Cardiovasculair en mortaliteitsrisico
Over het algemeen werd het cardiovasculaire en mortaliteitsrisico voor behandeling met roxadustat vergelijkbaar geacht met het cardiovasculaire en mortaliteitsrisico voor therapie met een ESA, gebaseerd op gegevens afkomstig van een directe vergelijking van beide therapieën (zie rubriek 5.1). Aangezien dit risico voor patiënten met anemie bij CNS die geen dialyse ondergaan, niet met voldoende betrouwbaarheid kon worden geschat ten opzichte van placebo, moet de beslissing om deze patiënten met roxadustat te behandelen, worden gebaseerd op vergelijkbare overwegingen die zouden worden gemaakt voor een behandeling met een ESA. Verder zijn verscheidene medebepalende factoren gevonden waardoor dit risico kan ontstaan, waaronder niet reageren op de behandeling en conversie van stabiele, met een ESA behandelde dialysepatiënten (zie rubriek 4.2 en 5.1). In het geval van niet reageren dient de behandeling met roxadustat niet langer te worden voortgezet dan tot 24 weken na aanvang van de behandeling (zie rubriek 4.2). Conversie van dialysepatiënten die verder stabiel zijn op behandeling met een ESA dient alleen te worden overwogen wanneer er een geldige klinische reden is (zie rubriek 4.2). Voor stabiele, met een ESA behandelde patiënten met anemie bij CNS die geen dialyse ondergaan, kon dit risico niet worden geschat, aangezien deze patiënten niet zijn onderzocht. Een beslissing om deze patiënten met roxadustat te behandelen, dient te worden gebaseerd op een afweging van de baten en risico’s voor de individuele patiënt.

Trombotische vasculaire voorvallen
Het gerapporteerde risico op trombotische vasculaire voorvallen (thrombotic vascular events, TVE’s) dient zorgvuldig te worden afgewogen tegen de voordelen van behandeling met roxadustat, in het bijzonder bij patiënten met al bestaande risicofactoren voor TVE, waaronder overgewicht en een voorgeschiedenis van TVE’s (bijv. diep veneuze trombose [DVT] en longembolie). Bij de patiënten in klinische onderzoeken kwam DVT vaak en longembolie soms voor. De meeste voorvallen van DVT en longembolie waren ernstig.

Bij patiënten met CNS die dialyse ondergingen in klinische onderzoeken, kwam zeer vaak trombose van de vaattoegang (vascular access thrombosis, VAT) voor (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met CNS die dialyse ondergingen, waren de percentages VAT bij met roxadustat behandelde patiënten het hoogst in de eerste 12 weken na het instellen van de behandeling, bij Hb-waarden hoger dan 12 g/dl en in situaties waarin het Hb in 4 weken met meer dan 2 g/dl toenam. Het wordt aanbevolen om het Hb-gehalte te controleren en de dosering aan te passen volgens de regels voor doseringsaanpassing (zie tabel 2) om Hb-gehalten hoger dan 12 g/dl en een stijging van het Hb met meer dan 2 g/dl in 4 weken te vermijden.

Patiënten met klachten en symptomen van TVE’s dienen onmiddellijk te worden beoordeeld en behandeld volgens de zorgstandaard. De beslissing om de behandeling te onderbreken of stop te zetten dient te worden gebaseerd op een afweging van de baten en risico’s voor de individuele patiënt.

Insulten
Insulten kwamen vaak voor bij de patiënten in klinische onderzoeken die roxadustat kregen (zie rubriek 4.8). Roxadustat dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten (convulsies of aanvallen), epilepsie of medische aandoeningen die in verband worden gebracht met een predispositie voor insultactiviteit, zoals infecties van het centraal zenuwstelsel (CZS-infecties). De beslissing om de behandeling te onderbreken of te stoppen dient te worden gebaseerd op een afweging van de baten en risico’s voor de individuele patiënt.

Ernstige infecties
De vaakst gerapporteerde ernstige infecties waren pneumonie en urineweginfecties. Patiënten met klachten en symptomen van een infectie dienen onmiddellijk te worden beoordeeld en behandeld volgens de zorgstandaard.

Sepsis
Sepsis was een van de vaakst gerapporteerde ernstige infecties en omvatte fatale voorvallen. Patiënten met klachten en symptomen van sepsis (bijv. een infectie die zich door het lichaam verspreidt met lage bloeddruk en de potentie tot orgaanfalen) dienen onmiddellijk te worden beoordeeld en behandeld volgens de zorgstandaard.

Secundaire hypothyroïdie
Gevallen van secundaire hypothyroïdie werden gemeld bij het gebruik van roxadustat (zie rubriek 4.8). Deze reacties waren omkeerbaar na stopzetting van roxadustat. Controle van de schildklierfunctie is aanbevolen zoals klinisch geïndiceerd.

Onvoldoende respons op de therapie
Een onvoldoende respons op de therapie met roxadustat moet een aanleiding zijn om te zoeken naar de factoren die dit veroorzaken. Een tekort aan bepaalde voedingsstoffen dient te worden gecorrigeerd. Intercurrente infecties, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumtoxiciteit, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet in overweging worden genomen als onderdeel van de evaluatie. Indien typische oorzaken van niet reageren op de therapie zijn uitgesloten, en de patiënt reticulocytopenie heeft, moet een onderzoek van het beenmerg worden overwogen. In afwezigheid van een aanwijsbare oorzaak voor een onvoldoende respons op de therapie, dient Evrenzo niet te worden voortgezet na 24 weken therapie.

Leverfunctiestoornis
Voorzichtigheid is geboden wanneer roxadustat wordt voorgeschreven aan patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child‑Pugh‑klasse B). Evrenzo wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child‑Pugh-klasse C) (zie rubriek 5.2).

