Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Benlysta is niet onderzocht bij de volgende patiëntengroepen en wordt niet aanbevolen bij:

• ernstige actieve lupus van het centraal zenuwstelsel

• hiv

• een voorgeschiedenis van, of een aanwezige, hepatitis B of C

• hypogammaglobulinemie (IgG <400 mg/dl) of IgA-deficiëntie (IgA <10 mg/dl)

• een voorgeschiedenis van transplantatie van grote vitale organen, een hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie of een niertransplantatie

Gelijktijdig gebruik met een op B-cellen gerichte therapie

Beschikbare gegevens ondersteunen de gelijktijdige toediening van rituximab met Benlysta bij patiënten met SLE niet (zie rubriek 5.1). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Benlysta samen met een andere op B-cellen gerichte therapie wordt toegediend.

Overgevoeligheid

Toediening van subcutaan of intraveneus Benlysta kan resulteren in overgevoeligheidsreacties. Deze reacties kunnen ernstig en fataal zijn. Wanneer een ernstige reactie optreedt, moet de toediening van Benlysta onderbroken worden en moet een passende medische therapie ingesteld worden (zie rubriek 4.2). Het risico op overgevoeligheidsreacties is het grootst bij de eerste twee doses; er moet echter rekening met dit risico worden gehouden bij elke toegediende dosis. Patiënten bij wie in het verleden meerdere geneesmiddelallergieën of significante overgevoeligheidsreacties zijn opgetreden, kunnen een verhoogd risico lopen. Het opnieuw optreden van klinisch significante reacties, na een aanvankelijk passende behandeling van de symptomen, is ook waargenomen (zie rubriek 4.2 en 4.8).

De patiënten moeten ingelicht worden over de mogelijkheid van overgevoeligheidsreacties op de dag van, tot enkele dagen na, de toediening. Ze moeten geïnformeerd worden over mogelijke verschijnselen en symptomen en over de mogelijkheid van het opnieuw optreden van deze reacties. De patiënten moeten geïnstrueerd worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als zij een van deze symptomen ervaren. De bijsluiter moet beschikbaar zijn voor de patiënt. Niet-acute overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type zijn ook waargenomen en omvatten symptomen zoals huiduitslag, misselijkheid, vermoeidheid, spierpijn, hoofdpijn en gezichtsoedeem.

In intraveneuze klinische onderzoeken omvatten de ernstige infuus- en overgevoeligheidsreacties anafylactische reactie, bradycardie, hypotensie, angio-oedeem en dyspneu. Zie de Samenvatting van de productkenmerken voor Benlysta poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (zie rubriek 4.4).

Infecties

Het werkingsmechanisme van belimumab zou bij volwassenen en kinderen met lupus het risico op het ontwikkelen van infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen, en de kans hierop zou bij jongere kinderen extra groot kunnen zijn. In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van ernstige infecties gelijk bij de Benlysta- en placebogroepen; fatale infecties (zoals longontsteking en sepsis) kwamen echter vaker voor bij patiënten die Benlysta kregen ten opzichte van placebo (zie rubriek 4.8). Pneumokokkenvaccinatie moet worden overwogen voordat er met de behandeling met Benlysta wordt gestart. Benlysta mag niet worden gestart bij patiënten met actieve ernstige infecties (waaronder ernstige chronische infecties). Artsen moeten voorzichtigheid betrachten en zorgvuldig afwegen of verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen de risico´s wanneer zij het gebruik van Benlysta bij patiënten met een verleden van een steeds terugkerende infectie in overweging nemen. Artsen moeten patiënten instrueren contact op te nemen met hun zorgverlener wanneer ze symptomen van een infectie ontwikkelen. Patiënten bij wie zich een infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling met Benlysta ondergaan, moeten nauwlettend in de gaten gehouden worden en er moet een zorgvuldige afweging worden gemaakt of de immunosuppressieve behandeling, waaronder Benlysta, moet worden onderbroken tot de infectie is verdwenen. Het risico van het gebruik van Benlysta bij patiënten met actieve of latente tuberculose is onbekend.

Depressie en suïcidaliteit

Tijdens gecontroleerde klinische intraveneuze en subcutane onderzoeken zijn psychische aandoeningen (depressie, suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, inclusief suïcide) vaker gemeld bij patiënten die Benlysta kregen (zie rubriek 4.8). Voorafgaand aan de behandeling met Benlysta moeten artsen het risico op depressie en suïcide beoordelen, waarbij ze rekening moeten houden met de medische voorgeschiedenis en huidige psychische toestand van de patiënt, en moeten ze tijdens de behandeling de patiënten blijven monitoren. Artsen moeten patiënten (en mantelzorgers indien van toepassing) het advies geven contact op te nemen met hun zorgverlener over nieuwe of verslechterende psychische symptomen. Bij patiënten die last krijgen van dergelijke verschijnselen moet worden overwogen de behandeling te stoppen.

