Raadpleeg rubriek 4.2, tabel 2 voor aanbevolen behandelingswijzigingen.

Bij een vermoeden van immuungemedieerde bijwerkingen moet een adequate evaluatie worden uitgevoerd om de etiologie te bevestigen of alternatieve etiologieën uit te sluiten. Op basis van de ernst van de bijwerking moet IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab tijdelijk worden gestopt of definitief worden stopgezet. Behandeling met corticosteroïden of endocriene therapie moet worden gestart. Bij voorvallen waarbij behandeling met corticosteroïden nodig is, en bij verbetering tot ≤ graad 1, moet afbouwen van de corticosteroïden worden gestart en gedurende ten minste 1 maand worden voortgezet. Overweeg een verhoging van de dosis corticosteroïden en/of het gebruik van aanvullende systemische immunosuppressiva als er sprake is van verslechtering of geen sprake van verbetering.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Immuungemedieerde pneumonitis
Immuungemedieerde pneumonitis of interstitiële longziekte, gedefinieerd als het gebruik van systemische corticosteroïden vereisend en zonder duidelijke andere etiologie, trad op bij patiënten die IMFINZI, IMFINZI in combinatie met tremelimumab, IMFINZI in combinatie met platinabevattende chemotherapie gevolgd door IMFINZI in combinatie met olaparib of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Bij voorvallen van graad 2 moet worden gestart met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door afbouwen. Bij voorvallen van graad 3 of 4 moet worden gestart met een aanvangsdosis van 2‑4 mg methylprednisolon/kg/dag of equivalent, gevolgd door afbouwen.

Pneumonitis en radiatiepneumonitis
Radiatiepneumonitis wordt vaak waargenomen bij patiënten die bestralingstherapie krijgen van de long en de klinische presentatie van pneumonitis en radiatiepneumonitis is zeer soortgelijk. In het PACIFIC‑onderzoek, bij patiënten die behandeling hadden afgerond met ten minste 2 cycli van gelijktijdige chemoradiatie binnen 1 tot 42 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, trad pneumonitis of radiatiepneumonitis op bij 161 (33,9%) patiënten in de met IMFINZI behandelde groep en bij 58 (24,8%) in de placebogroep, inclusief graad 3 (3,4% vs. 3,0%) en graad 5 (1,1 % vs. 1,7 %). In het AEGEAN-onderzoek kwamen bij patiënten die postoperatieve radiotherapie (PORT) hadden gekregen, pneumonitis en radiatiepneumonitis voor bij 10 patiënten (33,3%) in de met IMFINZI behandelde groep en bij 3 patiënten (11,1%) in de placebogroep, waaronder 2 patiënten met maximaal graad 3 (6,7%) in de met IMFINZI behandelde groep.

In het ADRIATIC‑onderzoek trad, bij patiënten die chemoradiatie binnen 1 tot 42 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling hadden afgerond, pneumonitis of radiatiepneumonitis op bij 100 (38,2%) patiënten in de met IMFINZI behandelde groep en bij 80 (30,2%) in de placebogroep, waaronder graad 3 (3,1% vs. 2,3%) en graad 5 (0,4 % vs. 0,0).

Patiënten moeten gecontroleerd worden op tekenen en verschijnselen van pneumonitis of radiatiepneumonitis. Vermoede pneumonitis moet worden bevestigd met radiografische beeldvorming, waarbij andere infectieuze en ziektegerelateerde etiologieën worden uitgesloten, en behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2.

Immuungemedieerde hepatitis
Immuungemedieerde hepatitis, gedefinieerd als het gebruik van systemische corticosteroïden vereisend en zonder duidelijke andere etiologie, trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Monitor alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, totaalbilirubine en alkalische fosfatasespiegels voor aanvang van de behandeling en voor elke volgende infusie. Aanvullende monitoring moet worden overwogen op basis van klinische beoordeling. Immuungemedieerde hepatitis moet worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of gelijkwaardig, gevolgd door afbouwen voor alle graden.

Immuungemedieerde colitis
Immuungemedieerde colitis of diarree, gedefinieerd als het gebruik van systemische corticosteroïden vereisend en zonder duidelijke andere etiologie, trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen intestinale perforatie en dikkedarmperforatie werden gemeld bij patiënten die IMFINZI kregen in combinatie met tremelimumab. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van colitis/diarree en intestinale perforatie en worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door afbouwen voor graad 2‑4. Raadpleeg onmiddellijk een chirurg bij een vermoeden van intestinale perforatie van WELKE graad dan ook.

Immuungemedieerde endocrinopathieën
Immuungemedieerde hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thyreoïditis
Immuungemedieerde hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thyreoïditis trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen, en hyperthyreoïdie kan volgen op hypothyreoïdie (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op abnormale uitslagen bij schildklierfunctietests voorafgaand aan en periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling. Immuungemedieerde hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thyreoïditis moeten worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Start bij immuungemedieerde hypothyreoïdie met schildklierhormoonsubstitutie zoals klinisch geïndiceerd voor graad 2‑4. Bij immuungemedieerde hyperthyreoïdie/thyreoïditis kan symptomatische behandeling worden geïmplementeerd voor graad 2‑4.

