Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met dolutegravir en werden gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Dovato en andere verdachte geneesmiddelen dienen onmiddellijk te worden stopgezet als klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angio-oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine dient te worden gecontroleerd. Uitstel van het staken van de behandeling met Dovato of andere verdachte middelen na het begin van overgevoeligheid kunnen leiden tot een levensbedreigende allergische reactie.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen is.

Leverziekte

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Dovato bevat ook lamivudine, een stof die actief is tegen hepatitis B. Dolutegravir heeft die werking niet. Behandeling met alleen lamivudine wordt meestal niet gezien als een adequate behandeling voor hepatitis B, omdat het risico op de ontwikkeling van hepatitis B-resistentie groot is. Als Dovato wordt gebruikt bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B is om die reden een extra antiviraal middel over het algemeen nodig. De behandelrichtlijnen dienen ter referentie geraadpleegd te worden.

Indien het gebruik van Dovato wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, omdat het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis.

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er bewijs is voor een verergering van de leverziekte bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.

Immuunreconstitutiesyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy – CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn Cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii-pneumonie (vaak PCP genoemd). Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo nodig moet een behandeling worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze optreden in een setting van immuunreactivering. De gerapporteerde tijd van optreden is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom werden waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van de behandeling met dolutegravir. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een hepatitis B- en/of C-infectie hebben. (Zie hierboven in deze rubriek bij ‘Leverziekte’ en zie ook rubriek 4.8).

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleoside- en nucleotide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleosideanalogen, zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleoside- en nucleotide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Osteonecrose

Hoewel de etiologie als multifactorieel (inclusief corticosteroïdgebruik, bisfosfonaten, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere body mass index) wordt beschouwd, zijn gevallen van osteonecrose gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-aandoening en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.

Opportunistische infecties

Patiënten dienen erover te worden geïnformeerd dat dolutegravir, lamivudine of een andere antiretrovirale behandeling de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom dienen patiënten onder nauwlettende klinische observatie te blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.

Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Dovato krijgen, kan sprake zijn van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin Dovato werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.

Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Dovato krijgen, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt, wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine, geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Dovato. Dovato dient te worden stopgezet en de afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.

Geneesmiddelinteracties

De aanbevolen dosis dolutegravir is 50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid, etravirine (zonder gebooste proteaseremmers), efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).

Dovato mag niet gelijktijdig toegediend worden met antacida die polyvalente kationen bevatten. Het wordt aanbevolen antacida die polyvalente kationen bevatten in te nemen 2 uur na of 6 uur voor Dovato (zie rubriek 4.5).

Wanneer het met voedsel wordt ingenomen, kunnen Dovato en supplementen of multivitaminen die calcium, ijzer of magnesium bevatten gelijktijdig ingenomen worden. Als Dovato onder nuchtere omstandigheden wordt toegediend, wordt het aanbevolen supplementen of multivitaminen die calcium, ijzer of magnesium bevatten in te nemen 2 uur na of 6 uur voor Dovato (zie rubriek 4.5).

Metformineconcentraties werden door dolutegravir verhoogd. Om de glykemische controle te behouden, moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van Dovato met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal geëlimineerd; het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met Dovato wordt behandeld. Deze combinatie kan het risico op melkzuur-acidose verhogen bij patiënten met een matig ernstige nierfunctiestoornis (stadium 3a creatinineklaring 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering wordt aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis moet sterk worden overwogen.

De combinatie van Dovato met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Dovato dient niet gebruikt te worden met andere dolutegravir-, lamivudine- of emtricitabine-bevattende geneesmiddelen, behalve wanneer een dosisaanpassing van dolutegravir vanwege geneesmiddelinteracties is geïndiceerd (zie rubriek 4.5).

Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met Dovato. Dovato bevat dolutegravir en lamivudine, daarom zijn interacties die voor deze middelen afzonderlijk zijn gevonden relevant voor Dovato. Er worden geen klinisch significante geneesmiddelinteracties verwacht tussen dolutegravir en lamivudine.

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dolutegravir en lamivudine

Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)1A1. Dolutegravir is ook een substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentieproteïne (BCRP). Gelijktijdige toediening van Dovato en andere geneesmiddelen die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 en/of P-gp remmen, kunnen daarom de plasmaconcentratie dolutegravir verhogen. Geneesmiddelen die deze enzymen of transporteiwitten induceren, kunnen de plasmaconcentratie dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van dolutegravir verminderen.