Ernstige bijwerkingen van de huid

Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of dodelijk kunnen zijn, zijn gemeld in verband met behandeling met Benlysta. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van SJS en TEN en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als er tekenen en symptomen optreden die op deze reacties wijzen, moet onmiddellijk gestopt worden met het gebruik van Benlysta en moet een alternatieve behandeling overwogen worden. Als de patiënt bij het gebruik van Benlysta SJS of TEN ontwikkeld heeft, mag bij die patiënt nooit opnieuw gestart worden met een behandeling met Benlysta.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld bij de behandeling van SLE met Benlysta. Artsen moeten in het bijzonder alert zijn op symptomen die op PML lijken te wijzen die patiënten zelf mogelijk niet opvallen (zoals cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen of klachten). Patiënten moeten worden gecontroleerd op elk van deze nieuwe of verergerende symptomen of klachten, en mochten dergelijke symptomen/klachten optreden, dan moeten verwijzing naar een neuroloog en passende diagnostische maatregelen met betrekking tot PML worden overwogen indien klinisch geïndiceerd. Indien er een vermoeden van PML bestaat, dan moet immunosuppressieve behandeling, waaronder Benlysta, worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Indien PML wordt bevestigd, moet de immunosuppressieve behandeling, waaronder Benlysta, worden gestaakt.

Immunisatie

Levende vaccins mogen niet binnen 30 dagen voorafgaand, of gelijktijdig met, Benlysta gegeven worden, aangezien de klinische veiligheid niet vastgesteld is. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire infectietransmissie van personen die levende vaccins kregen naar patiënten die Benlysta kregen.

Vanwege zijn werkingsmechanisme zou belimumab kunnen interfereren met de respons op immunisaties. Echter, in een klein onderzoek waarin de respons op een 23-valent pneumokokkenvaccin werd geëvalueerd, was de totale immuunrespons op de verschillende serotypen bij SLE-patiënten die Benlysta kregen vergelijkbaar met die bij patiënten die de standaard immunosuppressieve behandeling kregen ten tijde van de vaccinatie. Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te kunnen trekken over de respons op andere vaccins.

Een beperkt aantal gegevens lijkt erop te wijzen dat Benlysta niet significant het vermogen beïnvloedt om een beschermende immuunrespons te handhaven op immunisaties die ontvangen werden voorafgaand aan de toediening van Benlysta. In een subonderzoek werd gevonden dat een kleine groep patiënten, die eerder tetanus-, pneumokokken- of griepvaccinaties hadden ontvangen, beschermende titers konden handhaven na een behandeling met Benlysta.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Immuunmodulerende geneesmiddelen, waaronder Benlysta, kunnen het risico van een maligniteit doen toenemen. Voorzichtigheid is geboden wanneer behandeling met Benlysta overwogen wordt bij patiënten die bekend zijn met een maligniteit uit het verleden, of wanneer overwogen wordt door te gaan met een behandeling bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen. Patiënten met een maligne neoplasma in de afgelopen 5 jaar zijn niet onderzocht, met uitzondering van patiënten met volledig weggesneden of adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid of baarmoederhalskanker.

Polysorbaat 80-gehalte

Dit geneesmiddel bevat polysorbaat 80 (zie rubriek 2), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Er is geen in-vivo-onderzoek naar interacties uitgevoerd. De vorming van sommige CYP450-enzymen wordt onderdrukt door toegenomen gehaltes van bepaalde cytokinen tijdens een chronische ontsteking. Het is niet bekend of belimumab een indirecte modulator van dergelijke cytokinen kan zijn. Een risico op indirecte reductie van CYP-activiteit door belimumab kan niet worden uitgesloten. Er moet bij de start of het staken van de behandeling met belimumab therapeutische controle worden overwogen bij patiënten die worden behandeld met CYP-substraten met een smalle therapeutische index, waarbij de dosering individueel wordt aangepast (bijv. warfarine).

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Benlysta en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste behandeling.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Benlysta bij zwangere vrouwen. Behalve een te verwachten farmacologisch effect, namelijk een reductie van het aantal B-cellen, duiden de resultaten van dieronderzoek bij apen niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Benlysta mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of belimumab in de moedermelk wordt uitgescheiden of systemisch wordt geabsorbeerd na orale opname. Belimumab werd echter wel gedetecteerd in melk van vrouwelijke apen die eenmaal per twee weken 150 mg/kg lichaamsgewicht kregen toegediend.

Omdat antilichamen (IgG) van de moeder in de moedermelk worden uitgescheiden, wordt aanbevolen dat wordt besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Benlysta moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van belimumab op de menselijke vruchtbaarheid. Effecten op de mannelijke en de vrouwelijke vruchtbaarheid zijn in dieronderzoek niet formeel geëvalueerd (zie rubriek 5.3).

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er wordt geen nadelige invloed voorspeld op dergelijke activiteiten, de farmacologie van belimumab in ogenschouw nemend. Er wordt aanbevolen om rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en met het bijwerkingenprofiel van Benlysta wanneer men de capaciteiten van de patiënt beschouwt om taken te verrichten die beoordelingsvermogen en motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.

Er is beperkte klinische ervaring wat betreft overdosering met Benlysta. Bijwerkingen die zijn gemeld in verband met gevallen van overdosering zijn consistent met de bijwerkingen die voor belimumab worden verwacht.

Twee doses tot aan 20 mg/kg lichaamsgewicht, per intraveneus infuus toegediend met een tussenpoos van 21 dagen, zijn aan mensen toegediend. Bij deze doses was er geen toename in de incidentie of in de ernst van de bijwerkingen in vergelijking met doses van 1, 4, of 10 mg/kg lichaamsgewicht.

Wanneer er onbedoeld een overdosering heeft plaatsgevonden, moeten de patiënten nauwgezet geobserveerd worden en moet, indien nodig, ondersteunende behandeling worden toegepast.

