Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Corneale bijwerkingen

Corneale bijwerkingen zijn gemeld bij gebruik van BLENREP. De vaakst gemelde bijwerkingen waren keratopathie of microcystachtige epitheliale veranderingen in het cornea-epitheel (zoals gezien bij oogonderzoek) met of zonder veranderingen in de gezichtsscherpte, wazig zien en symptomen van droge ogen. Patiënten met een voorgeschiedenis van droge ogen hadden een grotere kans op het ontwikkelen van veranderingen in het cornea-epitheel. Veranderingen in de gezichtsscherpte kunnen gepaard gaan met moeite met autorijden of het bedienen van machines (zie rubriek 4.7).

Oogonderzoeken, waaronder beoordeling van de gezichtsscherpte en spleetlamponderzoek, dienen uitgevoerd te worden bij baseline, voorafgaand aan de daarop volgende 3 behandelcycli en tijdens de behandeling op klinische indicatie. Patiënten moeten het advies krijgen ten minste 4 keer per dag tijdens de behandeling kunsttranen zonder conserveermiddelen toe te dienen (zie rubriek 4.2). Patiënten moeten tot het einde van de behandeling het gebruik van contactlenzen vermijden.

Voor patiënten die last krijgen van keratopathie met of zonder veranderingen in de gezichtsscherpte, is mogelijk een dosisaanpassing (uitstel en/of verlaging) of staking van de behandeling nodig op grond van de ernst van de bevindingen (zie tabel 1).

Gevallen met veranderingen in de subbasale zenuwplexus van de cornea (bijv. fragmentatie van zenuwvezels en verlies van zenuwvezels) die leiden tot hypo-esthesie van de cornea en gevallen van cornea-ulcus (ulceratieve en infectieuze keratitis) zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Cornea-ulcera dienen direct en op klinische indicatie door een oogspecialist behandeld te worden. Behandeling met BLENREP dient onderbroken te worden tot het cornea-ulcus is hersteld (zie tabel 1).

Trombocytopenie

Trombocytopenische voorvallen (trombocytopenie en plaatjestelling verlaagd) werden vaak gemeld in onderzoek 205678. Trombocytopenie kan leiden tot ernstige bloedingen, waaronder gastro-intestinale en intracraniale bloedingen.

Een volledig bloedbeeld dient uitgevoerd te worden bij baseline en dient tijdens de behandeling, op klinische indicatie, gecontroleerd te worden. Patiënten die trombocytopenie graad 3 of 4 ondervinden of die een gelijktijdige behandeling met anticoagulantia krijgen, moeten mogelijk vaker gecontroleerd en behandeld worden door uitstel of verlaging van de dosis (zie tabel 2). Ondersteunende behandeling (bijv. plaatjestransfusies) moeten worden geboden volgens standaard medische praktijk.

Infusiereacties

Infusiegerelateerde reacties (IRR’s) zijn gemeld met BLENREP. De meeste IRR’s waren van graad 1-2 en gingen nog dezelfde dag over (zie rubriek 4.8.) Indien een infusiereactie van graad 2 of hoger optreedt tijdens de toediening, verlaag dan de infuussnelheid of stop het infuus, afhankelijk van de ernst van de symptomen. Stel passende medische behandeling in en start het infuus opnieuw met een lagere snelheid wanneer de toestand van de patiënt stabiel is. Indien een IRR van graad 2 of hoger optreedt, dien dan bij volgende infusen premedicatie toe (zie tabel 2).

Pneumonitis

Er zijn gevallen van pneumonitis uit spontane meldingen en uit named patient programs, waaronder fatale gevallen, gezien bij het gebruik van BLENREP. Patiënten met nieuwe of verergerende onverklaarde pulmonaire symptomen (bijv. hoesten, dyspneu) dienen beoordeeld te worden om mogelijke pneumonitis uit te sluiten. In het geval van een vermoede pneumonitis van graad 3 of hoger dient BLENREP te worden gestopt. Als een pneumonitis van graad 3 of hoger wordt bevestigd, dient passende behandeling te worden gestart. De behandeling met BLENREP mag alleen worden hervat na een beoordeling van het voordeel en het risico ervan.