Zwangerschap en anticonceptie
Roxadustat mag niet worden gestart bij vrouwen die voornemens zijn zwanger te worden, tijdens de zwangerschap of wanneer de diagnose anemie bij CNS tijdens de zwangerschap wordt gesteld. In dergelijke gevallen dient een alternatieve behandeling te worden gestart, indien van toepassing. Indien zwangerschap optreedt terwijl roxadustat wordt toegediend, dient de behandeling te worden stopgezet en een alternatieve behandeling te worden gestart, indien van toepassing. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling en gedurende ten minste één week na de laatste dosis Evrenzo zeer doeltreffende anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 4.3 en 4.6).

Verkeerd gebruik
Verkeerd gebruik kan leiden tot een overmatige verhoging in packed-cell volume. Dit kan in verband worden gebracht met levensbedreigende complicaties van het cardiovasculaire systeem.

Hulpstoffen
Evrenzo bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Evrenzo bevat allurarood AC aluminiumlak (zie rubriek 6.1), wat allergische reacties kan veroorzaken.
Evrenzo bevat sporen van sojalecithine. Patiënten die allergisch zijn voor pinda of soja, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Effect van andere geneesmiddelen op roxadustat
Fosfaatbinders en andere producten die multivalente kationen bevatten
Door gelijktijdige toediening van roxadustat met fosfaatbinder sevelameercarbonaat of calciumacetaat bij gezonde proefpersonen daalde de AUC van roxadustat met respectievelijk 67% en 46% en de C_max met respectievelijk 66% en 52%. Roxadustat kan een chelaat vormen met multivalente kationen, zoals in fosfaatbinders of andere producten die calcium, ijzer, magnesium of aluminium bevatten. Gespreide toediening van fosfaatbinders (met tussenpozen van ten minste 1 uur) had geen klinisch significant effect op de blootstelling aan roxadustat bij patiënten met CNS. Roxadustat dient te worden ingenomen ten minste 1 uur na toediening van fosfaatbinders of andere geneesmiddelen of supplementen die multivalente kationen bevatten (zie rubriek 4.2). Deze beperking geldt niet voor lanthanumcarbonaat, aangezien de gelijktijdige toediening van roxadustat met lanthanumcarbonaat niet resulteerde in een klinisch betekenisvolle verandering in de plasmablootstelling aan roxadustat.

Stoffen die de werking van CYP2C8 of UGT1A9 wijzigen
Roxadustat is een substraat van CYP2C8 en UGT1A9. Door gelijktijdige toediening van roxadustat met gemfibrozil (CYP2C8‑ en OATP1B1-remmer) of probenecide (UGT‑ en OAT1/OAT3-remmer) aan gezonde proefpersonen werd de AUC van roxadustat 2,3 keer en de C_max 1,4 keer zo hoog. Controleer het Hb-gehalte wanneer gelijktijdige behandeling met gemfibrozil, probenecide, andere sterke remmers of inductoren van CYP2C8, of andere sterke remmers van UGT1A9 wordt ingesteld of stopgezet. Pas de dosering van roxadustat aan volgens de regels voor doseringsaanpassing (zie tabel 2) op basis van de Hb-controle.

Effecten van roxadustat op andere geneesmiddelen
Substraten van OATP1B1 of BCRP
Roxadustat is een remmer van BCRP en OATP1B1. Deze transporteiwitten spelen een belangrijke rol in de opname en efflux van statines in de darmen en de lever. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg roxadustat met simvastatine aan gezonde proefpersonen werden de AUC en C_max van simvastatine respectievelijk 1,8 en 1,9 keer zo hoog, en werden de AUC en C_max van simvastatinezuur (de actieve metaboliet van simvastatine) respectievelijk 1,9 en 2,8 keer zo hoog. De concentratie van simvastatine en simvastatinezuur nam ook toe wanneer simvastatine 2 uur vóór of 4 of 10 uur na roxadustat werd toegediend. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg roxadustat met rosuvastatine werden de AUC en C_max van rosuvastatine respectievelijk 2,9 en 4,5 keer zo hoog. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg roxadustat met atorvastatine werden de AUC en C_max van atorvastatine respectievelijk 2,0 en 1,3 keer zo hoog.

Interacties zijn ook te verwachten met andere statines. Houd bij gelijktijdige toediening met roxadustat rekening met deze interactie, controleer of er bijwerkingen optreden die gepaard gaan met statines en of het nodig is de statinedosering te verlagen. Raadpleeg de voorschrijfinformatie van de statine bij het bepalen van de juiste statinedosering voor individuele patiënten.

Roxadustat kan de plasmablootstelling aan andere geneesmiddelen die substraten zijn van BCRP of OATP1B1, verhogen. Controleer op mogelijke bijwerkingen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen en pas de dosering overeenkomstig aan.

Roxadustat en ESA’s
Het wordt niet aanbevolen om de toediening van roxadustat en ESA’s te combineren, aangezien de combinatie niet is onderzocht.

Zwangerschap, vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van roxadustat bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Roxadustat is gecontra-indiceerd tijdens het derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Roxadustat wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).

Indien zwangerschap optreedt terwijl Evrenzo wordt toegediend, dient de behandeling te worden stopgezet en te worden overgestapt op een alternatieve behandeling, indien van toepassing (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding
Het is niet bekend of roxadustat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat roxadustat in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden). Evrenzo is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3 en 5.3).

Vruchtbaarheid
In dieronderzoek waren er geen effecten van roxadustat op de vruchtbaarheid van mannetjes en vrouwtjes. Er werden echter veranderingen waargenomen in de voortplantingsorganen van mannetjesratten. De mogelijke effecten van roxadustat op de mannelijke vruchtbaarheid bij de mens zijn momenteel niet bekend. Bij een dosering die toxisch was voor het moederdier, werd een toename van embryoverlies waargenomen (zie rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste één week na de laatste dosis Evrenzo.