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, monoklonale antilichamen, ATC-code: L04AG04

Werkingsmechanisme

Belimumab is een humaan IgG1-monoklonaal antilichaam, specifiek voor het oplosbare humane B-lymfocytstimulerende eiwit (BLyS, ook wel BAFF en TNFSF13B genoemd). Belimumab blokkeert de binding van oplosbaar BLyS, een B-celoverlevingsfactor, aan de receptoren hiervan op B-cellen. Belimumab bindt niet direct aan B-cellen, maar door de binding van BLyS remt belimumab de overleving van B-cellen, waaronder autoreactieve B-cellen, en vermindert hierbij de differentiatie van B-cellen tot plasmacellen die immuunglobuline produceren.

De BLyS-niveaus zijn verhoogd bij patiënten met SLE en andere auto-immuunaandoeningen. Er is een verband tussen de BLyS-niveaus in plasma en de ziekteactiviteit van SLE. De relatieve bijdrage van BLyS-niveaus aan de pathofysiologie van SLE wordt niet volledig begrepen.

Farmacodynamische effecten

Mediane IgG-niveaus in week 52 waren verlaagd met 11% bij patiënten met SLE op Benlysta vergeleken met een toename van 0,7 % bij patiënten op placebo.

Bij patiënten met anti-dsDNA-antilichamen bij baseline waren de mediane anti-dsDNA-antilichamen in week 52 afgenomen met 56 % bij patiënten die met Benlysta waren behandeld vergeleken met 41 % bij de met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten met anti-dsDNA-antilichamen bij de baseline was na 52 weken 18 % van de met Benlysta behandelde patiënten gedraaid naar anti-dsDNA-negatief vergeleken met 15 % van de met placebo behandelde patiënten.

Bij patiënten met SLE met lage complementniveaus werd na 52 weken een normalisering van C3 en C4 waargenomen bij respectievelijk 42 % en 53 % van de Benlysta-patiënten en bij 21 % en 20 % van de placebopatiënten.

Benlysta reduceerde significant de circulerende, transitionele, naïeve en SLE-B-cellen, evenals plasmacellen in week 52. Afnames in de naïeve en transitionele B-cellen, evenals in de SLE-B-celsubset zijn al in week 8 waargenomen. Geheugencellen namen initieel toe en namen daarna langzaam af richting baselineniveau na 52 weken.

De B-cel- en IgG-respons op langetermijnbehandeling met intraveneus toegediend Benlysta werd in een niet-gecontroleerde SLE-extensiestudie gevolgd. Na 7,5 jaar behandelen (waarbij inbegrepen de 72 weken durende oorspronkelijke studie), werd een aanzienlijke en aanhoudende afname waargenomen in diverse B-celsubsets, resulterend in een 87 % mediane afname van naïeve B-cellen, 67 % in geheugen-B-cellen, 99 % in geactiveerde B-cellen, en een 92 % mediane afname in plasmacellen na meer dan 7 jaar behandelen. Na ongeveer 7 jaar werd een 28 % mediane afname van IgG-niveaus waargenomen; bij 1,6% van de proefpersonen namen de IgG-niveaus af tot onder 400 mg/dl. Gedurende de looptijd van de studie bleef de gerapporteerde incidentie van bijwerkingen over het geheel genomen stabiel of nam af.

Na behandeling met Benlysta (10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus) of placebo was er bij patiënten met actieve lupusnefritis sprake van een toename van de IgG‑niveaus in serum, die gepaard ging met afgenomen proteïnurie. Zoals verwacht met het bekende werkingsmechanisme van belimumab werden in vergelijking met placebo kleinere toenamen in de IgG‑niveaus in serum gezien in de Benlystagroep. In week 104 was de mediane procentuele toename ten opzichte van baseline in IgG 17 % voor Benlysta en 37 % voor placebo. Waargenomen afnamen van auto‑antilichamen, toenamen in complement en afnamen in circulerende totale B‑cellen en B‑celsubsets kwamen overeen met die in de SLE-studies.

Bij één intraveneus onderzoek bij pediatrische patiënten met SLE (van 6 tot 17 jaar oud) en één subcutaan onderzoek bij pediatrische patiënten met SLE (van 10 tot 17 jaar oud) was de farmacodynamische respons in lijn met de bij volwassenen verzamelde gegevens.

Immunogeniciteit

In het subcutane onderzoek waarin serummonsters van meer dan 550 volwassen patiënten met SLE werden getest, werden geen anti-belimumab-antilichamen gedetecteerd tijdens of na de behandeling met 200 mg subcutaan toegediend belimumab. In het lupusnefritis-onderzoek waarin 224 volwassen patiënten Benlysta 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus kregen toegediend, werden geen anti‑belimumab-antilichamen gedetecteerd.

Bij één intraveneus onderzoek bij 6- tot 17-jarige pediatrische patiënten (n = 53) met SLE en één subcutaan onderzoek bij 10- tot 17-jarige pediatrische patiënten (n = 25) met SLE werden door geen van de patiënten antilichamen tegen belimumab gevormd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

SLE

Subcutane injectie
De werkzaamheid van subcutaan toegediend Benlysta werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd 52 weken durend fase III onderzoek (HSG1006-C1115; BEL112341) bij 836 volwassen patiënten met een klinische diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de ACR (American College of Rheumatology). De patiënten die in aanmerking kwamen hadden actieve SLE, gedefinieerd als een SELENA-SLEDAI-score ≥ 8 en positieve testresultaten op antinucleaire (ANA- of anti-dsDNA-) antilichamen (ANA-titer > 1:80 en/of een positieve anti-dsDNA [> 30 eenheden/ml]) bij de screening. De patiënten ontvingen een stabiele SLE-behandeling (standaardbehandeling) bestaande uit een van de volgende middelen (als monotherapie of als combinatie): corticosteroïden, antimalariamiddelen, NSAID’s of andere immunosuppressiva. Patiënten werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze ernstige actieve lupus van het centraal zenuwstelsel (CZS-lupus) of ernstige actieve lupusnefritis hadden.