Hulpstoffen

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 100 mg, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Er is geen formeel onderzoek naar geneesmiddelinteracties met belantamab mafodotin uitgevoerd.
Op grond van in-vitro- en klinische gegevens bestaat er een laag risico van farmacokinetische of farmacodynamische geneesmiddelinteracties voor belantamab mafodotin (zie rubriek 5.2).

Vrouwen die kinderen kunnen krijgen/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen
De zwangerschapsstatus van vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moet gecontroleerd worden voordat de behandeling met BLENREP wordt gestart.

Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met BLENREP en gedurende 4 maanden na de laatste dosis.

Mannen
Mannen met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met BLENREP en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van BLENREP bij zwangere vrouwen.

Op grond van het werkingsmechanisme van het cytotoxische bestanddeel monomethyl-auristatine F (MMAF) kan belantamab mafodotin embryo-foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw (zie rubriek 5.3). Van humaan immunoglobuline G (IgG) is bekend dat het de placenta passeert; daarom kan belantamab mafodotin overgedragen worden van de moeder op de zich ontwikkelende foetus (zie rubriek 5.3).

BLENREP mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij het verwachte voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Als een zwangere vrouw behandeld moet worden, moet ze duidelijk voorgelicht worden over het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of belantamab mafodotin in de moedermelk wordt uitgescheiden. Immunoglobuline G (IgG) is in kleine hoeveelheden aanwezig in de moedermelk. Omdat belantamab mafodotin een gehumaniseerd monoklonaal IgG-antilichaam is en op grond van het werkingsmechanisme, kan het ernstige bijwerkingen veroorzaken bij kinderen die borstvoeding krijgen. Vrouwen dienen het advies te krijgen de borstvoeding te staken voor aanvang van de behandeling met BLENREP en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Op grond van bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme kan belantamab mafodotin de vruchtbaarheid verminderen bij vrouwen en mannen die kinderen kunnen krijgen (zie rubriek 5.3).

Daarom dienen vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die in de toekomst mogelijk kinderen willen krijgen, vóór de behandeling voorlichting te krijgen over de mogelijkheid eicellen voorafgaand aan de behandeling in te vriezen. Mannen die met dit geneesmiddel worden behandeld, krijgen het advies vóór de behandeling hun sperma in te laten vriezen en te bewaren.

BLENREP heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.4 en 4.8). Patiënten dienen het advies te krijgen voorzichtig te zijn wanneer ze rijden of machines bedienen, omdat BLENREP hun gezichtsvermogen kan beïnvloeden.

Er is geen ervaring met overdosering in klinische onderzoeken.

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis belantamab mafodotin. In het geval van een overdosis dient de patiënt gecontroleerd te worden op tekenen en symptomen van bijwerkingen en dient direct passende ondersteunende behandeling te worden gestart.

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, ATC-code: L01FX15

Werkingsmechanisme

Belantamab mafodotin is een gehumaniseerd monoklonaal IgG1κ-antilichaam dat geconjugeerd is met een cytotoxisch middel, maleimidocaproyl-monomethyl-auristatine F (mcMMAF). Belantamab mafodotin bindt zich aan BCMA op het celoppervlak en wordt snel geïnternaliseerd. Zodra het zich in de tumorcel bevindt, wordt het cytotoxische middel afgegeven waarbij het het microtubulusnetwerk verstoort wat leidt tot stopzetting van de celcyclus en apoptose. Het antilichaam versterkt de rekrutering en activering van immunologische effectorcellen, waarbij het tumorcellen doodt door antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit en fagocytose. Door belantamab mafodotin geïnduceerde apoptose gaat gepaard met markers van immunogene celdood, wat kan bijdragen aan een adaptieve immuunrespons op tumorcellen.

Farmacodynamische effecten

Cardiale elektrofysiologie
Op grond van de blootstelling-QTc-analyse was er bij belantamab mafodotin geen sprake van betekenisvolle QTc-verlenging (> 10 ms) in de aanbevolen dosis van 2,5 mg/kg eenmaal per 3 weken.

