Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)
Er is melding gemaakt van DRESS, dat levensbedreigend of fataal kan zijn, in samenhang met een behandeling met valaciclovir. Bij het voorschrift moeten de patiënten uitleg krijgen over de tekenen en symptomen en strikt gecontroleerd worden op huidreacties. Als er tekenen of symptomen optreden die op DRESS wijzen, dan moet valaciclovir onmiddellijk stopgezet worden en moet een andere behandeling overwogen worden als dat gepast is. Als een patiënt DRESS ontwikkeld heeft tijdens het gebruik van valaciclovir, mag die patiënt nooit meer met valaciclovir behandeld worden.

Vochtbalans
Er moet worden gezorgd voor voldoende vochtinname door patiënten die een risico lopen op uitdroging, in het bijzonder ouderen.

Gebruik bij patiënten met verminderde nierfunctie en bij ouderen
Aciclovir wordt geëlimineerd door renale klaring, daarom moet de dosering valaciclovir worden verlaagd bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2). Bij ouderen is de kans op een verminderde nierfunctie groot en daarom moet bij deze groep patiënten worden overwogen of de dosering moet worden verlaagd. Zowel ouderen als patiënten met een verminderde nierfunctie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van neurologische bijwerkingen en moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op tekenen van deze bijwerkingen. Bij de gerapporteerde gevallen waren deze reacties doorgaans reversibel na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).

Gebruik van hogere doseringen valaciclovir bij verminderde leverfunctie en bij levertransplantatie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van hogere doseringen valaciclovir (4.000 mg of meer per dag) bij patiënten met een leveraandoening. Er is geen specifiek onderzoek met valaciclovir verricht bij levertransplantatie, vandaar dat men voorzichtig moet zijn met toediening aan deze patiënten van dagelijkse doseringen hoger dan 4.000 mg.

Gebruik bij de behandeling van zoster
De klinische respons moet nauwkeurig gecontroleerd worden, in het bijzonder bij immunogecompromitteerde patiënten. Er moet overwogen worden om intraveneuze antivirale therapie te geven wanneer de respons op orale therapie als onvoldoende wordt beschouwd.

Patiënten met een gecompliceerde herpes zoster, dat wil zeggen patiënten bij wie de ingewanden erbij betrokken zijn en patiënten met een gedissemineerde zoster, met motorische neuropathieën, met encefalitis en met cerebrovasculaire complicaties moeten met intraveneuze antivirale therapie behandeld worden.

Bovendien moeten immunogecompromitteerde patiënten met oftalmische zoster of patiënten met een groot risico op een gedissemineerde aandoening en patiënten bij wie de ingewanden erbij betrokken zijn, met intraveneuze antivirale therapie behandeld worden.

Overdracht van herpes genitalis
Patiënten moet worden aangeraden om geslachtsgemeenschap te vermijden wanneer er symptomen aanwezig zijn, zelfs als er met een antivirale behandeling begonnen is. Gedurende de suppressieve behandeling met antivirale middelen wordt de frequentie van virale verspreiding significant gereduceerd. Het risico van transmissie is echter nog steeds aanwezig. Daarom wordt het aanbevolen dat, in aanvulling op de therapie met valaciclovir, patiënten veilige seks bedrijven.

Gebruik bij oculaire HSV-infecties
De klinische reactie bij deze patiënten moet nauwkeurig gecontroleerd worden. Overwogen moet worden of er intraveneuze antivirale behandeling noodzakelijk is wanneer het onwaarschijnlijk is dat de reactie op orale therapie voldoende zal zijn.

Gebruik bij CMV-infecties
Gegevens over de werkzaamheid van valaciclovir bij transplantatiepatiënten (ongeveer 200) met een groot risico op een CMV-aandoening (bijvoorbeeld donor CMV-positief/ontvanger CMV-negatief of gebruik van antithymocytglobuline-inductietherapie) duiden erop dat valaciclovir bij deze patiënten alleen gebruikt mag worden wanneer veiligheidsoverwegingen het gebruik van valganciclovir of ganciclovir uitsluiten.