Roxadustat heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Insulten zijn gemeld tijdens de behandeling met Evrenzo (zie rubriek 4.4.). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het autorijden of het gebruik van machines.

Enkelvoudige supratherapeutische doseringen van roxadustat 5 mg/kg (tot 510 mg) bij gezonde proefpersonen werden in verband gebracht met een voorbijgaande verhoging van de hartfrequentie, een toegenomen frequentie van lichte tot matige skeletspierstelselpijn, hoofdpijnen, sinustachycardie, en minder vaak, een lage bloeddruk. Al deze bevindingen waren niet ernstig. Door een overdosering van roxadustat kan het Hb-gehalte stijgen tot boven het gewenste niveau (10 - 12 g/dl). Dit moet worden behandeld met stopzetting of een verlaging van de dosering roxadustat (zie rubriek 4.2) en zorgvuldige controle en behandeling, zoals klinisch aangewezen. Roxadustat en de metabolieten ervan worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 5.2).

Farmacotherapeutische categorie: antianemische preparaten, overige antianemische preparaten, ATC‑code: B03XA05.

Werkingsmechanisme
Roxadustat is een hypoxie-induceerbare factor prolylhydroxylaseremmer (HIF‑PHI). De activiteit van HIF‑PH-enzymen controleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van bij erytropoëse betrokken genen reguleert. Activering van de HIF-route is belangrijk in de aanpassingsrespons op hypoxie om de productie van rode bloedcellen te verhogen. Door de reversibele remming van HIF‑PH stimuleert roxadustat een gecoördineerde erytropoëtische respons, waaronder de stijging van plasma‑endogene erytropoëtinegehalten (EPO), regulering van ijzertransporteiwitten en daling van hepcidine (een ijzerregulerend eiwit dat toeneemt tijdens ontsteking bij CNS). Dit leidt tot een verbeterde biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rode celmassa.

Farmacodynamische effecten
Effecten op QTc en hartfrequentie
Een gedegen QT-onderzoek (thorough QT, TQT) uitgevoerd bij gezonde proefpersonen met roxadustat in een enkelvoudige therapeutische dosering van 2,75 mg/kg en een enkelvoudige supratherapeutische dosering van 5 mg/kg (tot 510 mg) toonde geen verlenging van het QTc-interval aan. Hetzelfde TQT-onderzoek toonde een placebogecorrigeerde stijging van de hartfrequentie aan van maximaal 9 tot 10 bpm 8 tot 12 uur na de dosis voor de dosering van 2,75 mg/kg en 15 tot 18 bpm 6 tot 12 uur na de dosis voor de dosering van 5 mg/kg.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ontwikkelingsprogramma bij anemie met CNS
De werkzaamheid en veiligheid van roxadustat werden gedurende ten minste 52 weken geëvalueerd in een wereldwijd uitgevoerd fase III-programma, bestaande uit 8 multicentrische en gerandomiseerde onderzoeken bij niet‑dialyseafhankelijke (NDD) en dialyseafhankelijke (DD) patiënten die CNS hadden met anemie (zie tabel 4).

Drie onderzoeken bij NDD-patiënten met stadium 3‑5 CNS waren dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) en één onderzoek was open-label ESA-gecontroleerd (DOLOMITES, 1517-CL-0610) met darbepoëtine alfa als comparator. In alle NDD-onderzoeken werden de werkzaamheid en veiligheid bij niet met ESA behandelde patiënten beoordeeld door het Hb te corrigeren en daarna te handhaven in het doelbereik van 10 tot 12 g/dl (Hb-correctiesetting).

In vier open-label ESA-gecontroleerde DD-onderzoeken (controle: epoëtine alfa en/of darbepoëtine alfa) bij patiënten die hemodialyse of peritoneale dialyse ondergingen, werden de werkzaamheid en veiligheid in verschillende settings beoordeeld:

• in een Hb-correctiesetting (HIMALAYAS, FGCL-4592-063);
• in een ESA-conversiesetting, waarbij patiënten overstapten van behandeling met een ESA om het Hb te handhaven in het doelbereik (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064);
• of een combinatie van de Hb-correctie‑ en ESA-conversiebenadering (ROCKIES, D5740C00002).

Patiënten in de NDD-onderzoeken hadden CNS-stadium 3 tot 5 en ondergingen geen dialyse. Alle patiënten hadden een gemiddeld Hb ≤ 10,0 g/dl, behalve patiënten in het DOLOMITES-onderzoek (1517‑CL‑0610), waar een gemiddeld Hb ≤ 10,5 g/dl was toegestaan. Het ferritinegehalte moest ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517‑CL‑0608; ANDES, FGCL‑4592‑060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) of ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517‑CL‑0610) bedragen. Behalve degenen in het onderzoek (OLYMPUS, D5740C00001), waar ESA-behandeling tot 6 weken vóór de randomisatie was toegestaan, mochten patiënten geen enkele ESA-behandeling hebben gekregen binnen 12 weken voor randomisatie.

Patiënten in de DD-onderzoeken moesten dialyse krijgen: stabiele DD voor patiënten in het PYRENEES-onderzoek (1517‑CL‑0613), wat werd gedefinieerd als dialyse gedurende meer dan 4 maanden; of incidente DD voor patiënten in het HIMALAYAS-onderzoek (FGCL‑4592‑063), wat werd gedefinieerd als dialyse ≥ 2 weken gedurende ≤ 4 maanden. In het SIERRAS‑ (FGCL‑4592‑064) en ROCKIES-onderzoek (D5740C00002) waren zowel stabiele (ongeveer 80% tot 90%) als incidente (ongeveer 10% tot 20%) DD-patiënten opgenomen. Het ferritine moest bij alle patiënten ≥ 100 ng/ml zijn. Alle patiënten hadden een intraveneus of subcutaan ESA nodig gedurende ten minste 8 weken voor randomisatie, behalve de patiënten in het HIMALAYAS-onderzoek (FGCL-4592-063), dat patiënten uitsloot die een willekeurige ESA-behandeling hadden gekregen binnen 12 weken voor randomisatie.