Immuungemedieerde bijnierinsufficiëntie
Immuungemedieerde bijnierinsufficiëntie trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klinische tekenen en symptomen van bijnierinsufficiëntie. Voor symptomatische bijnierinsufficiëntie moeten patiënten worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door een afbouw en een hormoonsubstitutie zoals klinisch geïndiceerd voor graad 2‑4.

Immuungemedieerde diabetes mellitus type 1
Immuungemedieerde diabetes mellitus type 1, die zich eerst kan voordoen als diabetische ketoacidose die fataal kan zijn als ze niet vroeg wordt ontdekt, trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klinische tekenen en symptomen van diabetes mellitus type 1. Voor symptomatische diabetes mellitus type 1 moeten patiënten worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Behandeling met insuline kan worden gestart zoals klinisch geïndiceerd voor graad 2‑4.

Immuungemedieerde hypofysitis/hypopituïtarisme
Immuungemedieerde hypofysitis of hypopituïtarisme trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klinische tekenen en symptomen van hypofysitis of hypopituïtarisme. Voor symptomatische hypofysitis of hypopituïtarisme moeten patiënten worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door een afbouw en een hormoonsubstitutie zoals klinisch geïndiceerd voor graad 2‑4.

Immuungemedieerde nefritis
Immuungemedieerde nefritis, gedefinieerd als het gebruik van systemische corticosteroïden vereisend en zonder duidelijke andere etiologie, trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op abnormale uitslagen bij nierfunctietests voorafgaand aan en periodiek tijdens behandeling met IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab en behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door een afbouw voor graad 2‑4.

Immuungemedieerde rash
Immuungemedieerde huiduitslag of dermatitis (inclusief pemfigoïd), gedefinieerd als het gebruik van systemische corticosteroïden vereisend en zonder duidelijke andere etiologie, trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Voorvallen van Stevens‑Johnson‑syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten behandeld met PD‑1‑remmers. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van huiduitslag of dermatitis en behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door een afbouw voor graad 2 gedurende > 1 week of graad 3 en 4.

Immuungemedieerde myocarditis
Immuungemedieerde myocarditis, die fataal kan zijn, trad op bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van immuungemedieerde myocarditis en behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 2‑4 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door afbouwen voor graad 2‑4. Als ondanks corticosteroïden binnen 2 tot 3 dagen geen verbetering optreedt, start dan onmiddellijk met aanvullende immunosuppressieve therapie. Als de klachten zijn verholpen (graad 0), moet worden begonnen met het afbouwen van de corticosteroïden en moet dit gedurende ten minste 1 maand worden voortgezet.

Immuungemedieerde pancreatitis
Immuungemedieerde pancreatitis trad op bij patiënten die IMFINZI kregen in combinatie met tremelimumab en chemotherapie of in combinatie met chemotherapie (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van immuungemedieerde pancreatitis en worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2.

Andere immuungemedieerde bijwerkingen
Op basis van het werkingsmechanisme van IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab kunnen andere potentiële immuungemedieerde bijwerkingen optreden. De volgende immuungerelateerde bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten behandeld met IMFINZI monotherapie of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie: myasthenia gravis, myelitis transversa, myositis, polymyositis, rabdomyolyse, meningitis, encefalitis, Guillain‑Barré‑syndroom, immune trombocytopenie, immuungemedieerde artritis, uveïtis, cystitis niet-infectieus en polymyalgia rheumatica (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen en behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Corticosteroïden moeten worden toegediend met een aanvangsdosis van 1‑2 mg prednison/kg/dag of equivalent, gevolgd door afbouwen voor graad 2‑4.

Infusiegerelateerde reacties
Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van infusiegerelateerde reacties. Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn gerapporteerd bij patiënten die IMFINZI of IMFINZI in combinatie met tremelimumab of in combinatie met chemotherapie kregen (zie rubriek 4.8). Infusiegerelateerde reacties moeten worden behandeld zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Bij een ernst van graad 1 of 2 kan premedicatie worden overwogen ter profylaxe van daaropvolgende infusiereacties. Voor graad 3 of 4: behandel ernstige infusiegerelateerde reacties volgens de institutionele zorgstandaard, de toepasselijke klinische praktijkrichtlijnen en/of maatschappelijke richtlijnen.

Patiënten met een reeds bestaande auto-immuunziekte
Bij patiënten met een reeds bestaande auto-immuunziekte (autoimmune disease, AID) wijzen gegevens uit observationele onderzoeken op een verhoogd risico van immuungerelateerde bijwerkingen na behandeling met een immuun-checkpointremmer, vergeleken met patiënten zonder reeds bestaande AID. Daarnaast kwamen opvlammingen/opflakkeringen van de onderliggende AID frequent voor, maar het merendeel was licht en beheersbaar.