De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida en supplementen die metalen kationen bevatten (zie tabel 1).

Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld door OCT2 en multigeneesmiddel- en toxine-extrusietransporteiwitten (MATE1 en MATE2-K). Van trimethoprim (een remmer van deze transporteiwitten) is aangetoond dat het de plasmaconcentraties van lamivudine verhoogt; de resulterende verhoging was echter niet klinisch significant (zie tabel 1). Dolutegravir is een OCT2- en MATE1-remmer; op basis van een kruisstudieanalyse bleken de lamivudineconcentraties met en zonder gelijktijdige toediening van dolutegravir echter vergelijkbaar te zijn, hetgeen aangeeft dat dolutegravir geen relevant effect heeft op de in-vivo-blootstelling aan lamivudine. Lamivudine is ook substraat van het hepatische uptaketransporteiwit OCT1. Aangezien eliminatie via de lever een geringe rol speelt bij de klaring van lamivudine, is het onwaarschijnlijk dat geneesmiddelinteracties door de remming van OCT1 klinisch significant zijn.

Hoewel lamivudine in vitro een substraat is van BCRP en P-gp, is het, gezien de hoge absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (zie rubriek 5.2), onwaarschijnlijk dat remmers van deze effluxtransporteiwitten een klinisch relevante invloed op de lamivudineconcentraties hebben.

Effect van dolutegravir en lamivudine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

In vivo had dolutegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de CYP3A4-activiteit. Op basis van in-vivo- en/of in-vitro-gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van ongeacht welk belangrijk enzym of transporteiwit zijn, zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2).

In vitro remde dolutegravir de renale transporteiwitten OCT2 en MATE1. Een verlaging van de creatinineklaring (10-14%) (secretiefractie is afhankelijk van OCT2- en MATE1-transport) werd in vivo waargenomen bij patiënten. In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine genoemd], metformine) (zie tabel 1 en rubriek 4.3).

In vitro remde dolutegravir de renale uptake van organische aniontransporteiwitten (OAT)1 en OAT3. Op basis van het gebrek aan effect op de in-vivo-farmacokinetiek van het OAT-substraat tenofovir is in vivo remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is in vivo niet onderzocht. Dolutegravir zou de plasmaconcentratie kunnen verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van OAT3.

In vitro was lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2; de klinische gevolgen zijn niet bekend.

Vastgestelde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan vermeld in tabel 1.

Interactietabel

Interacties tussen dolutegravir, lamivudine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 1 (verhoging wordt aangegeven als “↑”, verlaging als “↓”, geen verandering als “↔”, oppervlak onder de concentratie-versus-tijd-curve als “AUC”, waargenomen maximale concentratie als “C_max”, concentratie aan het eind van het doseringsinterval als “Cτ”). De tabel moet niet als volledig worden beschouwd, maar is wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Tabel 1:  Geneesmiddelinteracties

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd over het potentiële risico van sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (een bestanddeel van Dovato, zie hieronder), inclusief over het overwegen van effectieve anticonceptiemaatregelen.

Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico’s van het voortzetten van de behandeling met Dovato met de patiënt worden besproken.

Zwangerschap

De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie is niet onderzocht tijdens de zwangerschap.

Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana, toont een kleine toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95%-BI 0,09%, 0,40%) bij moeders die een behandeling met dolutegravir kregen op het moment van conceptie, in vergelijking met 21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95%-BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren blootgesteld aan een behandeling zonder dolutegravir op het moment van conceptie.

De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken na de laatste menstruatie). Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het gebruik van Dovato, moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van Dovato versus het overschakelen op een ander antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt, rekening houdend met de zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van sluitingsdefecten van de neurale buis.

Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast te stellen.

Bij onderzoek met dolutegravir naar de reproductietoxiciteit bij dieren werden geen ontwikkelingsstoornissen, waaronder sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3). 

Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling aan dolutegravir tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap komt geen bewijs naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit. Dovato mag tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.

Dolutegravir passeert de placenta bij mensen. Bij zwangere vrouwen met hiv was de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ongeveer 1,3 keer groter vergeleken met de maternale perifere plasmaconcentratie. Er is onvoldoende informatie over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen.

Een grote hoeveelheid gegevens over het gebruik van lamivudine bij zwangere vrouwen (meer dan 5.200 resultaten van blootstelling tijdens het eerste trimester) duidt erop dat lamivudine niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

Uit dieronderzoek is gebleken dat lamivudine de cellulaire DNA-replicatie kan remmen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend.