Immunogeniciteit

Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom testte < 1% van de patiënten (2/274) positief op antilichamen tegen belantamab mafodotin na het krijgen van belantamab mafodotin. Een van de twee patiënten testte positief op neutraliserende antilichamen tegen belantamab mafodotin.

Klinische werkzaamheid

Onderzoek 205678 was een open-label, tweearmig, multicenter fase II-onderzoek waarin belantamab mafodotin werd beoordeeld als monotherapie bij patiënten met multipel myeloom die een terugval hadden na behandeling met ten minste 3 eerdere behandelingen en die refractair waren voor een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam alleen of in combinatie. Patiënten werden opgenomen in het onderzoek als ze een autologe stamceltransplantatie hadden ondergaan of als ze beschouwd werden als niet geschikt voor een transplantaat en een meetbare ziekte hadden volgens de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG).

Patiënten werden gerandomiseerd naar 2,5 mg/kg (N = 97) of 3,4 mg/kg (N = 99) belantamab mafodotin toegediend door middel van intraveneuze infusie elke 3 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit (zie tabel 4).
De gegevens hieronder komen uit het cohort van 2,5 mg/kg dat de aanbevolen therapeutische dosis kreeg gebaseerd op algehele beoordeling van voordelen en risico’s (zie rubriek 4.2).

  Tabel 4: Demografische en ziektekenmerken bij baseline

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
ISS = International Staging System
  *Cytogenetische factoren van hoog risico [positief op t (4;14), t (14;16) en 17p13del]

Het primaire eindpunt was het algehele responspercentage zoals beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) op grond van de uniforme responscriteria voor multipel myeloom van de IMWG. In tabel 5 staan de resultaten uit onderzoek 205678.

Tabel 5. Werkzaamheid van BLENREP bij patiënten met multipel myeloom in onderzoek 205678

*CBR: sCR+CR+VGPR+PR+minimale respons

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met BLENREP in alle subgroepen van pediatrische patiënten met multipel myeloom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen

Absorptie

De maximale concentratie belantamab mafodotin werd bereikt op of kort na het einde van het infuus, terwijl de cys-mcMMAF-concentraties ~24 uur na toediening hun piek bereikten. De geometrisch gemiddelde C_max- en AUC_(0-tau)-concentraties belantamab mafodotin waren respectievelijk 43 mcg/ml en 4.666 mcg.u/ml. De geometrisch gemiddelde C_max- en AUC_(0-168u)-concentraties cys-mcMMAF waren respectievelijk 0,90 ng/ml en 84 ng.u/ml.

Distributie

Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume van belantamab mafodotin was 10,8 l.

Biotransformatie

Het wordt verwacht dat het monoklonale-antilichaamgedeelte van belantamab mafodotin proteolyse ondergaat tot kleine peptiden en individuele aminozuren door alomtegenwoordige proteolytische enzymen. Cys-mcMMAF had een beperkte metabole klaring in incubatie-onderzoeken met humane hepatische S9-fracties.

Geneesmiddelinteracties

In-vitro-onderzoeken toonden aan dat cys-mcMMAF een substraat is van organisch aniontransportpolypeptide (OATP)1B1 en OATP1B3, multigeneesmiddelresistentiegeassocieerd-eiwit (MRP)1, MRP2, MRP3, galzoutexportpomp (BSEP) en een mogelijke substraat van P-glycoproteïne (P-gp).

Eliminatie

Belantamab mafodotin werd langzaam geklaard met een totale plasmaklaring van 0,92 l/dag en een terminale halfwaardetijd van 12 dagen. In de loop van de tijd werd de klaring verlaagd met 28% tot 0,67 l/dag met een eliminatiehalfwaardetijd van 14 dagen. De cys-mcMMAF-concentraties voor toediening lagen bij elke dosis doorgaans onder de kwantificatiegrens (0,05 ng/ml).