Dit onderzoek werd uitgevoerd in de Verenigde Staten, Zuid-Amerika, Europa en Azië. De mediane leeftijd van de patiënten was 37 jaar (variatie: 18 tot 77 jaar oud), en het merendeel (94 %) was vrouw. Tot de standaardbehandeling behoorden corticosteroïden (86 %; > 7,5 mg/dag prednison equivalent 60 %), immunosuppressiva (46 %), en middelen tegen malaria (69 %). De patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 ratio om eenmaal per week gedurende 52 weken subcutaan 200 mg belimumab of placebo te krijgen.

Bij de start van het onderzoek had 62, 2% van de patiënten een hoge ziekteactiviteit (SELENA-SLEDAI-score ≥ 10), bij 88 % van de patiënten was sprake van mucocutane, bij 78 % van skeletspier-, bij 8 % van hematologische, bij 12 % van renale en bij 8 % van bloedvatbetrokkenheid.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was een samengesteld eindpunt (SLE Responder Index [SRI]), waarbij respons gedefinieerd werd als het bereiken na 52 weken van elk van de volgende criteria, vergeleken met de start van het onderzoek:

•  4 punten afname van de SELENA‑SLEDAI-score, en
• geen nieuwe British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A-orgaandomeinscore of 2 nieuwe BILAG B-orgaandomeinscores, en
• geen verslechtering (< 0,30 toename in punten) van de algehele beoordeling door de arts (Physician’s Global Assessment score [PGA])

Bij de SLE Responder Index wordt de verbetering in ziekteactiviteit van SLE gemeten, zonder verslechtering in enig orgaansysteem of in de algehele toestand van de patiënt.

Tabel 1. Responspercentage na 52 weken

¹ Analyses sloten iedere patiënt uit die een baselinebeoordeling miste voor een van de onderdelen (1 voor placebo; 2 voor Benlysta).
² Alle patiënten kregen standaardbehandeling.

De verschillen tussen de behandelgroepen waren duidelijk in week 16 en bleven duidelijk tot en met week 52 (figuur 1).

Figuur 1. Percentage SRI-respondenten per visite

Een opvlamming van SLE was gedefinieerd volgens de gemodificeerde SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Het risico op een eerste opvlamming werd met 22% teruggebracht tijdens de 52 observatieweken in de groep die Benlysta kreeg vergeleken met de groep die placebo kreeg (hazard ratio=0,78; p=0,0061). De mediane tijd tot de eerste opvlamming bij patiënten die een opvlamming ondergingen was vertraagd bij patiënten die Benlysta ontvingen vergeleken met de placebogroep (190 versus 141 dagen). Ernstige opvlammingen werden waargenomen bij 10,6% van de patiënten in de groep die Benlysta kreeg vergeleken met 18,2% van de patiënten in de groep die placebo kreeg gedurende de 52 weken waarin de patiënten gevolgd werden (waargenomen behandelingsverschil = -7,6%). Het risico op ernstige opvlammingen was met 49% verminderd in de 52 observatieweken in de groep die Benlysta kreeg vergeleken met de groep die placebo kreeg (hazard ratio=0,51; p=0,0004). De mediane tijd tot de eerste ernstige opvlamming bij patiënten die ernstige opvlammingen hadden was vertraagd bij patiënten die Benlysta kregen vergeleken met patiënten die placebo kregen (171 dagen versus 118 dagen).

Het percentage patiënten dat bij de start van het onderzoek meer dan 7,5 mg/dag prednison (of een equivalent hiervan) ontving en bij wie de gemiddelde corticosteroïdendosis met minstens 25% verminderd werd tot een dosis equivalent aan ≤ 7,5 mg/dag prednison tijdens de weken 40 tot 52, was 18,2% in de Benlystagroep en 11,9% in de placebogroep (p=0,0732).

In de Benlystagroep werd een verbetering aangetoond van de vermoeidheid, gemeten met de FACIT-Fatigue-schaal, vergeleken met placebo. De gecorrigeerde gemiddelde verandering van de score na 52 weken vergeleken met de uitgangswaarde is bij Benlysta significant groter dan bij placebo (4,4 versus 2,7, p = 0,0130).

Bij subgroepanalyse van het primaire eindpunt werd aangetoond dat het grootste voordeel waargenomen werd bij patiënten met een hogere ziekteactiviteit bij de start van het onderzoek inclusief patiënten met SELENA-SLEDAI-scores ≥ 10 of patiënten die steroïden nodig hadden om hun ziekte onder controle te houden en patiënten met lage complementniveaus.

In een additionele, eerder geïdentificeerde serologisch actieve groep lieten die patiënten met een laag complement en een positieve anti-dsDNA bij de start van het onderzoek, ook een grotere relatieve respons zien; zie tabel 2 voor resultaten van dit voorbeeld van een groep met een hogere ziekte-activiteit.

Tabel 2. Patiënten met een laag complement en een positieve anti-dsDNA bij de start van het onderzoek

¹ Analyse van SRI-respons na 52 weken sloot iedere patiënt uit die een baselinebeoordeling miste (2 voor Benlysta).
² Bij patiënten met aan de start van het onderzoek een prednisondosis >7,5 mg/dag.