Mitochondriale disfunctie
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij hiv-negatieve baby’s die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleosideanalogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (een mediane verhouding van dolutegravir in moedermelk versus maternale plasma van 0,033 is aangetoond). Er is onvoldoende informatie over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.

Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (<4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir of lamivudine op de menselijke vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir of lamivudine op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

Dovato heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid en somnolentie is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Er dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Dovato wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.

Er zijn geen specifieke klachten of verschijnselen vastgesteld na een acute overdosis met dolutegravir of lamivudine, behalve de klachten of verschijnselen die vermeld staan als bijwerkingen.

Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Dovato. Als overdosering plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de juiste controle, indien nodig. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, hoewel dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis. Aangezien dolutegravir zich sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant zal worden verwijderd door dialyse.

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor de behandeling van hiv-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR25.

Werkingsmechanisme

Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en zo de overdracht te blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze stap is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.

Lamivudine remt, via de werkzame metaboliet 5’-trifosfaat (TP) (een analoog voor cytidine), de reverse transcriptase van hiv-1 en hiv-2 door incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, wat leidt tot ketenterminatie. Lamivudinetrifosfaat vertoont significant minder affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercel.

Farmacodynamische effecten

Antivirale activiteit in celkweek
Van dolutegravir en lamivudine is aangetoond dat ze de replicatie van laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv in een aantal celtypen remmen, onder andere in getransformeerde T-cellijnen, van monocyt/macrofaag afgeleide lijnen en primaire kweken van geactiveerde mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral blood mononuclear cells, PBMC’s) en monocyten/macrofagen. De concentratie van de werkzame stof die nodig is om de virale replicatie voor 50% te remmen (IC₅₀ - halfmaximale remmende concentratie) varieert afhankelijk van het virustype en van het type gastheercel.

De IC₅₀ voor dolutegravir in verschillende labstrengen met PBMC was 0,5 nM, en met MT-4-cellen varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC₅₀’s werden gezien voor klinische isolaten, zonder een belangrijk verschil tussen subtypes; in een panel van 24 hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, E, F en G en groep O was de gemiddelde IC₅₀-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-2,14). De gemiddelde IC₅₀ voor 3 hiv-2-isolaten was 0,18 nM (bereik 0,09-0,61).

De mediane of de gemiddelde IC₅₀-waarden voor lamivudine tegen laboratoriumstammen van hiv-1 varieerden van 0,007 tot 2,3 M. De gemiddelde IC₅₀ tegen laboratoriumstammen van hiv-2 (LAV2 en EHO) varieerde van 0,16 tot 0,51 M voor lamivudine. De IC₅₀-waarden van lamivudine tegen hiv-1-subtypen (A-G) varieerden van 0,001 tot 0,170 M, tegen Groep O van 0,030 tot 0,160 M en tegen hiv-2-isolaten van 0,002 tot 0,120 M in mononucleaire cellen uit perifeer bloed.

Hiv-1-isolaten (CRV01_AE, n=12; CRV02_AG, n=12; en Subtype C of CRV_AC, n=13) van 37 onbehandelde patiënten in Afrika en Azië waren gevoelig voor lamivudine (IC₅₀-vouwverandering <3,0). Groep O-isolaten van antiretrovirale-therapienaïeve patiënten die op lamivudineactiviteit werden getest, waren zeer gevoelig.

Effect van menselijk serum
In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde vouwverschuiving voor de activiteit van dolutegravir 75 keer, resulterend in een voor eiwit aangepaste IC₉₀ van 0,064 g/ml. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutische doseringsgebied en vertoont lage plasma-eiwitbinding (minder dan 36%).

Resistentie

Dovato is geïndiceerd bij afwezigheid van gedocumenteerde of vermoede resistentie tegen de klasse van de integraseremmers en tegen lamivudine (zie rubriek 4.1). Zie de SPC’s van dolutegravir en lamivudine voor informatie omtrent in-vitro-resistentie en kruisresistentie tegen andere middelen van de integrase- en NRTI-klasse.

Geen van de twaalf proefpersonen in de groep met dolutegravir plus lamivudine of de negen proefpersonen in de groep met dolutegravir plus tenofovirdisoproxil/emtricitabine als vaste dosiscombinatie die voldeden aan de virologische terugtrekcriteria tot en met week 144 in zowel het GEMINI-1-onderzoek (204861) als het GEMINI-2-onderzoek (205543), werden tijdens de behandeling resistent tegen de klasse van de integraseremmers of NRTI-klasse.