Hoge doseringen valaciclovir, zoals die voor CMV-profylaxe vereist zijn, kunnen vaker bijwerkingen, inclusief CZS-afwijkingen, tot gevolg hebben dan bij lagere doseringen, gebruikt in andere indicaties (zie rubriek 4.8), waargenomen is. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op veranderingen in de nierfunctie en de doseringen moeten dienovereenkomstig worden aangepast (zie rubriek 4.2).

De combinatie van valaciclovir met nefrotoxische geneesmiddelen moet met voorzichtigheid gebeuren, zeker bij patiënten met een verminderde nierfunctie, en daarom is regelmatige controle van de nierfunctie noodzakelijk. Dit geldt voor gecombineerde toediening met aminoglycosiden, organoplatinumverbindingen, gejodeerde contrastmiddelen, methotrexaat, pentamidine, foscarnet, ciclosporine en tacrolimus.

Aciclovir wordt hoofdzakelijk onveranderd in de urine uitgescheiden via actieve renale tubulaire excretie. Na toediening van 1.000  mg valaciclovir, reduceerden cimetidine en probenecide de renale klaring van aciclovir en verhoogden de AUC van aciclovir met respectievelijk ongeveer 25% en 45%. Dit gebeurt via remming van de actieve renale uitscheiding van aciclovir. Cimetidine en probenecide toegediend samen met valaciclovir verhoogden de AUC van aciclovir met ongeveer 65%.
Andere tegelijkertijd gebruikte geneesmiddelen (zoals bijvoorbeeld tenofovir) die concurreren bij de actieve renale uitscheiding of deze afremmen kunnen de aciclovirconcentratie na toediening van valaciclovir verhogen volgens dit mechanisme. Op vergelijkbare wijze kan valaciclovirtoediening de plasmaconcentraties verhogen van het gelijktijdig toegediende middel.

Bij patiënten die hogere blootstelling aan valaciclovir krijgen (bijvoorbeeld bij doseringen voor behandeling van zoster of bij CMV-profylaxe) is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met middelen die de actieve renale tubulaire excretie remmen.

Er zijn toenames waargenomen in de plasma-AUC’s van aciclovir en van de inactieve metaboliet van mycofenolaatmofetil, een immunosuppressief middel dat wordt gebruikt bij transplantatiepatiënten, als deze middelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen veranderingen in piekconcentraties of AUC’s waargenomen tijdens gelijktijdige toediening van valaciclovir en mycofenolaatmofetil bij gezonde vrijwilligers. Er is beperkte klinische ervaring met het gebruik van deze combinatie.

Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van valaciclovir en een matige hoeveelheid gegevens over het gebruik van aciclovir tijdens de zwangerschap beschikbaar in zwangerschapsregisters (waarin het resultaat van de zwangerschap gedocumenteerd is bij vrouwen die werden blootgesteld aan valaciclovir of aan oraal of intraveneus toegediend aciclovir (de actieve metaboliet van valaciclovir)). Respectievelijk 111 en 1.246 (waarvan 29 en 756 uit het eerste trimester van de zwangerschap) gevallen en postmarketing ervaring hebben geen aangeboren afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit laten zien. Uit de resultaten van dieronderzoeken blijkt geen reproductiviteitstoxiciteit voor valaciclovir (zie rubriek 5.3). Valaciclovir mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap als de mogelijke voordelen van de behandeling groter zijn dan het mogelijke risico.

Borstvoeding
Aciclovir, de belangrijkste metaboliet van valaciclovir, wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische doseringen valaciclovir worden echter geen effecten verwacht op de pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, aangezien de dosering die het kind binnen krijgt minder dan 2% bedraagt van de therapeutische dosering van intraveneus aciclovir bij de behandeling van neonatale herpes (zie rubriek 5.2). Valaciclovir moet met voorzichtigheid worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven en dan alleen als het klinisch geïndiceerd is.