De behandeling met roxadustat vond plaats volgens de principes van de doseringsinstructies, zoals beschreven in rubriek 4.2.
De demografische en alle baselinekenmerken in alle afzonderlijke onderzoeken waren vergelijkbaar tussen de roxadustat‑ en controlegroepen. De mediane leeftijd bij randomisatie was 55 tot 69 jaar, met tussen 16,6% en 31,1% in het leeftijdsbereik van 65‑74 jaar, en tussen 6,8% en 35% die ≥ 75 jaar oud waren. Het percentage vrouwelijke patiënten varieerde van 40,5% tot 60,7%. De meest vertegenwoordigde rassen in alle onderzoeken waren wit, zwart of Afro-Amerikaans en Aziatisch. De meest voorkomende ziekteoorzaken van CNS waren diabetische en hypertensieve nefropathie. De mediane Hb-gehalten liepen uiteen van 8,60 tot 10,78 g/dl. Ongeveer 50‑60% van de NDD-patiënten en 80‑90% van de DD-patiënten had bij baseline normale ijzerwaarden.

Gegevens uit zeven fase III-onderzoeken werden gepoold in twee afzonderlijke populaties (drie NDD en vier DD) (zie tabel 4).

Drie placebogecontroleerde NDD-onderzoeken (2 386 patiënten die roxadustat kregen; 1 884 patiënten die placebo kregen) werden in de NDD-pool opgenomen. Gegevens uit het ESA-gecontroleerde fase III-NDD-onderzoek DOLOMITES (1517-CL-0610; 323 patiënten die roxadustat kregen en 293 patiënten die darbepoëtine alfa kregen) zijn niet opgenomen in de gepoolde NDD-analyses omdat dit onderzoek het enige open-labelonderzoek met actieve controle in de NDD-populatie is.

Vier ESA-gecontroleerde DD-onderzoeken (2 354 patiënten die roxadustat kregen; 2 360 patiënten die ESA [epoëtine alfa en/of darbepoëtine alfa] kregen) werden in de DD-pool opgenomen. In de DD-pool werden twee subpools gecreëerd om de twee verschillende behandelsettings weer te geven:

• Patiënten in de DD-populatie die gedurende meer dan 2 weken en minder dan 4 maanden dialyse ondergingen, werden incidente DD-patiënten genoemd (incidente DD-pool), wat de Hb-correctiesetting reflecteert.
• De DD-patiënten die na deze drempel van vier maanden dialyse ondergingen, werden stabiele DD-patiënten genoemd (Stabiele DD-pool), wat de ESA-conversiesetting reflecteert.

Tabel 4. Overzicht van fase III-ontwikkelingsprogramma van roxadustat bij anemie met CNS

NDD-CNS-patiënten
Werkzaamheidsresultaten
Hb-verloop gedurende behandeling
In klinische onderzoeken was roxadustat effectief in het bereiken en handhaven van het streefniveau van Hb-gehalte (10‑12 g/dl) bij patiënten die anemie bij CNS hadden en geen dialyse ondergingen (zie afbeelding 1).

Afbeelding 1. Gemiddelde (SE) Hb (g/dl) tot week 52 (FAS); NDD-pool (Hb-correctie)

FAS: volledige analyseset (‘full analysis set’); Hb: hemoglobine; NDD: niet-dialyseafhankelijk; SE: standaardfout (‘standard error’).

Belangrijkste werkzaamheidseindpunten voor Hb bij NDD-CNS-patiënten
Bij NDD-patiënten die anemiebehandeling nodig hadden voor Hb-correctie, was het aandeel patiënten die een Hb-respons bereikten in de eerste 24 weken hoger in de roxadustatgroep (80,2%) dan in de placebogroep (8,7%). Er was een statistisch significante stijging van het Hb ten opzichte van baseline in week 28 tot 36 in de roxadustatgroep (1,91 g/dl) vergeleken met placebo (0,14 g/dl) en de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval ligt boven 1. In de NDD-onderzoeken werd een stijging van het Hb van ten minste 1 g/dl bereikt met een mediane tijd van 4,1 week (zie tabel 5).

In het ESA-gecontroleerde open-label NDD-onderzoek DOLOMITES (1517-CL-0610) was het aandeel patiënten die een Hb-respons bereikten in de eerste 24 weken niet-inferieur in de roxadustatgroep (89,5%) dan bij darbepoëtine alfa (78%) (zie tabel 5).

Tabel 5. Belangrijkste werkzaamheidseindpunten voor Hb (NDD)

CFB: verandering ten opzichte van baseline (change from baseline); BI: betrouwbaarheidsinterval; CNS: chronische nierschade: FAS: volledige analyseset; Hb: hemoglobine; LS: kleinste kwadraten (least squares); NB: niet bepaald; NDD: niet-dialyseafhankelijk; PPS: per-protocolset; SD: standaarddeviatie.
¹Hb-respons in de eerste 24 weken.
²Verandering in Hb ten opzichte van baseline in week 28-36.

DD-CNS-patiënten
Hb-verloop gedurende behandeling
In klinische onderzoeken was roxadustat effectief in het bereiken en handhaven van het streefniveau van Hb-gehalte (10‑12 g/dl) bij patiënten die CNS hadden en dialyse ondergingen, ongeacht eerdere ESA-behandeling (zie afbeelding 2 en 3).

Afbeelding 2. Gemiddelde (SE) Hb tot week 52 (FAS); incidente DD-subpool (Hb-correctie)

DD: dialyseafhankelijk; FAS: volledige analyseset; Hb: hemoglobine; SE: standaardfout.