Bij eerder onbehandelde patiënten die dolutegravir + 2 NRTI’s kregen in fase IIb en fase III, werd geen ontwikkeling van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of de NRTI-klasse gezien (n=1.118, follow-up van 48-96 weken).

Effecten op het elektrocardiogram

Met doses die de klinische dosis ongeveer driemaal overschreden werden geen relevante effecten gezien van dolutegravir op het QTc-interval. Er werd geen vergelijkbaar onderzoek uitgevoerd met lamivudine.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Antiretrovirale-therapienaïeve proefpersonen
De werkzaamheid van Dovato wordt ondersteund door gegevens uit twee identieke 148 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, gecontroleerde, fase III non-inferioriteitsonderzoeken met parallelle groepen, GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543). In totaal werden 1.433 met hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale-therapienaïeve volwassen proefpersonen behandeld in de onderzoeken. Proefpersonen werden geïncludeerd met een hiv-1 RNA in het plasma bij screening van 1.000 kopieën/ml tot ≤500.000 kopieën/ml. Proefpersonen werden gerandomiseerd naar een behandelschema met twee geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg plus lamivudine 300 mg eenmaal daags of dolutegravir 50 mg plus tenofovirdisoproxil/emtricitabine 245/200 mg eenmaal daags. Het primaire werkzaamheidseindpunt voor elk GEMINI-onderzoek was het percentage proefpersonen met een hiv-1 RNA in het plasma van <50 kopieën/ml in week 48 (Snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie). Dubbelblinde behandeling ging door tot en met week 96, gevolgd door een open-labelbehandeling van maximaal 148 weken.

Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen in de gepoolde analyse 33 jaar, 15% was vrouw, 69% was blank, 9% was CDC-klasse 3 (aids), 20% had een hiv-1 RNA van >100.000 kopieën/ml en 8% had een CD4+-celaantal van minder dan 200 cellen per mm³; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen.

In de primaire analyse van week 48 was dolutegravir plus lamivudine non-inferieur aan dolutegravir plus tenofovirdisoproxil/emtricitabine als vaste dosiscombinatie in GEMINI-1- en GEMINI-2-onderzoeken. Dit werd ondersteund door de gepoolde analyse, zie tabel 3.
Tabel 3  Virologische resultaten van de gerandomiseerde behandeling van GEMINI in week 48 (Snapshot-algoritme)

Na 96 en 144 weken in de GEMINI-onderzoeken was de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor het aangepaste behandelverschil van het aandeel proefpersonen met hiv-1 RNA < 50 kopieën (Snapshot) hoger dan de niet-inferioriteitsmarge van -10%, voor de afzonderlijke onderzoeken en voor de gepoolde analyse, zie tabel 4.

Tabel 4  Virologische resultaten van de gerandomiseerde behandeling van GEMINI in week 96 en 144 (Snapshot-algoritme)

* De resultaten van de gepoolde analyse komen overeen met die van afzonderlijke onderzoeken.
† Op basis van op CMH gestratificeerde analyse met aanpassing voor de volgende baselinestratificatiefactoren: hiv-1 RNA in plasma (≤ 100.000 kopieën/ml vs. > 100.000 kopieën/ml) en CD4+-celaantal (≤ 200 cellen/mm³ vs. > 200 cellen/mm³). Gepoolde analyse ook gestratificeerd op onderzoek. Beoordeeld aan de hand van een niet-inferioriteitsmarge van 10%.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep
De gemiddelde toename van het aantal CD4+ T-cellen tot en met week 144 was 302 cellen/mm³ in de groep met dolutegravir plus lamivudine en 300 cellen/mm³ in de groep met dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine.

Virologisch onderdrukte proefpersonen

De werkzaamheid van dolutegravir/lamivudine bij virologisch onderdrukte proefpersonen wordt ondersteund door gegevens uit een gerandomiseerd, open-labelonderzoek (TANGO [204862]). In totaal werden in de onderzoeken 741 met hiv-1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen behandeld bij wie geen bewijs was voor resistentie tegen de klasse van NRTI’s of integraseremmers (INSTI’s) en die een stabiel onderdrukkende behandeling op basis van tenofoviralafenamide (tenofovir alafenamide based regimen; TBR) kregen. Proefpersonen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar dolutegravir/lamivudine als vaste dosiscombinatie of het voortzetten van TBR gedurende maximaal 200 weken. De randomisatie werd gestratificeerd op basis van klasse van het belangrijkste middel op baseline (proteaseremmer [PI], INSTI of non-nucleoside reverse transcriptaseremmer [NNRTI]). Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage proefpersonen met een hiv-1 RNA in plasma van ≥ 50 kopieën/ml (virologische non-respons) volgens de Snapshot-categorie van de FDA in week 48 (aangepast op stratificatiefactor bij de randomisatie).

Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen 39 jaar, was 8% vrouw, was 21% niet blank, had 5% CDC-klasse C (aids) en was het aantal CD4+-cellen van 98% van de proefpersonen op baseline ≥ 200 cellen/mm³; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen. Proefpersonen gebruikten ART gedurende een mediane periode van ongeveer 3 jaar voorafgaand aan dag 1. Ongeveer 80% gebruikte op baseline een TBR op basis van INSTI (voornamelijk elvitegravir/c).

In de primaire analyse na 48 weken was dolutegravir/lamivudine niet-inferieur aan TBR. In beide groepen was bij < 1% van de proefpersonen sprake van virologisch falen (hiv-1 RNA ≥ 50 kopieën/ml) (tabel 5).

Tabel 5  Virologische resultaten van de gerandomiseerde behandeling van TANGO in week 48 (Snapshot-algoritme)

De behandelresultaten van de behandelgroepen in week 48 waren vergelijkbaar voor stratificatiefactor en klasse van het derde middel op baseline en voor de subgroepen per leeftijd, geslacht, ras, CD4+-celaantal op baseline, hiv-ziektestadium volgens CDC en landen. De mediane verandering ten opzichte van baseline in het CD4+-aantal in week 48 was 22,5 cellen per mm³ bij proefpersonen die overstapten naar dolutegravir/lamivudine en 11,0 cellen per mm³ bij proefpersonen die TBR bleven gebruiken.

Na 96 weken in het TANGO-onderzoek was het percentage proefpersonen met een hiv-1 RNA van ≥ 50 kopieën/ml (Snapshot) respectievelijk 0,3% en 1,1% in de groep met dolutegravir/lamivudine en de TBR-groep. Op basis van een niet-inferioriteitsmarge van 4% bleef dolutegravir/lamivudine niet-inferieur aan TBR, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor het aangepaste behandelverschil (-2,0%; 0,4%) lager was dan 4% voor de ITT-E-populatie.

De mediane verandering ten opzichte van baseline in het aantal CD4+ T-cellen in week 96 was 61 cellen/mm³ in de groep met dolutegravir/lamivudine en 45 cellen/mm³ in de TBR-groep.

Na 144 weken was het percentage proefpersonen met een hiv 1 RNA van ≥ 50 kopieën/ml (Snapshot) respectievelijk 0,3% en 1,3% in de groep met dolutegravir/lamivudine en de TBR groep. Op basis van een niet inferioriteitsmarge van 4% bleef dolutegravir/lamivudine niet inferieur aan TBR, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor het aangepaste behandelverschil ( 2,4%; 0,2%) lager was dan 4% voor de ITT E populatie.De mediane verandering ten opzichte van baseline in het aantal CD4+ T cellen in week 144 was 36 cellen/mm3 in de groep met dolutegravir/lamivudine en 35 cellen/mm3 in de TBR groep.

Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van Dovato of de tweevoudige combinatie van dolutegravir plus lamivudine (als enkelvoudige middelen) is niet onderzocht bij kinderen of jongeren.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Dovato in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van een hiv-infectie.

Bij de vergelijking van Dovato met dolutegravir 50 mg, gelijktijdig toegediend met lamivudine 300 mg, werd de bio-equivalentie met betrekking tot de C_max bereikt voor dolutegravir, wanneer het werd toegediend op de nuchtere maag. De AUC_0-t van dolutegravir was 16% hoger voor Dovato dan die van dolutegravir 50 mg gelijktijdig toegediend met lamivudine 300 mg. Deze toename wordt niet gezien als klinisch relevant.

Bij de vergelijking van Dovato met lamivudine 300 mg, gelijktijdig toegediend met dolutegravir 50 mg, werd de bio-equivalentie met betrekking tot de C_max bereikt voor lamivudine, wanneer het werd toegediend op de nuchtere maag. De C_max van lamivudine was 32% hoger voor Dovato dan die van lamivudine 300 mg gelijktijdig toegediend met dolutegravir 50 mg. De hogere C_max van lamivudine wordt niet gezien als klinisch relevant.