Vruchtbaarheid
Valaciclovir had geen invloed op de vruchtbaarheid wanneer het oraal aan ratten werd gegeven. Na hoge parenterale doseringen van aciclovir werd testiculaire atrofie en aspermatogenese waargenomen bij ratten en honden. Er werd geen menselijk vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd met valaciclovir, maar er werden bij 20 patiënten geen veranderingen in sperma-aantallen, motiliteit of morfologie gemeld na 6 maanden dagelijkse behandeling met 400 tot 1.000 mg aciclovir.

Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Bij de beoordeling of de patiënt rijvaardig is of in staat is machines te bedienen dient men de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Zelitrex in ogenschouw te nemen. Op basis van de farmacologie van het werkzame bestanddeel kan een negatief effect op deze activiteiten niet worden voorspeld.

Symptomen en klachten
Acuut nierfalen en neurologische symptomen, waaronder verwardheid, hallucinaties, agitatie, verminderd bewustzijn en coma, zijn gemeld bij patiënten die een overdosis valaciclovir kregen. Misselijkheid en braken kunnen ook voorkomen. Voorzichtigheid is geboden om te voorkomen dat onbedoeld overdosering optreedt. Veel van de gemelde gevallen hadden betrekking op patiënten met verminderde nierfunctie en op ouderen, die herhaaldelijk een overdosering toegediend kregen, omdat de dosering niet afdoende was verlaagd.

Behandeling
Patiënten moeten nauwlettend worden geobserveerd op tekenen van toxiciteit. Hemodialyse verhoogt significant de verwijdering van aciclovir uit het bloed en kan daarom worden overwogen als behandeloptie in het geval van symptomatische overdosering.

Antiviraal middel voor systemisch gebruik.

Farmacotherapeutische categorie: nucleosiden en nucleotiden uitgezonderd reverse transcriptaseremmers, ATC-code: J05A B11.

Werkingsmechanisme
Valaciclovir, een antiviraal middel, is de L-valine ester van aciclovir. Aciclovir is een purine (guanine) nucleoside–analogon.

Valaciclovir wordt door de mens snel en bijna volledig omgezet tot aciclovir en valine. Dit geschiedt waarschijnlijk door het enzym valaciclovirhydrolase.

Aciclovir is een specifieke remmer van herpesvirussen met in vitro activiteit tegen herpes simplex virussen (HSV) type 1 en type 2, varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) en humaan herpes virus 6 (HHV-6). Aciclovir remt de DNA-synthese van herpesvirussen nadat het is gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm.

De eerste stap van de fosforylering vereist de activiteit van een virus–specifiek enzym. In het geval van HSV, VZV en EBV is dit enzym het virale thymidinekinase (TK), dat uitsluitend aanwezig is in met virus geïnfecteerde cellen. De selectiviteit is bij CMV gehandhaafd door fosforylering die, ten minste gedeeltelijk, in gang wordt gezet door het fosfotransferaseproduct van het gen UL97. Deze vereiste voor activering van aciclovir door een virusspecifiek enzym verklaart in belangrijke mate zijn selectiviteit.

Het fosforyleringsproces wordt voltooid (omzetting van het mono- in het trifosfaat) door cellulaire kinasen. Aciclovirtrifosfaat remt competitief het virale DNA-polymerase en de inbouw van dit nucleoside-analogon resulteert in een obligate beëindiging van de keten, het stoppen van de virale DNA-synthese en aldus tot blokkering van de virale replicatie.

Farmacodynamische effecten
Resistentie voor aciclovir is normaal gesproken het gevolg van een thymidinekinase deficiënt fenotype. Dit leidt tot een virus dat in het nadeel is bij de natuurlijke gastheer. Een verminderde gevoeligheid voor aciclovir als gevolg van subtiele veranderingen in het virale thymidinekinase of DNA-polymerase is beschreven. De virulentie van deze varianten lijkt op die van de wildtype virussen.