Afbeelding 3. Gemiddelde (SE) Hb (g/dl) tot week 52 (FAS); stabiele DD-subpool (ESA-conversie)


DD: dialyseafhankelijk; ESA: erytropoëse-stimulerend middel; FAS: volledige analyseset; Hb: hemoglobine; SE: standaardfout.

Belangrijkste werkzaamheidseindpunten voor Hb bij DD-CNS-patiënten
Bij DD-patiënten die anemiebehandeling nodig hadden voor Hb-correctie en degenen die waren omgezet van ESA-behandeling, was er een stijging in Hb ten opzichte van baseline in week 28 tot 36 in de roxadustatgroep; deze stijging was vergelijkbaar met de stijging die in de ESA-groep werd waargenomen en lag boven de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge van -0,75 g/dl. Het aandeel patiënten die een Hb-respons bereikten in de eerste 24 weken was vergelijkbaar in de roxadustat‑ en de ESA-groep (zie tabel 6).
Tabel 6. Belangrijkste werkzaamheidseindpunten voor Hb (DD)

Rescue-therapie, RBC-transfusie en intraveneus ijzer
De effecten van behandeling met roxadustat op het gebruik van rescue-therapie, RBC-transfusie en intraveneus ijzer worden weergegeven in tabel 7 (NDD) en tabel 8 (DD). In klinische onderzoeken zorgde roxadustat voor een daling van hepcidine (reguleert het ijzermetabolisme), een daling van het ferritine, een stijging van het serumijzer terwijl de transferrinesaturatie stabiel was; deze werden beoordeeld als indicatoren van de ijzerstatus.

‘Low-density’-lipoproteïne (LDL)-cholesterol
De effecten van behandeling met roxadustat op LDL-cholesterol worden weergegeven in tabel 7 en 8. Er was een verlaging in het gemiddelde LDL‑ en high density lipoproteïne (HDL)-cholesterolgehalte bij met roxadustat behandelde patiënten vergeleken met placebo of met ESA behandelde patiënten. Het effect op LDL-cholesterol was meer uitgesproken en leidde tot een daling van de LDL/HDL-ratio. Dit werd waargenomen ongeacht het gebruik van statines.

Tabel 7. Overige werkzaamheidseindpunten: gebruik van rescue-therapie, maandelijks gebruik van intraveneus ijzer en verandering in LDL-cholesterol ten opzichte van baseline (NDD)

Tabel 8. Overige werkzaamheidseindpunten: gebruik van rescue-therapie, maandelijks gebruik van intraveneus ijzer en verandering in LDL-cholesterol ten opzichte van baseline (DD)

In het dialyseonderzoek SIERRAS (FGCL-4592-064) kreeg een significant lager percentage van de patiënten een RBC-transfusie tijdens de behandeling in de roxadustatgroep vergeleken met de EPO-alfagroep (12,5% versus 21,1%); de getalsmatige afname was in onderzoek ROCKIES (D5740C00002) niet statistisch significant (9,8% versus 13,2%).

Uitkomsten gemeld door patiënten (PRO’s [patiënt-reported outcomes]) zonder dialysebehandeling
In het DOLOMITES-onderzoek (1517‑CL‑0610) werd de non-inferioriteit van roxadustat ten opzichte van darbepoëtine vastgesteld met betrekking tot SF‑36 PF en SF‑36 VT.

Uitkomsten gemeld door patiënten (PRO’s [patiënt-reported outcomes]) met dialysebehandeling
In het PYRENEES-onderzoek (1517‑CL‑0613) werd de non-inferioriteit van roxadustat ten opzichte van een ESA vastgesteld met betrekking tot veranderingen in SF‑36 PF en SF‑36 VT ten opzichte van baseline tot week 12 tot 28.

Klinische veiligheid
Meta-analyse van gepoolde, beoordeelde cardiovasculaire voorvallen
Er werd een meta-analyse van beoordeelde ernstige cardiovasculaire voorvallen (major adverse cardiovascular events, MACE: een gecombineerd eindpunt van mortaliteit door alle oorzaken [all-cause mortality, ACM], myocardinfarct, beroerte) en MACE+ (een gecombineerd eindpunt van ACM, myocardinfarct, beroerte en ziekenhuisopname vanwege van instabiele angina of congestief hartfalen) uit het fase III-onderzoeksprogramma uitgevoerd bij 8 984 patiënten.

Uitkomsten voor MACE, MACE+ en ACM worden voor drie datasets gepresenteerd met behulp van de gepoolde hazardratio (HR) en het bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI). De drie datasets omvatten:

• Een gepoolde placebogecontroleerde dataset met Hb-correctie bij NDD-patiënten (omvat patiënten uit onderzoek OLYMPUS [D5740C00001], ANDES [FGCL-4592-060] en ALPS [1517-CL-0608]; zie tabel 4)
• Een gepoolde ESA-gecontroleerde dataset met Hb-correctie bij NDD‑ en incidente DD-patiënten (omvat patiënten uit onderzoek DOLOMITES [1517‑CL‑0610], HIMALAYAS [FGCL-4592-063], en de incidente DD-patiënten uit onderzoek SIERRAS [FGCL-4592-064] en ROCKIES [D5740C00002]; zie tabel 4)
• Een gepoolde ESA-gecontroleerde dataset met ESA-conversie bij stabiele DD-patiënten (omvat patiënten uit onderzoek PYRENEES [1517-CL-0613] en stabiele DD-patiënten uit onderzoek ROCKIES [D5740C00002] en SIERRAS [FGCL-4592-064]; zie tabel 4)