Ziektespecifieke voorzorg (BTC)
Cholangitis en galweginfecties
Cholangitis en galweginfecties zijn niet ongewoon bij patiënten met gevorderde BTC. Voorvallen van cholangitis werden in TOPAZ‑1 gerapporteerd in beide behandelingsgroepen (14,5% [IMFINZI + chemotherapie] vs. 8,2% [placebo + chemotherapie]); deze hielden meestal verband met galwegstents en hadden geen immuungemedieerde etiologie. Patiënten met BTC (met name degenen met biliaire stents) moeten nauwgezet gemonitord worden op de ontwikkeling van cholangitis of galweginfecties vóór de start van de behandeling en regelmatig daarna.

Behandelingsspecifieke voorzorgsmaatregel (IMFINZI in combinatie met olaparib bij endometriumcarcinoom)
Hematologische toxiciteit
Zuivere rode bloedcelaplasie (PRCA; pure red cell aplasia) (zie rubriek 4.8) werd gemeld wanneer de onderhoudsbehandeling met olaparib werd gebruikt in combinatie met IMFINZI, na behandeling met IMFINZI in combinatie met platinabevattende chemotherapie. Als PRCA wordt bevestigd, moet de behandeling met IMFINZI en olaparib worden stopgezet.

Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) werd gemeld wanneer de onderhoudsbehandeling met olaparib werd gebruikt in combinatie met IMFINZI, na behandeling met IMFINZI in combinatie met platinabevattende chemotherapie. Als AIHA wordt bevestigd, moet de behandeling met IMFINZI en olaparib worden stopgezet.

Gemetastaseerde NSCLC
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij oudere patiënten (≥ 75 jaar) die werden behandeld met IMFINZI in combinatie met tremelimumab en platinabevattende chemotherapie (zie rubriek 4.8 en 5.1). Zorgvuldige afweging van potentiële voordelen en risico’s van dit regime op individuele basis wordt aanbevolen.

Patiënten uitgesloten van klinische onderzoeken
Patiënten met de volgende kenmerken werden uitgesloten van klinische onderzoeken: een baseline ECOG‑prestatiescore ≥ 2; actieve of eerder gedocumenteerde auto‑immuunziekte binnen 2 jaar na de start van het onderzoek; een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie; een voorgeschiedenis van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen; medische aandoeningen die systemische immunosuppressiva vereisten, behalve een fysiologische dosis systemische corticosteroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent); ongecontroleerde gelijktijdige ziektes; actieve tuberculose of hepatitis B of C of HIV‑infectie of patiënten die een levend verzwakt vaccin kregen binnen 30 dagen voorafgaand aan of na de start van IMFINZI. In afwezigheid van gegevens, moet durvalumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties, na zorgvuldige afweging van potentiële voordelen en risico’s op individuele basis.
De veiligheid van gelijktijdige profylactische craniale bestraling (PCI) met IMFINZI bij patiënten met ES-SCLC is niet bekend.

Voor meer informatie over de exclusiecriteria voor elk specifiek onderzoek, zie rubriek 5.1.

Het gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva voorafgaand aan de start van durvalumab, behalve een fysiologische dosis systemische corticosteroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) wordt niet aanbevolen vanwege hun mogelijke verstoring van de farmacodynamische activiteit en de werkzaamheid van durvalumab. Systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva kunnen echter worden gebruikt na het starten met durvalumab voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4).

Er is geen formeel farmacokinetisch (FK) onderzoek naar geneesmiddeleninteractie uitgevoerd met durvalumab. Omdat de primaire eliminatie van durvalumab plaatsvindt via eiwitkatabolisme via het reticulo‑endotheliaal systeem of doelgemedieerde dispositie, worden geen metabole geneesmiddeleninteracties verwacht. FK‑geneesmiddeleninteractie tussen durvalumab en chemotherapie werd beoordeeld in het CASPIAN‑onderzoek, waarbij werd aangetoond dat gelijktijdige behandeling met durvalumab geen invloed had op de FK van etoposide, carboplatine of cisplatine. Bovendien had gelijktijdig toegediende chemotherapie op basis van FK‑analyse in de populatie, geen significante invloed op de FK van durvalumab. FK‑geneesmiddeleninteracties tussen durvalumab in combinatie met tremelimumab en platinabevattende chemotherapie werden beoordeeld in het POSEIDON‑onderzoek. Er waren geen klinisch betekenisvolle FK‑interacties tussen tremelimumab, durvalumab, nab‑paclitaxel, gemcitabine, pemetrexed, carboplatine of cisplatine bij gelijktijdige behandeling. Bovendien was in het DUO-E onderzoek de blootstelling aan durvalumab in beide behandelingsarmen vergelijkbaar, wat erop wijst dat er geen klinisch betekenisvolle farmacokinetische geneesmiddeleninteracties waren tussen durvalumab en olaparib, hoewel de blootstelling aan olaparib tijdens het onderzoek niet werd gemeten.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met durvalumab en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis durvalumab.

Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van durvalumab bij zwangere vrouwen. Op basis van het werkingsmechanisme kan durvalumab de handhaving van de zwangerschap beïnvloeden en in allogene zwangerschapsmodellen bij muizen werd aangetoond dat verstoring van PD‑L1‑signalering leidt tot een verhoging van het aantal foetusverliezen. Dieronderzoeken met durvalumab zijn niet indicatief voor reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Van humaan IgG1 is bekend dat het de placentabarrière passeert en in dieronderzoek werd bevestigd dat durvalumab de placenta passeert. Wanneer durvalumab wordt toegediend aan een zwangere vrouw kan het schade toebrengen aan de foetus en daarom wordt het niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.

Borstvoeding
Het is niet bekend of durvalumab wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Beschikbare toxicologische gegevens bij cynomolgusapen hebben lage niveaus van durvalumab in de moedermelk aangetoond op dag 28 na de geboorte (zie rubriek 5.3). Bij de mens kunnen antilichamen terechtkomen in de moedermelk, maar de mogelijkheid van absorptie en schade aan de pasgeborene is onbekend. Echter, een mogelijk risico voor het kind dat borstvoeding krijgt, kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt dan wel durvalumab niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de mogelijke effecten van durvalumab op de vruchtbaarheid bij mensen of dieren.

Durvalumab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er is geen informatie over overdosering met durvalumab. In geval van overdosering moeten patiënten nauwgezet gemonitord worden op tekenen en symptomen van bijwerkingen, en gepaste symptomatische behandeling moet onmiddellijk worden ingesteld.

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, PD‑1/PDL‑1 (geprogrammeerde celdood eiwit‑1/celdood ligand‑1) remmers. ATC‑code: L01FF03.

Werkingsmechanisme
Expressie van het eiwit ‘geprogrammeerde celdood ligand‑1’ (PD‑L1) is een adaptieve immuunrespons die tumoren helpt te ontsnappen aan de detectie en eliminatie door het immuunsysteem. PD‑L1 kan worden geïnduceerd door ontstekingssignalen (bijvoorbeeld IFN‑gamma) en expressie kan plaatsvinden op zowel tumorcellen als met de tumor geassocieerde immuuncellen in een tumor micro‑omgeving. PD‑L1 blokkeert de T‑celfunctie en ‑activatie door middel van interactie met PD‑1 en CD80 (B7,1). Door te binden aan zijn receptoren vermindert PD‑L1 de cytotoxische T‑celactiviteit, de proliferatie en de productie van cytokine.

Durvalumab is een geheel humaan, immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) monoklonaal antilichaam dat selectief de interactie blokkeert van PD‑L1 met PD‑1 en CD80 (B7,1). Durvalumab induceert geen antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Selectieve blokkade van PD‑L1/PD‑1 en PD‑L1/CD80 interacties verhogen de antitumor immuunresponsen en verhogen T‑celactivatie.

De combinatie van tremelimumab, een CTLA4‑remmer en durvalumab, een PD‑L1‑remmer zorgt voor verbetering van antitumor‑T‑celactivatie en ‑functie bij meerdere fases van de immuunrespons, wat resulteert in verbeterde antitumorresponsen. In muriene syngene tumormodellen resulteerde dubbele blokkade van PD‑L1 en CTLA4 in verhoogde antitumoractiviteit.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De doses durvalumab van 10 mg/kg elke 2 weken, 1.120 mg elke 3 weken of 1.500 mg elke 4 weken werden beoordeeld in NSCLC, ES‑SCLC en endometriumcarcinoom klinische onderzoeken. Op basis van modellering en simulatie van blootstelling, blootstelling‑veiligheidsrelaties en het vergelijken van de blootstelling‑werkzaamheid gegevens, zijn er geen verwachte klinisch significante verschillen in werkzaamheid en veiligheid tussen de durvalumab doses van 10 mg/kg elke 2 weken, 1.120 mg elke 3 weken of 1.500 mg elke 4 weken.

Resectabel NSCLC – AEGEAN-onderzoek
AEGEAN was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter, fase III-onderzoek ontworpen om de werkzaamheid van IMFINZI in combinatie met platinabevattende chemotherapie als neoadjuvante behandeling, en vervolgens voortgezet als IMFINZI-monotherapie na een operatie, bij patiënten met resectabel NSCLC te evalueren.

De volgende selectiecriteria definiëren patiënten met een hoog risico op recidief die zijn geϊncludeerd in de therapeutische indicatie en zijn een afspiegeling van een patiëntenpopulatie met stadium IIA tot selectiestadium IIIB volgens het AJCC/UICC-stadiëringssysteem (8^e editie):

• elke patiënt met een tumorgrootte ≥ 4 cm;
• elke patiënt met N1- of N2‑ziekte (ongeacht de primaire tumorgrootte), inclusief multi-station N2‑ziekte;
• patiënten met meerdere tumornoduli in dezelfde lob of tumoren die de hoofdbronchus betreffen of tumoren die de viscerale pleura, de borstwand (inclusief de pariëtale pleura en de superior sulcus-tumoren), de nervus phrenicus of het pariëtale pericard aantasten; of tumoren die geassocieerd worden met atelectase of obstructieve pneumonitis die zich uitstrekt tot de hilusregio of een deel of de gehele long betreft.