De werkzaamheid en veiligheid van Benlysta in combinatie met een enkele cyclus rituximab zijn onderzocht in een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd 104 weken onderzoek bij 292 patiënten (BLISS-BELIEVE). Het primaire eindpunt was de proportie patiënten met een staat van ziektecontrole gedefinieerd als een SLEDAI-2K score ≤ 2, bereikt zonder immunosuppressiva en met corticosteroïden op een prednison-equivalente dosis van ≤ 5 mg/dag in week 52. Dit werd bereikt bij 19,4 % (n = 28/144) van de patiënten behandeld met Benlysta in combinatie met rituximab en bij 16,7 % (n = 12/72) van de patiënten behandeld met Benlysta in combinatie met placebo (oddsratio 1,27; 95 % BI: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Een hogere frequentie bijwerkingen (91,7 % versus 87,5 %), ernstige bijwerkingen (22,2 % versus 13,9 %) en ernstige infecties (9,0 % versus 2,8 %) werd waargenomen bij patiënten behandeld met Benlysta in combinatie met rituximab vergeleken met Benlysta in combinatie met placebo.

Lupusnefritis

Subcutane injectie
De werkzaamheid en veiligheid van Benlysta 200 mg subcutaan toegediend aan patiënten met actieve lupusnefritis is gebaseerd op gegevens van de intraveneuze toediening van Benlysta 10 mg/kg lichaamsgewicht en farmacokinetische modellering en simulatie (zie rubriek 5.2).

In het hierboven beschreven subcutane SLE-onderzoek werden patiënten met ernstige actieve lupusnefritis uitgesloten van deelname; bij 12% van de patiënten was er echter wel renale betrokkenheid op baseline (op basis van SELENA‑SLEDAI‑beoordeling). Het volgende onderzoek is uitgevoerd naar actieve lupusnefritis.

Intraveneuze infusie
De werkzaamheid en veiligheid van Benlysta 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus, toegediend gedurende een periode van 1 uur op dag 0, 14, 28 en vervolgens elke 28 dagen, werden geëvalueerd in een gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, placebogecontroleerd, fase III‑onderzoek van 104 weken (BEL114054) bij 448 patiënten met actieve lupusnefritis. De patiënten hadden een klinische diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de ACR, biopsiebewezen lupusnefritis klasse III, IV en/of V en hadden actieve nierziekte bij de screening die standaardbehandeling vereiste. De standaardbehandeling omvatte corticosteroïden, 0 tot 3 intraveneuze toedieningen methylprednisolon (500 tot 1000 mg per toediening), gevolgd door orale prednison 0,5 tot 1 mg/kg/dag met een totale dagdosis ≤ 60 mg/dag en verlaagd tot ≤ 10 mg/dag in Week 24, met:

• mycofenolaatmofetil 1 tot 3 g/dag oraal of mycofenolaat natrium 720 tot 2160 mg/dag voor inductie en onderhoud of
• cyclofosfamide 500 mg intraveneus iedere 2 weken gedurende 6 infusies als inductie gevolgd door azathioprine oraal met een beoogde dosis van 2 mg/kg/dag voor onderhoud.

Dit onderzoek werd uitgevoerd in Azië, Noord‑Amerika, Zuid‑Amerika en Europa. De mediane leeftijd van de patiënten was 31 jaar (variatie: 18 tot 77 jaar); het merendeel (88%) was vrouw.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was ‘Primary Efficacy Renal Response’ (PERR) in week 104, gedefinieerd als een respons in week 100 bevestigd door een herhaalde meting in week 104 van de volgende parameters: urineproteïne:creatinine‑ratio (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73m² of geen afname in eGFR van > 20% ten opzichte van de waarde vóór de opvlamming.

De belangrijkste secundaire eindpunten waren onder meer:

• ‘Complete Renal Response’ (CRR) gedefinieerd als een respons in week 100 bevestigd door een herhaalde meting in week 104 van de volgende parameters: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) en eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m² of geen afname in eGFR van > 10% ten opzichte van de waarde vóór de opvlamming.
• PERR in week 52.
• Tijd tot niergerelateerd voorval of overlijden (een niergerelateerd voorval wordt gedefinieerd als eerste optreden van nierziekte in het eindstadium, verdubbeling van creatinine in serum, achteruitgang van de nieren [gedefinieerd als toegenomen proteïnurie en/of afgenomen nierfunctie] of het krijgen van niet toegestane, nierziekte-gerelateerde therapie).

Voor PERR‑ en CRR‑eindpunten moest de behandeling met steroïden verlaagd zijn tot ≤ 10 mg/dag vanaf week 24 om als respondent beschouwd te worden. Voor deze eindpunten werden patiënten die de behandeling voortijdig staakten, die niet toegestane medicatie kregen of die voortijdig stopten met het onderzoek beschouwd als non‑respondenten.

Het aandeel patiënten dat een PERR bereikte in week 104 was significant hoger bij patiënten die Benlysta kregen in vergelijking met placebo. De belangrijkste secundaire eindpunten toonden ook een significante verbetering met Benlysta in vergelijking met placebo (tabel 3).

Tabel 3. Werkzaamheidsresultaten bij volwassen patiënten met lupusnefritis

Een numeriek groter percentage van patiënten die Benlysta kregen bereikte PERR vanaf week 24 in vergelijking met placebo, en dit behandelverschil hield aan tot week 104. Vanaf week 12 bereikte een numeriek groter percentage van patiënten die Benlysta kregen CRR in vergelijking met placebo en dit numerieke verschil hield aan tot week 104 (figuur 2).