Absorptie

Dolutegravir en lamivudine worden snel geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vastgesteld. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediende lamivudine is ongeveer 80-85% bij volwassenen. Voor Dovato is de mediane tijd tot maximale plasmaconcentratie (t_max) 2,5 uur voor dolutegravir en 1,0 uur voor lamivudine, wanneer toegediend onder nuchtere omstandigheden.

Blootstelling aan dolutegravir was doorgaans vergelijkbaar voor gezonde proefpersonen en met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen. Bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen waren na dolutegravir 50 mg eenmaal daags de steady-state farmacokinetische parameters (geometrisch gemiddelde [%CV]) gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyses AUC_(0-24) = 53,6 (27) g.uur/ml, C_max = 3,67 (20) g/ml en C_min = 1,11 (46) g/ml. Na meerdere doses oraal toegediende lamivudine 300 mg eenmaal daags gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state-C_max 2,04 μg/ml (26%) en de gemiddelde (CV) AUC_(0-24) 8,87 μg.uur/ml (21%).

Toediening van één tablet Dovato met een maaltijd met een hoog vetgehalte verhoogde de AUC_(0-) en C_max van dolutegravir met respectievelijk 33% en 21% en verlaagde de C_max van lamivudine met 30% in vergelijking met nuchtere omstandigheden. De AUC_(0-) van lamivudine werd niet beïnvloed door een maaltijd met een hoog vetgehalte. Deze veranderingen zijn niet klinisch significant. Dovato kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie

Het schijnbare distributievolume van dolutegravir (Vd/F) is 17-20 l. Uit intraveneuze onderzoeken met lamivudine blijkt dat het gemiddelde schijnbare distributievolume 1,3 l/kg is.

Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt dolutegravir zich in hoge mate (>99%) aan humane plasma-eiwitten. De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van de concentratie dolutegravir. De concentratieratio’s van geneesmiddelgerelateerde totale bloed- en plasmaradioactiviteit lagen gemiddeld tussen 0,441 en 0,535; dit duidt op de minimale associatie van radioactiviteit met bloedcelbestanddelen. De ongebonden fractie dolutegravir in plasma is verhoogd bij lage serumalbuminespiegels (<35 g/l) zoals is gezien bij proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutische doseringsgebied en vertoont in vitro beperkte plasma-eiwitbinding (<16%-36% aan serumalbumine).

Dolutegravir en lamivudine zijn aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij 13 therapienaïeve proefpersonen met een stabiel behandelregime van dolutegravir plus abacavir/lamivudine, was de dolutegravirconcentratie in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie en hoger dan de IC₅₀). De gemiddelde verhouding liquor/serum-lamivudine-concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 12%. De werkelijke mate van doordringing in het centraal zenuwstelsel van lamivudine en de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.

Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingskanalen. De AUC in cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het overeenkomende plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die in het overeenkomende plasma bij steady state.

Biotransformatie

Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd via UGT1A1 met een kleine CYP3A-component (9,7% van de totale dosis die is toegediend in een massabalansonderzoek bij mensen). Dolutegravir is de belangrijkste circulerende stof in het plasma; de renale eliminatie van de onveranderde werkzame stof is laag (<1% van de dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat verder kan worden afgebroken om in het darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen. Tweeëndertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, in de vorm van etherglucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), een N-dealkyleringmetaboliet (3,6% van de totale dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van het benzyl-koolstof (3,0% van de totale dosis).

Lamivudine wordt in geringe mate gemetaboliseerd. Het wordt voornamelijk geëlimineerd via renale secretie van onveranderd lamivudine. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag, gezien de geringe graad van levermetabolisme (5-10%).

Geneesmiddelinteracties

Dolutegravir toonde in vitro geen directe of een zwakke remming (IC₅₀>50 μM) aan van de enzymen cytochroom-P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 of UGT2B7 of de transporteiwitten P-gp, BCRP, BSEP, organisch-aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, multigeneesmiddelresistentiegeassocieerd-eiwit (MRP) 2 of MRP4. Dolutegravir induceerde in vitro geen CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van belangrijke enzymen of transporteiwitten zijn (zie rubriek 4.5).

Dolutegravir was in vitro geen substraat van menselijk OATP1B1, OATP1B3 of OCT1.