Het onderzoek omvatte patiënten die nog niet eerder werden behandeld met gedocumenteerde plaveiselcel- of niet-plaveiselcel-NSCLC en die nog niet eerder werden blootgesteld aan immuungemedieerde therapie, een Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van 0 of 1 en ten minste één doellaesie volgens RECIST 1.1. Voorafgaand aan de randomisatie werd de PD‑L1‑expressiestatus van de tumor van de patiënten bevestigd met behulp van de Ventana PD‑L1 (SP263)‑assay.

Het onderzoek sloot patiënten uit met actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte of gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na de eerste dosis durvalumab. Patiënten met bekende EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen waren uitgesloten van de studiepopulatie voor de werkzaamheidsanalyse (gemodificeerde intent-to-treat [mITT]). Na een protocolwijziging werden lokale ALK-testen (tenzij plaveiselcelhistologie) en centrale EGFR-testen verplicht gesteld. Er werden 51 patiënten met EGFR-mutaties en 11 patiënten met ALK-herschikkingen gerandomiseerd en behandeld binnen het onderzoek; deze patiënten werden echter niet opgenomen in de mITT-werkzaamheidsanalyse en er kunnen geen robuuste conclusies worden getrokken met betrekking tot patiënten met EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen.

Randomisatie werd gestratificeerd naar ziektestadium (stadium II vs. stadium III) en naar PD-L1-expressie (TC < 1% vs. TC ≥ 1%) status.

Postoperatieve radiotherapie (PORT) was toegestaan voor patiënten bij wie deze was geïndiceerd volgens de lokale richtlijnen. PORT moest binnen 8 weken na de operatie worden gestart en adjuvante durvalumab/placebo moest vervolgens binnen 3 weken na voltooiing van PORT zijn gestart.

In het AEGEAN-onderzoek werden de 802 patiënten 1:1 gerandomiseerd om perioperatieve IMFINZI (groep 1) of placebo (groep 2) te ontvangen in combinatie met neoadjuvante chemotherapie. Cross-over tussen de onderzoeksgroepen was niet toegestaan.

• Groep 1: IMFINZI 1.500 mg + chemotherapie elke 3 weken gedurende maximaal 4 cycli voorafgaand aan de operatie, gevolgd door IMFINZI 1.500 mg elke 4 weken gedurende maximaal 12 cycli na de operatie.
• Groep 2: Placebo + chemotherapie elke 3 weken gedurende maximaal 4 cycli voorafgaand aan de operatie, gevolgd door placebo elke 4 weken gedurende maximaal 12 cycli na de operatie.

In de twee behandelgroepen kregen de patiënten een van de volgende op histologie gebaseerde chemotherapieregimes:

• Plaveiselcel-NSCLC
• Carboplatine + paclitaxel: carboplatine AUC 6 en paclitaxel 200 mg/m² via IV-infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli.
• Plaveiselcel-NSCLC
• Cisplatine + gemcitabine: cisplatine 75 mg/m² via IV-infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli, en gemcitabine 1.250 mg/m² via IV-infusie op dag 1 en dag 8 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli.
• Niet-plaveiselcel-NSCLC
• Pemetrexed + cisplatine: pemetrexed 500 mg/m² en cisplatine 75 mg/m² via IV-infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli.
• Niet-plaveiselcel-NSCLC
• Pemetrexed + carboplatine: pemetrexed 500 mg/m² en carboplatine AUC 5 via IV-infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli.

Bij onverdraagbaarheid konden patiënten op elk moment overstappen van cisplatine naar carboplatinetherapie en bij patiënten met comorbiditeiten of met intolerantie voor cisplatine volgens het oordeel van de onderzoekers, kon carboplatine AUC 5 worden toegediend vanaf cyclus 1.

Een RECIST 1.1-tumorbeoordeling werd uitgevoerd bij baseline en na voltooiing van de neoadjuvante periode (voorafgaand aan de operatie). De eerste postoperatieve CT/MRI-scan van de borstkas en de buik (inclusief de gehele lever en beide bijnieren) werd 5 weken ± 2 weken na de operatie en voorafgaand aan, maar zo dicht mogelijk bij, start van de adjuvante therapie gemaakt. Tumorbeoordelingen werden vervolgens elke 12 weken uitgevoerd (ten opzichte van de datum van de operatie) tot week 48, elke 24 weken (ten opzichte van de datum van de operatie) tot week 192 (ongeveer 4 jaar) en daarna elke 48 weken (ten opzichte van de datum van de operatie) tot door RECIST 1.1 gedefinieerde radiologische PD, intrekking van toestemming of overlijden. Overlevingsbeoordelingen werden uitgevoerd in maand 2, 3 en 4 na stopzetting van de behandeling en daarna elke 2 maanden tot maand 12, gevolgd door elke 3 maanden.

De primaire eindpunten van het onderzoek waren pathologische complete respons (pCR) door geblindeerde centrale pathologiebeoordeling en gebeurtenisvrije overleving (EFS) door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR). Algehele overleving (overall survival; OS) was een belangrijk secundair eindpunt.

De werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd op basis van 740 patiënten in de mITT-populatie: 366 patiënten in groep 1 en 374 patiënten in groep 2. De demografische baselinegegevens en ziektekenmerken van de populatie waren als volgt: mannen (71,6%), vrouwen (28,4%), leeftijd ≥ 65 jaar (51,6%), mediane leeftijd 65 jaar (bereik: 30 tot 88), WHO/ECOG PS 0 (68,4%), WHO/ECOG PS 1 (31,6), blank (53,6%), Aziatisch (41,5%), zwart of Afro-Amerikaans (0,9%), Amerikaans-Indiaans of inheems Alaskaans (1,4%), overige rassen (2,6%), Spaans of Latijns-Amerikaans (16,1%), niet-Spaans of Latijns-Amerikaans (83,9%), huidige of voormalige rokers (85,5%), nooit roker (14,5%), plaveiselcelhistologie (48,6%) en niet-plaveiselcelhistologie (50,7%), stadium II (28,4%), stadium III (71,6%), PD-L1-expressiestatus TC ≥ 1% (66,6%), PD-L1-expressiestatus TC < 1% (33,4%).

In de mITT-populatie waren er 295 (80,6%) patiënten in groep 1 die een curatieve intentiechirurgie ondergingen, vergeleken met 302 (80,7%) patiënten in groep 2. Het aantal patiënten dat een PORT onderging, was 26 (7,1%) in groep 1 en 24 (6,4%) in groep 2.

Bij de primaire (vooraf gespecificeerde) EFS-analyse (DCO: 10 november 2022), met een maturiteit van 31,9% en een mediane EFS-follow-up bij gecensureerde patiënten van 11,7 maanden, toonde de studie een statistisch significante verbetering in de IMFINZI-groep vergeleken met de placebo-groep [HR=0,68 (95%‑BI: 0,53; 0,88), p=0,003902].

Bij de bijgewerkte (vooraf gespecificeerde) EFS-analyse (DCO: 10 mei 2024) was de mediane EFS-follow-up bij gecensureerde patiënten 25,9 maanden. Bij deze analyse werd OS niet formeel getest op statistische significantie; de HR voor OS was 0,89 (95%‑BI: 0,70; 1,14) voor de IMFINZI-groep vergeleken met de placebo-groep.

Tabel 5. Werkzaamheidsresultaten voor het AEGEAN-onderzoek (mITT)

^a Resultaten zijn gebaseerd op aangepaste (vooraf gespecificeerde) EFS-analyse (DCO: 10 mei 2024) en definitieve pCR-analyse (DCO: 10 november 2022).
^b Gebaseerd op een vooraf gespecificeerde tussentijdse pCR-analyse (DCO: 14 januari 2022) in n=402, de pCR-ratio was statistisch significant (p=0,000036) vergeleken met een significantieniveau van 0,0082%.
^c De 2‑zijdige p‑waarde voor pCR is berekend op basis van een gestratificeerde CMH‑test. De 2‑zijdige p‑waarde voor EFS is berekend op basis van een gestratificeerde log-rank-test. Stratificatiefactoren omvatten baseline PD‑L1 en ziektestadium. De grenzen voor het verklaren van statistische significantie voor ieder werkzaamheidseindpunt werden bepaald door een Lan‑DeMets alpha‑spending functie die een O'Brien‑Fleming‑aanpak benadert (EFS=0,9899%, pCR=0,0082%, 2-zijdig).

NSCLC – PACIFIC‑Onderzoek
De werkzaamheid van IMFINZI werd beoordeeld in het PACIFIC‑onderzoek, een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenteronderzoek bij 713 patiënten met lokaal gevorderde irresectabele NSCLC. De patiënten hadden ten minste twee kuren van definitieve platinabevattende chemotherapie met bestralingstherapie ondergaan binnen 1 tot 42 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek en hadden een ECOG‑prestatiestatus van 0 of 1. Tweeënnegentig procent van de patiënten had een totale dosis van 54 tot 66 Gy aan straling ontvangen. Het onderzoek excludeerde patiënten die progressie hadden vertoond na chemoradiatietherapie, patiënten met eerdere blootstelling aan een anti‑PD‑1‑ of anti‑PD‑L1‑antilichaam, patiënten met actieve of eerder gedocumenteerde auto‑immuunziekte binnen twee jaar na de start van het onderzoek; voorgeschiedenis van immunodeficiëntie; voorgeschiedenis van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen; medische aandoeningen die systemische immunosuppressiva vereisten, behalve een fysiologische dosis systemische corticosteroïden; actieve tuberculose of hepatitis B of C of HIV‑infectie of patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan of na de start van IMFINZI een verzwakt vaccin kregen. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar het krijgen van 10 mg/kg IMFINZI (n = 476) of 10 mg/kg placebo (n = 237) via intraveneuze infusie elke 2 weken gedurende maximaal 12 maanden of tot onaanvaardbare toxiciteit of bevestigde ziekteprogressie. De randomisatie werd gestratificeerd naar geslacht, leeftijd (< 65 jaar vs. ≥ 65 jaar) en rookstatus (roker vs. niet‑roker). Patiënten bij wie de ziekte na 12 maanden onder controle was, kregen de optie om bij ziekteprogressie opnieuw te worden behandeld. Tumorbeoordelingen werden elke 8 weken uitgevoerd gedurende de eerste 12 maanden en vervolgens elke 12 weken daarna.