Onderzoek van klinische HSV- en VZV-isolaten van patiënten die aciclovir kregen voor behandeling of voor profylaxe, heeft aangetoond dat virussen met verminderde gevoeligheid voor aciclovir uiterst zeldzaam zijn bij immuuncompetente personen en zelden worden aangetroffen bij ernstig immuungecompromitteerde personen, zoals orgaan- of beenmergtransplantatiepatiënten, patiënten die chemotherapie krijgen vanwege een maligne aandoening en personen die met het humane immuundeficiëntievirus (HIV) zijn geïnfecteerd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Varicella zoster virusinfectie
Zelitrex versnelt het afnemen van de pijn; het reduceert de duur van met zoster geassocieerde pijn en het aantal patiënten dat eraan lijdt, inclusief acute en ook, bij patiënten ouder dan 50 jaar, postherpetische neuralgie. Zelitrex vermindert het risico op oculaire complicaties van oftalmische zoster.

In het algemeen wordt een intraveneuze therapie gezien als de standaard voor de behandeling van zoster bij immunogecompromitteerde patiënten. Echter, een beperkte hoeveelheid gegevens duidt op een klinisch voordeel van valaciclovir bij de behandeling van een VZV-infectie (herpes zoster) bij bepaalde immuungecompromitteerde patiënten, onder wie patiënten met kanker in de vaste organen, HIV, auto-immuunziekten, lymfomen, leukemie en stamceltransplantaten.

Herpes simplex virusinfectie
Valaciclovir moet voor oculaire HSV-infecties worden gegeven volgens de hiervoor geldende behandelrichtlijnen.

Onderzoeken naar de behandeling en onderdrukking van genitale herpes met valaciclovir is uitgevoerd bij de behandeling van met HIV/HSV ge-coïnfecteerde patiënten. Deze patiënten hadden een mediane CD4-telling van > 100 cellen/mm³. Valaciclovir 500 mg tweemaal daags gaf betere resultaten dan 1.000 mg eenmaal daags bij het onderdrukken van symptomatische recidieven. Voor de behandeling van recidieven was 1.000 mg valaciclovir tweemaal daags vergelijkbaar met 200 mg aciclovir oraal vijfmaal daags voor de duur van de herpesepisode. Valaciclovir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige immuundeficiëntie.

De werkzaamheid van valaciclovir in de behandeling van andere HSV-huidinfecties is gedocumenteerd. Er is bewezen dat valaciclovir werkzaam is in de behandeling van herpes labialis (koortslip), mucositis veroorzaakt door chemotherapie of radiotherapie, HSV-heractivering nadat het weer tot uiting is gekomen in het gezicht, en herpes gladiatorum. Gebaseerd op de aciclovirervaringen uit het verleden blijkt valaciclovir net zo effectief te zijn als aciclovir bij de behandeling van erythema multiforme, herpetisch eczeem en herpetische fijt.

Er is aangetoond dat valaciclovir het risico op overdracht van genitale herpes reduceert bij immunocompetente volwassenen, wanneer valaciclovir als suppressieve therapie gebruikt wordt en gecombineerd wordt met veiliger seksueel gedrag. Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 1.484 heteroseksuele, immunocompetente, volwassen stellen waarvan de HSV-2 infectiestatus verschillend was. De resultaten lieten zien dat er een significante reductie van het transmissierisico optrad: 75% (symptomatische HSV-2 overname), 50% (HSV-2 seroconversie) en 48% (totale HSV-2 overname) voor valaciclovir versus placebo. Bij patiënten die meededen aan een subonderzoek naar virale overdracht, werd aangetoond dat valaciclovir significant de overdracht met 73% reduceerde in vergelijking met placebo (zie rubriek 4.4 voor additionele informatie over reductie van de transmissie).

Cytomegalovirusinfectie (zie rubriek 4.4)
CMV-profylaxe met valaciclovir bij patiënten die transplantatie van een solide orgaan (nieren, hart) ondergaan reduceert het optreden van acute implantaatafstoting, opportunistische infecties en andere herpes virusinfecties (HSV, VZV). Er is geen directe vergelijkend onderzoek uitgevoerd versus valganciclovir om de optimale therapeutische behandeling vast te stellen van patiënten die transplantatie van een solide orgaan hebben ondergaan.