Figuur 2. Responspercentages bij volwassenen met lupusnefritis per bezoek

‘Primary Efficacy Renal Response’ (PERR)

‘Complete Renal Response’ (CRR)

In beschrijvende subgroepanalyses werden belangrijke werkzaamheidseindpunten (PERR en CRR) onderzocht per inductiebehandeling (mycofenolaat of cyclofosfamide) en biopsieklasse (klasse III of IV, klasse III + V of klasse IV + V, of klasse V) (figuur 3).

Figuur 3. Oddsratio van PERR en CRR in week 104 in de verschillende subgroepen
 

Leeftijd en ras

Leeftijd
Er zijn in placebogecontroleerde onderzoeken op het gebied van effectiviteit of veiligheid geen verschillen waargenomen tussen SLE patiënten ≥ 65 jaar die Benlysta intraveneus of subcutaan kregen ten opzichte van de gehele populatie. Echter, het aantal patiënten ≥ 65 jaar (62 patiënten voor effectiviteit en 219 patiënten voor veiligheid) is onvoldoende om vast te stellen of ze anders reageren dan jongere patiënten.

Afro-Amerikaanse patiënten
Er werden te weinig Afro-Amerikaanse patiënten in de placebogecontroleerde onderzoeken met subcutaan toegediend Benlysta ingesloten om zinvolle conclusies te kunnen trekken over de effecten van ras op de klinische resultaten.

De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus toegediend Benlysta zijn onderzocht bij Afro-Amerikaanse patiënten. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in de Samenvatting van de productkenmerken van Benlysta 120 mg en 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Pediatrische patiënten

SLE

Subcutane injectie
De veiligheid en werkzaamheid van Benlysta dat subcutaan wordt toegediend bij pediatrische patiënten van 5 tot < 18 jaar met actieve SLE worden ondersteund door een farmacokinetisch populatiemodel en farmacokinetische populatiesimulatie op basis van gegevens uit een farmacokinetisch open-labelonderzoek waarbij 25 pediatrische patiënten met actieve SLE Benlysta subcutaan toegediend kregen (200908) en een, hieronder beschreven, onderzoek waarbij pediatrische patiënten met actieve SLE Benlysta intraveneus toegediend kregen (PLUTO) (zie rubriek 5.2).

Intraveneuze infusie
De veiligheid en werkzaamheid van Benlysta werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken (PLUTO) bij 93 pediatrische patiënten met een klinische diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de ACR. Bij screening hadden de patiënten actieve SLE, gedefinieerd als een SELENA-SLEDAI-score ≥ 6 en waren ze positief voor auto‑antilichamen, zoals beschreven in de onderzoeken bij volwassenen. De patiënten hadden een stabiele SLE‑behandeling (standaardbehandeling) en hadden vergelijkbare inclusiecriteria als in de onderzoeken bij volwassenen. Patiënten die ernstige actieve lupusnefritis, ernstige actieve CZS‑lupus, primaire immunodeficiëntie, IgA‑deficiëntie of acute of chronische infecties hadden waarvoor behandeling nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Het onderzoek werd uitgevoerd in de Verenigde Staten, Zuid‑Amerika, Europa en Azië. De mediane leeftijd van de patiënten was 15 jaar (in de range van 6 tot 17 jaar). In de groep met 5‑ tot 11‑jarigen (n = 13) varieerde de SELENA‑SLEDAI‑score van 4 tot 13 en in de groep met 12‑ tot 17‑jarigen (n = 79) varieerde de SELENA‑SLEDAI‑score van 4 tot 20. De meerderheid (94,6%) van de patiënten was vrouw. Het onderscheidend vermogen van het onderzoek was niet gepowerd voor statistische vergelijkingen en alle gegevens waren beschrijvend.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was de SLE Responder Index (SRI) na 52 weken, zoals beschreven in de intraveneuze onderzoeken bij volwassenen. Het aandeel pediatrische patiënten met een SRI‑respons was groter bij patiënten die Benlysta kregen in vergelijking met placebo. De respons op de afzonderlijke onderdelen van het eindpunt kwam overeen met die van de SRI (tabel 4).

Tabel 4. Pediatrisch responspercentage na 52 weken

¹ Analyses sloten iedere patiënt uit die een baselinebeoordeling miste voor een van de onderdelen (1 voor placebo).

Bij patiënten die een ernstige opvlamming kregen, was de mediane onderzoeksdag van de eerste ernstige opvlamming dag 150 in de Benlysta‑groep en dag 113 in de placebogroep. Ernstige opvlammingen werden gezien bij 17,0% van de Benlysta‑groep in vergelijking met 35,0% van de placebogroep gedurende de 52 observatieweken (waargenomen behandelingsverschil = 18,0%; hazardratio = 0,36, 95%‑BI: 0,15; 0,86). Dit kwam overeen met de bevindingen uit de intraveneuze klinische onderzoeken bij volwassenen.

Op grond van de responsbeoordelingscriteria voor juveniele SLE van de Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR) was het aandeel pediatrische patiënten dat een verbetering toonde, groter bij patiënten die Benlysta kregen in vergelijking met placebo (tabel 5).

Tabel 5. PRINTO/ACR‑responspercentage na 52 weken

¹ De vijf PRINTO/ACR‑onderdelen waren relatieve verandering na 52 weken in: Parent’s Global Assessment (Parent GA), PGA, SELENA-SLEDAI‑score, proteïnurie gedurende 24 uur en domeinscore lichamelijk functioneren uit Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC).