Patiënten werden onafhankelijk van het PD‑L1‑expressieniveau van hun tumor ingesloten. Waar beschikbaar, werden gearchiveerde monsters van tumorweefsel, afgenomen voor chemoradiatietherapie, retrospectief getest op PD‑L1‑expressie op tumorcellen (TC) met de VENTANA PD‑L1 (SP263) IHC analyse. Van de 713 gerandomiseerde patiënten, leverde 63% van de patiënten een weefselmonster van voldoende kwaliteit en hoeveelheid om PD‑L1‑expressie te bepalen en 37% was onbekend.

De demografische en baseline ziektekenmerken waren tussen de onderzoeksarmen goed in balans. De baseline demografische gegevens van de totale onderzoekspopulatie waren als volgt: mannen (70%), leeftijd ≥ 65 jaar (45%), leeftijd ≥ 75 jaar (8%), blank (69%), Aziatisch (27%), overige (4%), rookt (16%), heeft in het verleden gerookt (75%), heeft nooit gerookt (9%), ECOG‑prestatiestatus 0 (49%), ECOG‑prestatiestatus 1 (51%). De ziektekenmerken waren als volgt: Stadium IIIA (53%), stadium IIIB (45%), histologische subgroepen van plaveiselcel (46%), niet‑plaveiselcel (54%). Van de 451 patiënten met PD‑L1‑expressie beschikbaar, had 67% TC ≥ 1% [PD‑L1 TC 1‑24% (32%), PD‑L1 TC ≥ 25% (35%)] en 33% had TC < 1%.

De twee primaire eindpunten van het onderzoek waren progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) van IMFINZI vs. placebo. De secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten PFS na 12 maanden (PFS 12) en 18 maanden (PFS 18) vanaf randomisatie en tijd van randomisatie tot tweede progressie (PFS2). PFS werd beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale toetsing (Blinded Independent Central Review ‑ BICR) volgens RECIST v1.1.

Het onderzoek toonde een statistisch significante verbetering in PFS in de met IMFINZI behandelde groep vergeleken met de placebogroep [hazard ratio (HR) = 0,52 (95%‑BI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Het onderzoek toonde een statistisch significante verbetering in OS in de met IMFINZI behandelde groep vergeleken met de placebogroep [hazard ratio (HR) = 0,68 (95%‑BI: 0,53; 0,87), p = 0,00251].

In de 5 jaar durende follow‑up‑analyse, met een mediane follow‑up van 34,2 maanden, bleef IMFINZI verbeterde OS en PFS aantonen in vergelijking met placebo. De OS‑ en PFS‑resultaten van de primaire analyse en de follow‑up‑analyse zijn samengevat in tabel 6.

Tabel 6. Werkzaamheidsresultaten voor het PACIFIC‑onderzoek

^a Primaire analyse van PFS bij data cut‑off op 13 februari 2017. Primaire analyse van OS en PFS2 bij data cut‑off op 22 maart 2018
^b Follow‑up‑analyse van OS en PFS bij data cut‑off op 11 januari 2021.
^c PFS2 wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van tweede progressie (gedefinieerd door lokale standaard klinische praktijk) of overlijden.
NR: Niet bereikt

De Kaplan‑Meier‑curves voor OS en PFS van de 5 jaar durende follow‑up‑analyse worden weergegeven in figuur 2 en 3.

De verbeteringen in PFS en OS ten voordele van patiënten die IMFINZI krijgen vergeleken met diegenen die placebo krijgen, werden consistent waargenomen in alle geanalyseerde voorgedefinieerde subgroepen, inclusief etniciteit, leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis van roken, EGFR‑mutatiestatus en histologie.

Post‑hocsubgroepanalyse bij PD‑L1‑expressie
Er werden aanvullende subgroepanalyses uitgevoerd om de werkzaamheid van PD‑L1‑expressie per tumor (≥ 25%, 1‑24%, ≥ 1%, < 1%) te evalueren en voor patiënten van wie de PD‑L1‑status niet bepaald kan worden (PD‑L1 onbekend). De PFS‑ en OS‑resultaten van de 5 jaar durende follow‑up‑analyse zijn samengevat in figuur 4, 5, 6 en 7.

Figuur 6. Forest‑plot van OS per PD‑L1 expressie

Figuur 7. Forest‑plot van PFS per PD‑L1 expressie

Over het algemeen was het veiligheidsprofiel van durvalumab in de subgroep met PD‑L1 TC ≥ 1% consistent met de ‘intent‑to‑treat’‑populatie. Dit gold ook voor de subgroep met PD‑L1 TC < 1% subgroep.