Absorptie
Valaciclovir is een prodrug van aciclovir. De biologische beschikbaarheid van aciclovir uit valaciclovir is ongeveer 3,3 tot 5,5 maal groter dan die in het verleden is gemeld voor oraal aciclovir.
Valaciclovir wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en snel en vrijwel volledig omgezet in aciclovir en valine. Deze omzetting wordt waarschijnlijk in gang gezet door een uit de menselijke lever geïsoleerd enzym, genaamd valaciclovirhydrolase. De biologische beschikbaarheid van aciclovir uit 1.000 mg valaciclovir is 54% en deze wordt niet door voedsel verminderd. De valaciclovirfarmacokinetiek is niet dosisproportioneel. De snelheid en de omvang van de absorptie neemt af bij een toegenomen dosering, resulterend in een minder dan proportionele toename in C_max over het therapeutische doseringsbereik en een afgenomen biologische beschikbaarheid bij doseringen hoger dan 500 mg. Farmacokinetische (FK) parameterberekeningen van aciclovir na een enkelvoudige dosis van 250 tot 2.000 mg valaciclovir bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie staan hieronder in de tabel vermeld.

C_max = piekconcentratie; T_max = tijd tot piekconcentratie; AUC = area onder de concentratie-tijdcurve. Waarden van C_max en AUC zijn gegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie. Waarden voor T_max zijn gegeven als mediaan en range.

De piekplasmaconcentraties van onveranderd valaciclovir zijn slechts ongeveer 4% van die van aciclovir en worden bereikt na een mediane tijd van 30 tot 100 minuten na toediening van een dosis en zijn 3 uur na dosering op of onder de detectiegrens. De farmacokinetische profielen van valaciclovir en aciclovir na enkelvoudige en herhaalde dosering zijn gelijk. Infectie met herpes zoster, herpes simplex en HIV beïnvloeden de farmacokinetiek van valaciclovir en aciclovir na de orale toediening van valaciclovir niet significant, vergeleken met gezonde volwassenen. Bij transplantatiepatiënten, die viermaal daags 2000 mg valaciclovir kregen, waren de aciclovirpiekconcentraties gelijk of hoger dan die bij gezonde vrijwilligers die dezelfde dosering kregen. De berekende dagelijkse AUC-waarden waren beduidend hoger.

Distributie
De binding van valaciclovir aan plasma-eiwitten is zeer laag (15%). Liquorpenetratie, bepaald via de liquor/plasma AUC-verhouding, is niet afhankelijk van de nierfunctie en was ongeveer 25% voor aciclovir en de metaboliet 8-OH-ACV, en ongeveer 2,5% voor de metaboliet CMMG.

Biotransformatie
Na orale toediening wordt valaciclovir omgezet in aciclovir en L-valine door first-pass intestinaal en/of hepatisch metabolisme. Aciclovir wordt voor een klein deel omgezet in de metabolieten
9-(carboxymethoxy)methylguanine (CMMG) door alcohol- en aldehydedehydrogenase en in
8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) door aldehyde-oxidase. Ongeveer 88% van de totale gecombineerde plasmablootstelling kan worden toegeschreven aan aciclovir, 11% aan CMMG en 1% aan 8-OH-ACV. Noch valaciclovir noch aciclovir worden door cytochroom P450-enzymen gemetaboliseerd.

Eliminatie
Valaciclovir wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden als aciclovir (meer dan 80% van de teruggevonden dosis) en de aciclovirmetaboliet CMMG (ongeveer 14% van de teruggevonden dosis). De metaboliet 8-OH-ACV wordt slechts in kleine hoeveelheden in de urine teruggevonden (<2% van de teruggevonden dosis). Minder dan 1% van de toegediende dosis valaciclovir wordt in onveranderde vorm teruggevonden in de urine. Bij patiënten met een normale nierfunctie is de plasma-eliminatiehalfwaardetijd van aciclovir na zowel enkele als meervoudige dosering met valaciclovir ongeveer 3 uur.