In een onderzoek bij dieren werd ongeveer 83% van de radioactieve dosis cys-mcMMAF uitgescheiden in de feces; urinaire uitscheiding (ongeveer 13%) was een nevenroute; intacte cys-mcMMAF werd gevonden in menselijke urine, zonder bewijs van andere MMAF-gerelateerde metabolieten.

Lineariteit/non-lineariteit

Belantamab mafodotin vertoont een dosisproportionele farmacokinetiek in het gehele aanbevolen dosisbereik met een verlaging van de klaring in de loop van de tijd.

Speciale populaties

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij oudere patiënten. Uit de farmacokinetische analyse van de populatie bleek dat leeftijd geen significante covariabele was.

Verminderde nierfunctie
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uit de farmacokinetische analyses van de populatie met patiënten met een normale nierfunctie en met een licht tot matig verminderde nierfunctie bleek dat de nierfunctie geen significante covariabele was.

Verminderde leverfunctie
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Uit de farmacokinetische analyses van de populatie met patiënten met een normale leverfunctie en met een licht verminderde leverfunctie bleek dat de leverfunctie geen significante covariabele was.

Lichaamsgewicht
Lichaamsgewicht was een significante covariabele in farmacokinetische populatieanalyses. Belantamab mafodotin C_tau was naar verwachting + 10% bij een lichaamsgewicht van 100 kg (+ 20% voor 130 kg) en - 10% bij een lichaamsgewicht van 55 kg (- 20% voor 40 kg) in vergelijking met de typische patiënt (75 kg).

Toxicologie en/of farmacologie bij dieren

In niet-klinische onderzoeken waren de belangrijkste nadelige bevindingen (die direct verband hielden met belantamab mafodotin) bij ratten en apen in blootstellingen van ≥ 1,2 keer de aanbevolen klinische dosis van 2,5 mg/kg verhoogde leverenzymen die soms gepaard gingen met hepatocellulaire necrose bij respectievelijk ≥ 10 en ≥ 3 mg/kg en verhogingen van alveolaire macrofagen die gepaard gingen met eosinofiel materiaal in de longen bij doses van ≥ 3 mg/kg (alleen ratten). De meeste bevindingen bij dieren hielden verband met het cytotoxische geneesmiddelconjugaat. De histopathologische veranderingen die werden gezien in de testes en longen, waren niet omkeerbaar bij ratten.

Single-cell-necrose in het cornea-epitheel en/of toegenomen mitose van cornea-epitheelcellen werd gezien bij ratten en konijnen. Ontsteking van het corneale stroma correlerend met oppervlakkige waas en vascularisatie werd gezien bij konijnen. Belantamab mafodotin werd opgenomen in de cellen in het gehele lichaam door een mechanisme dat geen verband houdt met BCMA-receptorexpressie op het celmembraan.

Carcinogenese/mutagenese

Belantamab mafodotin was genotoxisch tijdens een in-vitro-screeningassay in menselijke lymfocyten. Dit komt overeen met het farmacologische effect van door cys-mcMMAF gemedieerde verstoring van microtubuli waardoor aneuploïdie wordt veroorzaakt.
Er zijn geen carcinogeniteits- of definitieve genotoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met belantamab mafodotin.

Reproductietoxicologie

Er is geen onderzoek bij dieren uitgevoerd ter beoordeling van de mogelijke effecten van belantamab mafodotin op de reproductie of ontwikkeling. Het werkingsmechanisme is het doden van snel delende cellen, wat een zich ontwikkelend embryo zou aantasten dat cellen heeft die zich snel delen. Er is ook een mogelijk risico op erfelijke veranderingen via aneuploïdie in vrouwelijke kiemcellen.

Effecten op de mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen zijn waargenomen bij dieren in doses van ≥10 mg/kg. Dit is ongeveer 4 keer de blootstelling van de klinische dosis. Geluteïniseerde non-ovulatoire follikels werden gezien in de eileiders van ratten na 3 wekelijkse doses. Bevindingen in mannelijke geslachtsorganen die ernstig waren en progressie vertoonden na herhaalde toediening bij ratten, omvatten duidelijke degeneratie/atrofie van testiskanaaltjes die doorgaans niet herstelden na stopzetting van de toediening.