MACE, MACE+ en ACM bij de placebogecontroleerde set met Hb-correctie van niet-dialyseafhankelijke CNS-patiënten
Bij NDD-patiënten omvatte de analyse voor MACE, MACE+ en ACM van de on-treatmentanalyses alle gegevens vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot 28 dagen van het eind van de behandelingsfollow-up. Voor de on-treatmentanalyses werd gebruikgemaakt van een Cox-model met inverse weging voor de kans op censurering (IPCW-methode) die tot doel heeft te corrigeren voor verschillen in follow-upduur tussen roxadustat en placebo, met inbegrip van geïdentificeerde factoren die bijdragen aan een toegenomen risico en vroegtijdige staking, met name determinanten van geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en Hb bij baseline en na verloop van tijd. Het blijft onzeker of er met dit model nog residuele confounding aanwezig is. De HR’s voor de on-treatmentanalyses waren 1,26, 1,17 en 1,16 (zie tabel 9). De ITT-analyse omvatte alle gegevens van het begin van de onderzoeksbehandeling tot het eind van de veiligheidsfollow-up na de behandeling. De ITT-analyse is opgenomen om een onevenwichtige risicoverdeling te illustreren ten gunste van placebo in de on-treatmentanalyse. ITT-analyses laten echter over het algemeen een afzwakking van het behandelingseffect van het onderzoeksgeneesmiddel zien en in deze ITT-analyses kan vertekening niet helemaal uitgesloten worden, vooral omdat een rescue-therapie met ESA werd ingesteld na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. De HR’s waren 1,10; 1,07 en 1,08, met bovengrenzen voor de 95%-BI van respectievelijk 1,27; 1,21 en 1,26.

Tabel 9. Cardiovasculaire (CV) veiligheid en mortaliteit in placebogecontroleerde NDD-pool met Hb-correctie

MACE, MACE+ en ACM in de ESA-gecontroleerde set met Hb-correctie van niet-dialyseafhankelijke en incidente dialyseafhankelijke CNS-patiënten
In de Hb-correctiesetting van NDD en incidente DD-patiënten waren baselinekenmerken en percentages voor stopzetting van de behandeling vergelijkbaar tussen de gepoolde roxadustat‑ en de gepoolde ESA-patiënten. De analyse voor MACE, MACE+ en ACM die werden waargenomen tijdens de behandeling lieten HR’s zien van 0,79, 0,78 en 0,78, met bovengrenzen van de 95%-BI van respectievelijk 1,02, 0,98 en 1,05 (zie tabel 10). De on-treatmentanalyses geven geen aanwijzingen voor een verhoogd cardiovasculair veiligheids- of mortaliteitsrisico met roxadustat in vergelijking met ESA bij CNS-patiënten die Hb-correctie nodig hebben.

Tabel 10. Cardiovasculaire veiligheid en mortaliteit in ESA-gecontroleerde pool met Hb-correctie

MACE, MACE+ en ACM in de ESA-gecontroleerde set met ESA-conversie van stabiele dialyseafhankelijke CNS-patiënten
Bij stabiele DD-patiënten die werden overgezet van ESA, lieten de analyseresultaten voor MACE, MACE+ en ACM die werden waargenomen tijdens de behandeling HR’s zien van 1,18, 1,03 en 1,23, met bovengrenzen van de 95%-BI voor HR’s van respectievelijk 1,38, 1,19 en 1,49 (zie tabel 11). De resultaten in tabel 11 dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd, aangezien patiënten die werden toegewezen aan roxadustat, aan het begin van het onderzoek werden overgezet van ESA, en de impact van een inherent risico in het overzetten op een willekeurige nieuwe behandeling vergeleken met het voortzetten van een behandeling bij een gestabiliseerd Hb, kan de waargenomen resultaten vertekenen, zodat een vergelijking van schattingen van het behandeleffect niet op betrouwbare wijze kan worden vastgesteld.

De plasmablootstelling aan roxadustat (oppervlak onder de curve van de geneesmiddelconcentratie in plasma door de tijd [AUC] en de maximale plasmaconcentraties [C_max]) zijn dosisproportioneel binnen het aanbevolen bereik voor de therapeutische dosering. In een schema met dosering driemaal per week worden plasmaconcentraties bij steady state van roxadustat binnen één week (3 doses) bereikt met minimale accumulatie. De farmacokinetiek van roxadustat verandert niet in de loop van de tijd.

Absorptie
Maximale plasmaconcentraties (C_max) worden meestal bereikt 2 uur na toediening in nuchtere toestand.
Door toediening van roxadustat met voedsel daalde de C_max met 25%, maar veranderde de AUC niet in vergelijking met de nuchtere toestand. Daarom kan roxadustat al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).

Distributie
Roxadustat wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (circa 99%), voornamelijk aan albumine. De bloed/plasma-ratio van roxadustat is 0,6. Het schijnbare distributievolume bij steady state is 24 l.

Biotransformatie
Op basis van in-vitrogegevens is roxadustat een substraat voor CYP2C8‑ en UGT1A9-enzymen, evenals voor BCRP, OATP1B1, OAT1 en OAT3. Roxadustat is geen substraat voor OATP1B3 of P‑gp. Roxadustat wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot hydroxyroxadustat en roxadustat‑O-glucuronide. Ongewijzigde roxadustat was het belangrijkste circulerende bestanddeel in humaan plasma; niet‑detecteerbare metaboliet in humaan plasma was verantwoordelijk voor meer dan 10% van de totale blootstelling aan geneesmiddelgerelateerd materiaal en er werden geen humaan-specifieke metabolieten waargenomen.

Eliminatie
De gemiddelde effectieve halfwaardetijd (t_1/2) van roxadustat is ongeveer 15 uur bij patiënten met CNS.
De schijnbare totale lichaamsklaring (CL/F) van roxadustat is 1,1 l/uur bij patiënten met CNS die geen dialyse ondergaan en 1,4 l/uur bij patiënten met CNS die wel dialyse ondergaan. Roxadustat en de metabolieten ervan worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse.
Wanneer radioactief gelabelde roxadustat oraal werd toegediend aan gezonde proefpersonen, werd gemiddeld 96% van de radioactiviteit teruggevonden (50% in feces, 46% in urine). In feces werd 28% van de dosis uitgescheiden als ongewijzigde roxadustat. Minder dan 2% van de dosis werd in de urine teruggevonden als ongewijzigde roxadustat.