In vitro remde noch induceerde lamivudine CYP-enzymen (zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6) en vertoonde het geen of een zwakke remming van OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 of MATE2-K. Er wordt daarom niet verwacht dat lamivudine de plasmaconcentraties beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of transporteiwitten zijn.

Lamivudine werd niet significant door CYP-enzymen gemetaboliseerd.

Eliminatie

Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is ongeveer 1 l/u bij met hiv geïnfecteerde patiënten op basis van een farmacokinetische populatieanalyse.

De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Voor patiënten die lamivudine 300 mg eenmaal daags krijgen, was de terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP 16 tot 19 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/uur/kg, voornamelijk via renale klaring (>70%) via het organisch-kationtransportsysteem. Onderzoeken bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Dosisvermindering is vereist voor patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubriek 4.2).

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

In een gerandomiseerd onderzoek naar dosisbereik bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen met monotherapie met dolutegravir (ING111521) werd een snelle en dosisafhankelijke antivirale werking aangetoond, met een gemiddelde afname in hiv-1 RNA van 2,5 log₁₀ op dag 11 voor de dosis van 50 mg. Deze antivirale respons werd gedurende 3 tot 4 dagen na de laatste dosis vastgehouden in de groep met 50 mg.

Bijzondere patiëntenpopulaties

Kinderen
De farmacokinetiek van dolutegravir bij 10 met hiv-1 geïnfecteerde jongeren (12-17 jaar), die eerder een antiretrovirale behandeling hadden gekregen, toonde aan dat een dosering van dolutegravir 50 mg eenmaal daags leidde tot een dolutegravirblootstelling die vergelijkbaar was met de blootstelling die werd waargenomen bij volwassenen die dolutegravir 50 mg eenmaal daags kregen.

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over jongeren die een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine kregen. De farmacokinetische parameters zijn vergelijkbaar met de parameters die gemeld zijn bij volwassenen.

Ouderen
Farmacokinetische populatieanalyse van dolutegravir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravirblootstelling.

De farmacokinetische gegevens voor dolutegravir en lamivudine bij proefpersonen >65 jaar zijn beperkt.

Nierfunctiestoornis
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor dolutegravir en lamivudine afzonderlijk.

De renale klaring van de onveranderde werkzame stof is een minder belangrijke eliminatieroute voor dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van dolutegravir werd uitgevoerd bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min). Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min) en gematchte gezonde proefpersonen. Dolutegravir is niet onderzocht bij patiënten die gedialyseerd werden, maar er worden geen verschillen in blootstelling verwacht.

Onderzoeken met lamivudine tonen aan dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten met verminderde nierfunctie, als gevolg van afname van de klaring.

Gebaseerd op de gegevens over lamivudine wordt Dovato niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min.

Leverfunctiestoornis
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor dolutegravir en lamivudine afzonderlijk.

Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een enkelvoudige dosis van 50 mg dolutegravir werd toegediend aan 8 proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) en aan 8 gematchte gezonde volwassen controlepersonen. Hoewel de totale plasmaconcentratie dolutegravir gelijk was, werd in vergelijking met gezonde controlepersonen een 1,5 tot 2 keer hogere blootstelling aan niet-gebonden dolutegravir waargenomen bij proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Er wordt geen dosisaanpassing nodig geacht bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van dolutegravir is niet onderzocht.

Gegevens verkregen bij patiënten met een matige ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant beïnvloed wordt door een verminderde leverfunctie.

Polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Er is geen bewijs dat vaak voorkomende polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen de farmacokinetiek van dolutegravir in een klinisch betekenisvolle mate veranderen. In een meta-analyse met farmacogenomische monsters die verzameld werden tijdens klinische onderzoeken met gezonde proefpersonen, hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen (n=7) die zorgen voor een slechte metabolisering van dolutegravir een 32% lagere klaring van dolutegravir en een 46% hogere AUC dan proefpersonen met genotypen die geassocieerd worden met een normale metabolisering via UGT1A1 (n=41).

Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyses met gepoolde farmacokinetische gegevens uit klinische onderzoeken waarin dolutegravir of lamivudine werd toegediend aan volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan dolutegravir of lamivudine. Er is geen bewijs dat een dosisaanpassing van dolutegravir of lamivudine nodig is op basis van de effecten van geslacht op de farmacokinetische parameters.