Natriumcitraat
Citroenzuur
Trehalosedihydraat
Dinatriumedetaat
Polysorbaat 80

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Ongeopende injectieflacon

4 jaar.

Gereconstitueerde oplossing

De gereconstitueerde oplossing kan maximaal 4 uur worden bewaard op kamertemperatuur (20 °C – 25 °C) of in een koelkast (2 °C – 8 °C) gedurende maximaal 4 uur. Niet in de vriezer bewaren.

Verdunde oplossing
 
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als de verdunde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan die vóór toediening gedurende maximaal 24 uur in een koelkast (2 °C – 8 °C) worden bewaard. Niet in de vriezer bewaren. Laat de verdunde oplossing voor toediening op kamertemperatuur komen als die is bewaard in de koelkast.

De verdunde oplossing voor infusie kan maximaal 6 uur (inclusief infusietijd) op kamertemperatuur (20 °C – 25 °C) worden bewaard.

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

Injectieflacon van type 1-glas afgesloten met een bromobutylrubberen stop en aluminium verzegeling met een verwijderbare plastic dop, die 100 mg poeder bevat.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon.

Bereiding van de oplossing voor infusie

BLENREP is een cytotoxisch geneesmiddel tegen kanker. De procedures voor het correct verwerken moeten worden gevolgd. Gebruik aseptische technieken voor de reconstitutie en verdunning van de toe te dienen oplossing.

De aanbevolen dosis BLENREP is 2,5 mg/kg toegediend als een intraveneus infuus eenmaal per 3 weken.

Bereken de dosis (in mg), het totale volume (in ml) van de benodigde oplossing en het aantal injectieflacons die nodig zijn op basis van het actuele lichaamsgewicht van de patiënt (in kg).
Reconstitutie

1. Haal de injectieflacon(s) BLENREP uit de koelkast en laat ongeveer 10 minuten staan om op kamertemperatuur te komen.
2. Reconstitueer elke injectieflacon met 2 ml water voor injecties voor het verkrijgen van een concentratie van 50 mg/ml. Draai de injectieflacon rustig rond om het oplossen te bevorderen. Niet schudden.
3. Controleer de gereconstitueerde oplossing visueel op deeltjes en verkleuring. De gereconstitueerde oplossing moet een heldere tot opalescente, kleurloze tot gele tot bruine vloeistof zijn. Gooi de gereconstitueerde injectieflacon weg als vreemde deeltjes met uitzondering van doorzichtige tot witte eiwitachtige deeltjes worden gezien.

Instructies voor verdunning voor intraveneus gebruik

1. Trek het benodigde volume op voor de berekende dosis uit elke injectieflacon.
2. Voeg de benodigde hoeveelheid BLENREP toe aan de infuuszak met 250 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Meng de verdunde oplossing door de zak voorzichtig om te keren. De uiteindelijke concentratie van de verdunde oplossing moet tussen 0,2 mg/ml en 2 mg/ml liggen. NIET SCHUDDEN.
3. Gooi eventueel ongebruikte gereconstitueerde oplossing BLENREP die in de injectieflacon is achtergebleven weg.

Als de verdunde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan die bewaard worden in een koelkast (2 °C – 8 °C) gedurende maximaal 24 uur voor toediening. Laat de verdunde oplossing voor toediening op kamertemperatuur komen als die is bewaard in de koelkast. De verdunde oplossing kan maximaal 6 uur (inclusief infusietijd) op kamertemperatuur (20 °C – 25 °C) worden bewaard.
Instructies voor toediening

1. Dien de verdunde oplossing toe door middel van intraveneuze infusie gedurende minimaal 30 minuten met een infuusset van polyvinylchloride of polyolefine.
2. Het is niet nodig de verdunde oplossing te filteren. Als de verdunde oplossing wel gefilterd wordt, wordt een filter op basis van polyethersulfoon (PES) aanbevolen.

Weggooien

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 augustus 2020
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2022