Bijzondere patiëntengroepen

Verminderde nierfunctie
De uitscheiding van aciclovir is gecorreleerd aan de nierfunctie, en de blootstelling aan aciclovir zal toenemen bij een sterker verminderde nierfunctie. Bij patiënten in een eindstadium van een nierziekte bedraagt de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van aciclovir na toediening van valaciclovir ongeveer 14 uur, vergeleken met ongeveer 3 uur bij een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).

In steady-state is de blootstelling aan aciclovir en zijn metabolieten CMMG en 8-OH-ACV in plasma en in cerebrospinaal vocht (liquor) berekend na een meervoudige dosering valaciclovir bij 6 personen met een normale nierfunctie (gemiddelde creatinineklaring 111 ml/min, spreiding 91-144 ml/min) die elke 6 uur 2.000 mg kregen en bij 3 personen met een ernstig verminderde nierfunctie (gemiddelde creatinineklaring 26 ml/min, spreiding 17-31 ml/min) die elke 12 uur 1500 mg kregen. Zowel in plasma als in liquor waren de concentraties aciclovir, CMMG en 8-OH-ACV gemiddeld respectievelijk 2, 4 en 5-6 maal hoger bij een ernstig verminderde nierfunctie dan bij een normale nierfunctie.

Verminderde leverfunctie
Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat een verminderde leverfunctie de omzettingssnelheid van valaciclovir naar aciclovir vermindert, maar niet de omvang van de omzetting. De halfwaardetijd van aciclovir wordt niet beïnvloed.

Zwangere vrouwen
Een studie naar de farmacokinetiek van valaciclovir en aciclovir laat in de zwangerschap wijst erop dat zwangerschap niet van invloed is op de farmacokinetiek van valaciclovir.

Overdracht in moedermelk
Na orale toediening van 500 mg valaciclovir varieerden de piek-aciclovirconcentraties (C_max) in moedermelk van 0,5 tot 2,3 maal de hiermee corresponderende aciclovirserumconcentraties bij de moeder. De mediane aciclovirconcentratie in moedermelk bedroeg 2,24 microgram/ml (9,95 micromol/l). Met een valaciclovirdosering bij de moeder van 500 mg tweemaal daags zou dit niveau een zogend kind blootstellen aan een dagelijkse orale aciclovirdosering van ongeveer 0,61 mg/kg/dag. De eliminatiehalfwaardetijd van aciclovir uit moedermelk was vergelijkbaar met die uit serum. Onveranderd valaciclovir werd niet waargenomen in serum van de moeder, moedermelk of in de urine van het kind.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Valaciclovir beïnvloedde na toediening via de orale route de fertiliteit niet bij mannelijke en vrouwelijke ratten.

Valaciclovir was niet teratogeen bij ratten of konijnen. Valaciclovir wordt vrijwel geheel omgezet in aciclovir. Na subcutane toediening van aciclovir in internationaal geaccepteerde testen werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen. In additionele onderzoeken bij ratten werden foetale afwijkingen en maternale toxiciteit waargenomen na toediening van subcutane doses die leidden tot aciclovirplasmaspiegels van 100 microgram/ml (meer dan tienmaal hoger dan na een enkelvoudige toediening van 2.000 mg valaciclovir bij mensen met een normale nierfunctie).

Tabletkern
microkristallijne cellulose
crospovidon
povidon
magnesiumstearaat
watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Filmomhulling
hypromellose
titaandioxide
macrogol 400
polysorbaat 80
carnaubawas

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren beneden 30^°C.

Polyvinylchloride/aluminium blisterverpakking.

Verpakkingen met 10, 30, 42 of 112 tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 februari 1997
Datum van laatste verlenging: 15 december 2011