Speciale patiëntengroepen
Effecten van leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht en ras
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van roxadustat op basis van leeftijd (≥ 18), geslacht, ras, lichaamsgewicht, nierfunctie (eGFR) of dialysestatus bij volwassen patiënten met anemie bij CNS.

Hemodialyse
Bij dialyseafhankelijke CNS-patiënten werden geen duidelijke verschillen in de waarden voor farmacokinetische parameters waargenomen wanneer roxadustat 2 uur vóór of 1 uur na hemodialyse werd toegediend. Dialyse is een verwaarloosbare route voor de totale klaring van roxadustat.

Leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkele dosis van 100 mg roxadustat was de gemiddelde AUC van roxadustat 23% hoger en was de gemiddelde C_max 16% lager bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child‑Pugh‑klasse B) en een normale nierfunctie vergeleken met proefpersonen met een normale lever‑ en nierfunctie. Proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child‑Pugh-klasse B) en een normale nierfunctie lieten een toename zien van de AUC_inf van ongebonden roxadustat (+70%) vergeleken met gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van roxadustat bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child‑Pugh-klasse C) is niet onderzocht.

Geneesmiddeleninteracties
Op basis van in-vitrogegevens is roxadustat een remmer van CYP2C8, BCRP, OATP1B1 en OAT3 (zie rubriek 4.5). De farmacokinetiek van rosiglitazon (matig gevoelig CYP2C8-substraat) werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van roxadustat. Roxadustat kan een remmer zijn van UGT1A1 in de darmen maar niet in de lever, en liet geen remming zien van andere CYP-metaboliserende enzymen of transporteiwitten, of inductie van CYP-enzymen bij klinisch relevante concentraties. Er is geen klinisch significant effect van orale adsorptieve koolstof of omeprazol op de farmacokinetiek van roxadustat. Clopidogrel heeft geen effect op de blootstelling aan roxadustat bij patiënten met CNS.

Onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering
In het 26 weken durende onderzoek op het gebied van intermitterende herhaalde dosering bij Sprague Dawley‑ of Fisher-ratten resulteerde roxadustat bij ongeveer 4 tot 6 keer de totale AUC bij de maximale aanbevolen humane dosering (maximum recommended human dose, MRHD) in histopathologische bevindingen, waaronder valvulopathie van de aortaklep en van de atrioventriculaire kleppen. Deze bevindingen waren aanwezig bij zowel overlevende dieren ten tijde van beëindiging als bij dieren in de stervensfase, waarbij het onderzoek eerder werd beëindigd. Verder waren de bevindingen niet volledig reversibel, aangezien ze ook aanwezig waren bij dieren aan het einde van een 30 dagen durende herstelperiode.

Versterkte farmacologie die leidde tot buitensporige erytropoëse, is waargenomen in onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij gezonde dieren.

Hematologische veranderingen, zoals dalingen van het aantal circulerende bloedplaatjes, evenals toenamen van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd en de protrombinetijd, werden opgemerkt bij ratten vanaf ongeveer 2 keer de totale AUC bij MRHD. Trombi werden waargenomen in het beenmerg (systemische blootstellingen van ongeveer 7 keer de totale AUC bij MRHD bij ratten), de nieren (systemische blootstellingen van ongeveer 5 tot 6 keer de totale AUC bij MRHD bij ratten), de longen (systemische blootstellingen van ongeveer 8 en 2 keer de totale AUC bij MRHD bij respectievelijk ratten en cynomolgusapen), en het hart (systemische blootstellingen van ongeveer 4 tot 6 keer de totale AUC bij MRHD bij ratten).

Veiligheid voor de hersenen
In het 26 weken durende onderzoek op het gebied van intermitterende herhaalde dosering bij Sprague Dawley-ratten vertoonde één dier, bij ongeveer 6 keer de totale AUC bij MRHD, een histologische bevinding van hersennecrose en gliose. Bij Fisher-ratten, die gedurende dezelfde duur werden behandeld, werd hersen‑/hippocampusnecrose waargenomen bij in totaal vier dieren bij ongeveer 3 tot 5 keer de totale AUC bij MRHD.

Cynomolgusapen die gedurende 22 of 52 weken periodiek roxadustat kregen toegediend, vertoonden geen vergelijkbare bevindingen bij systemische blootstellingen tot ongeveer 2 keer de totale AUC bij MRHD.

Carcinogeniciteit en mutageniciteit
Roxadustat was bij muizen bij 40 keer de MRHD, gebaseerd op een humaan equivalente dosis, negatief in de Ames‑test in vitro op mutageniciteit, de chromosoomaberratietest in vitro in humane perifere bloedlymfocyten en een micronucleustest in vivo.

In de carcinogeniciteitsonderzoeken bij muizen en ratten kregen dieren roxadustat toegediend volgens het klinische doseringsschema van driemaal per week. Vanwege de snelle klaring van roxadustat bij knaagdieren waren de systemische blootstellingen niet continu gedurende de gehele doseringsperiode. Het is dus mogelijk dat mogelijke off-target carcinogene effecten worden onderschat.

In het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werden aanzienlijke toenamen in de incidentie van bronchoalveolair carcinoom van de longen waargenomen in de groep met de lage en de groep met de hoge dosering (systemische blootstellingen ongeveer 1 keer en ongeveer 3 keer de totale AUC bij MRHD). Een significante toename in subcutaan fibrosarcoom werd gezien bij vrouwtjes in de groep met de hoge dosering (systemische blootstellingen ongeveer 3 keer de totale AUC bij MRHD).