Ras
Farmacokinetische populatieanalyses met gepoolde farmacokinetische gegevens uit klinische onderzoeken waarin dolutegravir werd toegediend aan volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan dolutegravir. De farmacokinetiek van dolutegravir na toediening van een enkelvoudige orale dosis aan Japanse proefpersonen lijkt vergelijkbaar te zijn met de waargenomen parameters bij westerse proefpersonen (uit de VS). Er is geen bewijs dat een dosisaanpassing van dolutegravir of lamivudine nodig is op basis van de effecten van ras op de farmacokinetische parameters.

Co-infectie met hepatitis B of C
Uit farmacokinetische populatieanalyse bleek dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir. Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar over proefpersonen met een co-infectie met hepatitis B (zie rubriek 4.4).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie van dolutegravir en lamivudine bij dieren.

Carcinogenese en mutagenese

Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en gekweekte cellen van zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen, maar remmen, in overeenstemming met andere nucleosideanalogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in-vitro-testen bij zoogdieren, zoals in de muis-lymfoomtest. De resultaten van twee in-vivo-micronucleustesten bij ratten met lamivudine waren negatief. Lamivudine heeft geen genotoxische activiteit vertoond in de in-vivo-onderzoeken.

De eventuele carcinogeniteit van een combinatie van dolutegravir en lamivudine is niet getest. Dolutegravir was niet carcinogeen tijdens langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten. Bij langdurige orale carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen carcinogeniteit.

Onderzoeken naar reproductietoxicologie

In reproductietoxiciteitsonderzoeken bij dieren werd aangetoond dat dolutegravir en lamivudine de placenta passeren.

De orale toediening van dolutegravir aan zwangere ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag (37,2 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC na een enkelvoudige dosis op de nuchtere maag) van dag 6 tot 17 van de zwangerschap veroorzaakte geen maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit. De orale toediening van dolutegravir aan zwangere konijnen bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van dag 6 tot 18 van de zwangerschap veroorzaakte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit (0,55 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC na een enkelvoudige dosis op de nuchtere maag). Bij konijnen werd maternale toxiciteit (verminderde voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte toename van het lichaamsgewicht) waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,55 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC na een enkelvoudige dosis op de nuchtere maag).

Lamivudine was niet teratogeen in onderzoeken bij dieren, maar er waren indicaties van een toename van de vroege sterfte van embryo’s bij konijnen bij relatief lage systemische blootstellingen vergeleken met die bereikt bij mensen. Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische blootstelling.

Vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten hebben aangetoond dat dolutegravir of lamivudine geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

Toxiciteit bij herhaalde doses

Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal 38 weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was gastro-intestinale intolerantie of irritatie bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 28,5 en 1,1 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, na een enkelvoudige dosis op de nuchtere maag gebaseerd op AUC. Omdat gastro-intestinale intolerantie wordt beschouwd als een gevolg van plaatselijke toediening van de werkzame stof, zijn mg/kg- of mg/m²-maten geschikte determinanten om de veiligheid voor deze toxiciteit te beschrijven. Gastro-intestinale intolerantie bij apen trad op bij 30 keer de mg/kg-equivalente dosis voor mensen (gebaseerd op een persoon van 50 kg) en 11 keer de mg/m²-equivalente dosis voor mensen voor een totale klinische dosis van 50 mg per dag.

Tabletkern

Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Mannitol (E421)
Povidon (K29/32)
Natriumstearylfumaraat

Tabletomhulling

Hypromellose (E464)
Macrogol
Titaandioxide (E171)

Niet van toepassing.

Flesverpakking

3 jaar.

Blisterverpakking

2 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Flesverpakking

Ondoorschijnende flessen van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen doppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. Elke verpakking bestaat uit één fles met 30 filmomhulde tabletten.

Multiverpakkingen met 90 (3 flesverpakkingen met elk 30) filmomhulde tabletten.

Blisterverpakking

Blisterstripverpakkingen bestaande uit poly(chloortrifluorethyleen) (PCTFE), aan beide zijden gelamineerd met een polyvinylchloride (PVC) folie, verzegeld met een door kinderen moeilijk te openen doordruk aluminiumdekselfolie gebruik makend van een hitteverzegelingslak. Elke blisterverpakking van 30 filmomhulde tabletten bestaat uit 4 blisterstripverpakkingen met 7 filmomhulde tabletten en 1 blisterstripverpakking met 2 filmomhulde tabletten.

Multiverpakkingen met 90 (3 blisterverpakkingen met elk 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 juli 2019