De subcutane farmacokinetische parameters die hierna aangehaald worden, zijn gebaseerd op schattingen van de parameters in de groep van 661 personen, opgebouwd uit 554 patiënten met SLE en 107 gezonde vrijwilligers, die subcutaan Benlysta ontvingen.

Absorptie

Benlysta in de voorgevulde pen wordt door middel van subcutane injectie toegediend.

Na subcutane toediening was de biologische beschikbaarheid van belimumab ongeveer 74%. De blootstelling bij steady state werd bereikt na ongeveer 11 weken van subcutane toediening. De maximale serumconcentratie (Cmax) van belimumab bij steady state was 108 µg/ml.

Distributie

Belimumab werd gedistribueerd naar de weefsels met een distributievolume (Vss) bij steady state van ongeveer 5 liter.

Biotransformatie

Belimumab is een eiwit waarvan verwacht wordt dat het door alom aanwezige proteolytische enzymen metabool afgebroken wordt tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren. Klassiek biotransformatieonderzoek is niet uitgevoerd.

Eliminatie

Na subcutane toediening had belimumab een terminale halfwaardetijd van 18,3 dagen. De systemische klaring was 204 ml/dag.

Lupusnefritis-onderzoek

Een farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd bij 224 volwassen patiënten met lupusnefritis die Benlysta 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus kregen (op dag 0, 14, 28 en daarna elke 28 dagen tot 104 weken). Bij patiënten met lupusnefritis was de belimumabklaring, vanwege nierziekte activiteit, aanvankelijk hoger dan gezien werd in SLE-onderzoeken; echter, na 24 weken behandeling en gedurende de rest van het onderzoek waren de belimumabklaring en -blootstelling vergelijkbaar met die van bij volwassen patiënten met SLE die belimumab 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus kregen.

Op basis van farmacokinetische populatiemodellering en -simulatie wordt voorspeld dat de gemiddelde concentraties bij steady state van de subcutane toediening van 200 mg belimumab eenmaal per week bij volwassenen met lupusnefritis vergelijkbaar zijn met die van volwassenen met lupusnefritis die elke 4 weken 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus kregen.

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten: de farmacokinetische parameters van belimumab wanneer dit subcutaan wordt toegediend, zijn gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse van 25 patiënten uit een farmacokinetisch fase II-onderzoek bij pediatrische patiënten met SLE die belimumab subcutaan kregen toegediend en het fase II-onderzoek bij pediatrische patiënten met SLE die belimumab intraveneus kregen toegediend. Na subcutane toediening van 200 mg belimumab bij pediatrische patiënten van 5 tot < 18 jaar (wekelijks [bij patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg], elke 10 dagen [bij patiënten met een lichaamsgewicht van 30 tot < 50 kg] of elke 2 weken [bij patiënten met een lichaamsgewicht van 15 tot < 30 kg]) is de gemiddelde belimumabconcentratie bij steady state naar schatting vergelijkbaar met die bij volwassen SLE-patiënten na wekelijkse subcutane toediening van 200 mg belimumab, en vergelijkbaar met die bij pediatrische SLE-patiënten na intraveneuze toediening van belimumab 10 mg/kg lichaamsgewicht op dag 0, 14 en 28 en vervolgens met 4-wekelijkse intervallen. De gesimuleerde geometrisch gemiddelde C_max, C_avg, C_min, en AUC (berekend over het doseringsinterval) bij steady state zijn naar schatting respectievelijk 124 g/ml, 119 g/ml, 111 g/ml en 834 dag•g/ml voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ≥ 50 kg die eenmaal per week belimumab krijgen, 114 g/ml, 105 g/ml, 91 g/ml en 1051 dag•g/ml voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van 30 tot < 50 kg die elke 10 dagen belimumab krijgen, en 119 g/ml, 103 g/ml, 79 g/ml en 1438 dag•g/ml voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van 15 tot < 30 kg die elke 2 weken belimumab krijgen.

Ouderen: Benlysta is onderzocht bij een beperkt aantal oudere patiënten. Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan belimumab in de farmacokinetische analyse van de subcutane populatie. Gezien het kleine aantal proefpersonen ≥ 65 jaar kan een leeftijdseffect echter niet definitief uitgesloten worden.

Verminderde nierfunctie: er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd om de effecten van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van belimumab te bestuderen. Tijdens de klinische ontwikkeling werd Benlysta onderzocht bij een beperkt aantal patiënten met SLE en een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring [CrCl] ≥ 60 en < 90 ml/min), een matig verminderde nierfunctie (CrCl ≥ 30 en < 60 ml/min) of een ernstig verminderde nierfunctie (CrCl ≥ 15 en < 30 ml/min); 121 patiënten met een licht verminderde nierfunctie en 30 patiënten met een matig verminderde nierfunctie kregen Benlysta subcutaan; 770 patiënten met een licht verminderde nierfunctie, 261 patiënten met een matig verminderde nierfunctie en 14 patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie kregen intraveneus Benlysta.

Er werd geen klinisch significante afname in systemische klaring waargenomen als gevolg van de verminderde nierfunctie. Daarom wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie: er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd om de effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van belimumab te bestuderen. IgG1-moleculen zoals belimumab worden gekataboliseerd door alom aanwezige proteolytische enzymen. Deze enzymen bevinden zich niet alleen in hepatisch weefsel en het is onwaarschijnlijk dat veranderingen in de leverfunctie enig effect op de eliminatie van belimumab zullen hebben.