In het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten werd een aanzienlijke toename in de incidentie van borstklieradenomen waargenomen op het middelhoge doseringsniveau (systemische blootstelling minder dan 1 keer de totale AUC bij MRHD). De bevinding was echter niet dosisgerelateerd en de incidentie van dit tumortype was lager bij het hoogste onderzochte dosisniveau (systemische blootstelling ongeveer 2 keer de totale AUC bij MRHD) en werd daarom niet beschouwd als gerelateerd aan het testartikel.

In de klinische onderzoeken werden geen vergelijkbare bevindingen als van de carcinogeniciteitsonderzoeken bij muizen en ratten waargenomen.

Reproductie‑ en ontwikkelingstoxiciteit
Roxadustat had geen effect op het paargedrag of de vruchtbaarheid bij behandelde mannetjes‑ of vrouwtjesratten bij ongeveer 4 keer de humane blootstelling bij de MRHD. Op het NOAEL bij mannelijke ratten waren er echter afnamen in gewicht van de epididymis en de zaadblaasjes (met vocht) zonder effecten op de mannelijke vruchtbaarheid. Het NOEL voor alle bevindingen gerelateerd aan de mannelijke voortplantingsorganen was 1,6 keer de MRHD. Bij vrouwtjesratten waren er op dit doseringsniveau toenamen in het aantal niet-levensvatbare embryo’s en postimplantatieverliezen vergeleken met controledieren.

Uit resultaten van de onderzoeken naar reproductie‑ en ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen is een afname van het gemiddelde lichaamsgewicht van de foetussen of jongen, een toename van het gemiddelde placentagewicht, abortus en mortaliteit van de jongen gebleken.

Drachtige Sprague Dawley‑ratten die roxadustat dagelijks kregen toegediend vanaf de implantatie tot en met de sluiting van het harde gehemelte (drachtdag 7 ‑ 17), vertoonden een vermindering van het lichaamsgewicht van de foetus en een toename van de skeletale veranderingen bij ongeveer 6 keer de totale AUC bij MRHD. Roxadustat had geen effect op de overleving van de foetus na implantatie.

Drachtige Nieuw-Zeeland-konijnen kregen roxadustat dagelijks toegediend vanaf drachtdag 7 tot en met drachtdag 19 en op drachtdag 29 werden er keizersneden uitgevoerd. Toediening van roxadustat bij systemische blootstellingen tot ongeveer 3 keer de totale AUC bij MRHD liet geen embryofoetale bevindingen zien. Eén moederdier kreeg een miskraam bij ongeveer 1 keer de totale AUC bij MRHD en 2 moederdieren kregen een miskraam bij ongeveer 3 keer de totale AUC bij MRHD; de vrouwtjes die een miskraam kregen, waren dun.

In het onderzoek op het gebied van de perinatale/postnatale ontwikkeling bij Sprague Dawley-ratten kregen drachtige moederdieren roxadustat dagelijks toegediend vanaf drachtdag 7 tot zoogdag 20. Gedurende de zoogperiode vertoonden jongen van moederdieren die roxadustat hadden gekregen bij ongeveer 2 keer de totale C_max bij MRHD, een hoge mortaliteit gedurende de periode voor het spenen en werden deze jongen opgeofferd tijdens het spenen. Jongen van moederdieren die roxadustat hadden gekregen bij doseringen die resulteerden in systemische blootstellingen van ongeveer 3 keer de humane blootstelling bij MRHD, vertoonden een substantiële daling in 21‑dagenoverleving na de geboorte (zoogindex) vergeleken met jongen uit controlenesten.

In een kruisopvoedingsonderzoek werden de meest uitgesproken effecten op de levensvatbaarheid van rattenjongen waargenomen bij de jongen die alleen postnataal aan roxadustat waren blootgesteld, en de levensvatbaarheid van jongen die tot aan hun geboorte aan roxadustat waren blootgesteld, was lager dan die van niet-blootgestelde jongen.

In het kruisopvoedingsonderzoek waarbij jongen van niet-blootgestelde ratten werden opgevoed door moederdieren die werden behandeld met roxadustat (humaan equivalente dosering ongeveer 2 keer de MRHD), was er roxadustat in het plasma van jongen, wat wijst op overdracht van het geneesmiddel via de melk. In de melk van deze moederdieren was roxadustat aanwezig. De jongen die werden blootgesteld aan melk die roxadustat bevatte, lieten een lager overlevingspercentage (85,1%) zien dan jongen van onbehandelde moederdieren die werden opgevoed door onbehandelde moederdieren (98,5% overlevingspercentage). Het gemiddelde lichaamsgewicht van de overlevende jongen die gedurende de zoogperiode aan roxadustat waren blootgesteld, was ook lager dan dat van de controlejongen (geen blootstelling in utero – geen blootstelling in melk). 

Cardiovasculaire veiligheid
Een onderzoek op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie liet toenamen van de hartfrequentie zien na een enkelvoudige toediening van 100 mg/kg roxadustat aan apen. Er was geen effect op hERG of ECG. Aanvullende onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij ratten wezen uit dat roxadustat de totale perifere weerstand verlaagde na een reflexstijging in de hartfrequentie vanaf ongeveer zes keer de blootstelling bij de MRHD.

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460 (i))
Croscarmellosenatrium (E468)
Povidon (E1201)
Magnesiumstearaat (E470b)

Filmomhulsel
Poly(vinylalcohol) (E1203)
Talk (E553b)
Macrogol (E1521)
Allurarood AC aluminiumlak (E129)
Titaandioxide (E171)
Lecithine (soja) (E322)

Niet van toepassing.

4 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen van PVC/aluminium in dozen.
Verpakkingsgrootten: 12 x 1 en 36  x 1 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 augustus 2021