Gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon
Vanuit microbiologisch oogpunt dient de oplossing uit de injectieflacon(s) na reconstitutie onmiddellijk te worden toegevoegd aan de infuuszak. Indien de gereconstitueerde injectieflacons niet onmiddellijk worden gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities vóór gebruik ervan de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij bewaring in de koelkast bij 2 °C – 8 °C. Niet in de vriezer bewaren.

Verdunde toe te dienen oplossing in de infuuszak
Vanuit microbiologisch oogpunt dient de verdunde oplossing in de zak na verdunning in de infuuszak onmiddellijk aan de patiënt te worden toegediend. Indien de verdunde toe te dienen oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities vóór gebruik ervan de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 16 uur bij bewaring in de koelkast bij 2 °C – 8 °C, inclusief de inlooptijd. Niet in de vriezer bewaren.

Ongeopende injectieflacons
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

Padcev 20 mg injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
10 ml injectieflacon van type I-glas met grijze bromobutylrubber stop, 20 mm aluminium afdichting met een groene ring en groene dop. Elke doos bevat 1 injectieflacon.

Padcev 30 mg injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
10 ml injectieflacon van type I-glas met grijze bromobutylrubber stop, 20 mm aluminium afdichting met een zilverkleurige ring en gele dop. Elke doos bevat 1 injectieflacon.

Instructies voor de bereiding en toediening

Reconstitutie in een injectieflacon voor een enkelvoudige dosis

1. Volg de procedures voor de correcte hantering en verwijdering van geneesmiddelen tegen kanker.
2. Gebruik een passende aseptische techniek voor de reconstitutie en bereiding van toe te dienen oplossingen.
3. Bereken de aanbevolen dosering op basis van het gewicht van de patiënt om het aantal en de sterkte (20 mg of 30 mg) van de benodigde injectieflacons te bepalen.
4. Reconstitueer elke injectieflacon als volgt en richt, indien mogelijk, de stroom steriel water voor injectie langs de wanden van de injectieflacon en niet rechtstreeks op het gevriesdroogde poeder:
   1. 20 mg injectieflacon: Voeg 2,3 ml steriel water voor injectie toe, resulterend in 10 mg/ml enfortumab vedotin.
   2. 30 mg injectieflacon: Voeg 3,3 ml steriel water voor injectie toe, resulterend in 10 mg/ml enfortumab vedotin.
5. Draai elke injectieflacon langzaam rond totdat de inhoud volledig is opgelost. Laat de gereconstitueerde injectieflacon(s) gedurende ten minste 1 minuut rusten totdat de belletjes verdwenen zijn. De injectieflacon niet schudden.
6. Inspecteer de oplossing visueel op deeltjes en verkleuring. De gereconstitueerde oplossing dient helder tot enigszins opaliserend, kleurloos tot lichtgeel en vrij van zichtbare deeltjes te zijn. Voer injectieflacons met zichtbare deeltjes of verkleuring af.

Verdunning in infuuszak

7. Trek de berekende dosishoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing uit de injectieflacon(s) en breng deze over naar een infuuszak.
8. Verdun enfortumab vedotin met dextrose-oplossing 50 mg/ml (5%), natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) of Ringer-lactaatoplossing voor injectie. De infuuszak dient groot genoeg te zijn om voldoende oplosmiddel te bevatten voor een uiteindelijke concentratie van 0,3 mg/ml tot 4 mg/ml enfortumab vedotin.

Verdunde oplossing van enfortumab vedotin is verenigbaar met intraveneuze infuuszakken samengesteld uit polyvinylchloride (PVC), ethylvinylacetaat, polyolefine zoals polypropyleen (PP), of i.v. flessen van polyethyleen (PE), polyethyleentereftalaatglycol-gemodificeerd en infuussets samengesteld uit PVC met een weekmaker [bis(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) of tris(2-ethylhexyl)trimellitaat (TOTM)], PE en met filtermembranen (poriegrootte 0,2-1,2 μm) samengesteld uit polyethersulfon, polyvinylideendifluoride of gemengde cellulose-esters.

9. Meng de verdunde oplossing door voorzichtig omkeren. De zak niet schudden.
10. Inspecteer de infuuszak vóór gebruik visueel op eventuele deeltjes of verkleuring. De gereconstitueerde oplossing dient helder tot enigszins opaliserend, kleurloos tot lichtgeel en vrij van zichtbare deeltjes te zijn. De infuuszak niet gebruiken indien deeltjes of verkleuring worden waargenomen.
11. Indien in de injectieflacon voor een enkelvoudige dosis een ongebruikt gedeelte achtergebleven is, dient dit te worden afgevoerd.

Toedienen

12. Dien de infusievloeistof in 30 minuten toe via een intraveneuze lijn. Niet toedienen als intraveneuze push of bolus.

Er zijn geen gevallen waargenomen waarin gereconstitueerde oplossing onverenigbaar was met een gesloten systeem voor het overbrengen van geneesmiddelen dat was samengesteld uit acrylonitril-butadieen-styreen (ABS), acryl, actieve koolstof, ethyleen-propyleen-dieen-monomeer, methacrylaat-ABS, polycarbonaat, polyisopreen, polyoxymethyleen, PP, silicone, roestvrij staal of thermoplastisch elastomeer.

13. Dien niet tegelijkertijd andere geneesmiddelen toe via dezelfde infuuslijn.
14. Inlinefilters of injectiespuitfilters (poriegrootte 0,2 – 1,2 μm, aanbevolen materialen: polyethersulfon, polyvinylideendifluoride, gemengde cellulose-esters) worden aanbevolen voor het gebruik tijdens de toediening.

Afvoeren

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 april 2022