Lichaamsgewicht/Body Mass Index (BMI)

De effecten van lichaamsgewicht en BMI op de blootstelling aan belimumab na subcutane toediening bij volwassenen werden niet als klinisch betekenisvol geacht. Er was geen significante impact op de werkzaamheid en veiligheid gebaseerd op gewicht. Daarom wordt bij volwassenen geen dosisaanpassing aanbevolen.

De effecten van lichaamsgewicht op de blootstelling aan belimumab na subcutane toediening bij pediatrische patiënten zijn vastgesteld met behulp van een farmacokinetisch populatiemodel. Bij pediatrische patiënten met een lager lichaamsgewicht is sprake van een lagere klaring en lager distributievolume van belimumab, wat resulteert in een verhoogde blootstelling. Om ervoor te zorgen dat de blootstelling aan belimumab binnen aanvaardbare grenzen blijft en binnen het gehele pediatrische gewichtsbereik consistent is, wordt belimumab bij patiënten met een lager lichaamsgewicht minder vaak toegediend (zie rubriek 4.2).

Overgang van intraveneuze naar subcutane toediening

SLE
Patiënten met SLE die overgingen van intraveneuze toediening van 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 4 weken naar een schema met subcutane toediening van 200 mg met gebruik van een overgangsinterval van 1 tot 4 weken, hadden voor toediening van de eerste dosis subcutaan belimumab serumconcentraties die dicht bij hun uiteindelijke steady-state dalconcentraties lagen (zie rubriek 4.2). Op basis van simulaties met farmacokinetische populatieparameters waren de gemiddelde belimumabconcentraties bij steady state voor subcutane toediening van 200 mg elke week (bij volwassen patiënten, en bij pediatrische patiënten van 5 tot < 18 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg), elke 10 dagen (bij pediatrische patiënten van 5 tot < 18 jaar met een lichaamsgewicht van 30 tot < 50 kg) of elke 2 weken (bij pediatrische patiënten van 5 tot < 18 jaar met een lichaamsgewicht van 15 tot < 30 kg) vergelijkbaar met die bij intraveneuze toediening van 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 4 weken.

Lupusnefritis
Op basis van farmacokinetische populatiesimulaties wordt voorspeld dat patiënten met lupusnefritis die overstappen van de intraveneuze toediening van 10 mg/kg lichaamsgewicht naar de wekelijkse subcutane toediening van 200 mg, 1 tot 2 weken na het afronden van de eerste 2 intraveneuze doses, gemiddelde serumconcentraties belimumab hebben die vergelijkbaar zijn met die van patiënten die elke 4 weken 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus toegediend krijgen (zie rubriek 4.2).

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.

Intraveneuze en subcutane toediening aan apen resulteerde in de verwachte afname van het aantal
B-cellen in perifeer en lymfoïd weefsel zonder hiermee in verband staande toxicologische bevindingen.

Reproductieonderzoeken zijn uitgevoerd bij zwangere cynomolgusapen die elke twee weken tot aan 21 weken 150 mg/kg lichaamsgewicht belimumab ontvingen als intraveneuze infusie (ongeveer 9 maal de te verwachten maximale humane klinische blootstelling). De belimumabbehandeling werd niet in verband gebracht met directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit.

Behandelingsgerelateerde bevindingen waren beperkt tot de te verwachten reversibele afname van B-cellen bij zowel moederdieren als jongen en reversibele afname van IgM bij baby-apen. Na het stopzetten van de belimumabbehandeling herstelde het aantal B-cellen zich bij volwassen apen na ongeveer een jaar postpartum en bij jonge apen 3 maanden na de geboorte. De IgM-niveaus bij jongen die in utero waren blootgesteld aan belimumab hadden zich op de leeftijd van 6 maanden hersteld.

De effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij apen werden beoordeeld tijdens het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van belimumab bij doseringen tot en met 50 mg/kg lichaamsgewicht. Er werden geen met de behandeling in verband staande veranderingen opgemerkt bij de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen van seksueel volwassen dieren. Een informele beoordeling van menstruatiecycli bij vrouwtjes liet geen veranderingen zien die verband hielden met belimumab.

Aangezien belimumab een monoklonaal antilichaam is, zijn er geen genotoxiciteitsonderzoeken verricht. Er is geen carcinogeniteits- of vruchtbaarheidsonderzoek (bij mannen of bij vrouwen) uitgevoerd.

Argininehydrochloride
Histidine
Histidinemonohydrochloride
Polysorbaat 80 (E 433)
Natriumchloride
Water voor injectie

Niet bekend

3 jaar

Bewaren in de koelkast (2 C tot 8 C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Eén enkele voorgevulde pen Benlysta kan gedurende een periode van maximaal 12 uur worden bewaard bij een temperatuur tot maximaal 25 °C. De voorgevulde pen moet worden beschermd tegen licht en moet worden weggegooid als deze niet wordt gebruikt binnen de periode van 12 uur.

1 ml oplossing in een spuit van type I-glas met een vaste naald (van roestvrijstaal) in een voorgevulde pen.

Verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 4 voorgevulde pennen en een multiverpakking met 12 voorgevulde pennen voor eenmalige dosering (3 verpakkingen van 4 voorgevulde pennen).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Er worden onderaan de bijsluiter (zie Stapsgewijze instructies) begrijpelijke instructies gegeven voor subcutane toediening van Benlysta in een voorgevulde pen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2011
Datum van laatste verlenging: 18 februari 2016