Door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO)
Door de patiënt gerapporteerde symptomen, functie en gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) werden verzameld met gebruikmaking van de EORTC QLQ‑C30 en de longkankermodule daarvan (EORTC QLQ‑LC13). De LC13 en C30 werden beoordeeld op baseline, elke 4 weken gedurende de eerste 8 weken, gevolgd door elke 8 weken tot afronding van de behandelingsperiode of staken van IMFINZI als gevolg van toxiciteit of ziekteprogressie. De therapietrouw was vergelijkbaar tussen de groep die IMFINZI kreeg en de groep die met placebo werd behandeld (83% vs. 85,1% van het totale aantal evalueerbare ingevulde formulieren).

Op baseline werden geen verschillen in door de patiënt gerapporteerde symptomen, functie en HRQoL waargenomen tussen IMFINZI‑ en placebogroepen. Gedurende de duur van het onderzoek tot week 48 was er geen klinisch belangrijk verschil tussen IMFINZI en placebogroepen wat betreft symptomen, functioneren en HRQoL (zoals beoordeeld door een verschil groter dan of gelijk aan 10 punten).

NSCLC – POSEIDON‑onderzoek
Het POSEIDON‑onderzoek was ontworpen om de werkzaamheid van IMFINZI met of zonder tremelimumab in combinatie met platinabevattende chemotherapie te evalueren. POSEIDON was een gerandomiseerd, open‑label, multicenteronderzoek bij 1.013 patiënten met gemetastaseerde NSCLC zonder sensibiliserende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)‑mutaties of anaplastisch lymfoomkinase (ALK)‑genomische tumorafwijkingen. Patiënten met histologisch of cytologisch gedocumenteerde gemetastaseerde NSCLC kwamen in aanmerking voor inclusie. De patiënten hadden geen eerdere chemotherapie of enige andere systemische therapie voor gemetastaseerde NSCLC gekregen. Voorafgaand aan de randomisatie werd de PD‑L1‑status van de tumor van de patiënten bevestigd met behulp van de Ventana PD‑L1 (SP263)‑assay. Bij inclusie hadden de patiënten een Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)‑prestatiestatus van 0 of 1.

Het onderzoek excludeerde patiënten met actieve of eerder gedocumenteerde auto‑immuunziekte; actieve en/of onbehandelde hersenmetastasen; een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie; toediening van systemische immunosuppressie binnen 14 dagen vóór het begin van IMFINZI of tremelimumab, met uitzondering van een fysiologische dosis systemische corticosteroïden; actieve tuberculose of hepatitis B‑ of C‑ of HIV‑infectie; en patiënten die binnen 30 dagen voor of na de start van IMFINZI en/of tremelimumab een levend verzwakt vaccin kregen (zie rubriek 4.4).

Randomisatie werd gestratificeerd naar PD‑L1‑expressie op tumorcellen (TC) (TC ≥ 50% vs. TC < 50%), ziektestadium (Stadium IVA vs. Stadium IVB, volgens de 8e editie van het American Joint Committee on Cancer) en histologie (niet‑plaveiselcel vs. plaveiselcel).

De patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd om de volgende therapie te krijgen:

•       Groep 1: IMFINZI 1.500 mg met 75 mg tremelimumab en platinabevattende chemotherapie elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd door IMFINZI 1.500 mg elke 4 weken als monotherapie. Een vijfde dosis tremelimumab 75 mg werd gegeven in week 16 naast IMFINZI dosis 6.
•       Groep 2: IMFINZI 1.500 mg en platinabevattende chemotherapie elke 3 weken gedurende 4 cycli, gevolgd door IMFINZI 1.500 mg elke 4 weken als monotherapie.
•       Groep 3: Platinabevattende chemotherapie elke 3 weken gedurende 4 cycli. Patiënten konden naar inschatting van de onderzoeker 2 extra cycli krijgen (in totaal 6 cycli na randomisatie), zoals klinisch geïndiceerd.

In de 3 behandelarmen kregen de patiënten een van de volgende op histologie gebaseerde chemotherapieregimes:

• Niet‑plaveiselcel‑NSCLC
• Pemetrexed 500 mg/m² met carboplatine AUC 5‑6 of cisplatine 75 mg/m² om de 3 weken. Tenzij gecontra‑indiceerd door de onderzoeker, kon onderhoudsbehandeling met pemetrexed worden gegeven.
• Plaveiselcel‑NSCLC
• Gemcitabine 1.000 of 1.250 mg/m² op dag 1 en 8 met cisplatine 75 mg/m² of carboplatine AUC 5‑6 op dag 1 om de 3 weken.
• Niet‑plaveiselcel‑ of plaveiselcel‑NSCLC
• Nab‑paclitaxel 100 mg/m² op dag 1, 8 en 15 met carboplatine AUC 5‑6 op dag 1 om de 3 weken.

Tremelimumab werd gegeven tot een maximum van 5 doseringen, tenzij er sprake was van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. IMFINZI en op histologie gebaseerde onderhoudstherapie met pemetrexed (indien van toepassing) werden voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 en week 12 vanaf de datum van randomisatie en vervolgens om de 8 weken tot bevestigde objectieve ziekteprogressie. Overlevingsbeoordelingen werden elke 2 maanden na het staken van de behandeling uitgevoerd.

De twee primaire eindpunten van het onderzoek waren PFS en OS voor IMFINZI + platinabevattende chemotherapie (Groep 2) versus platinabevattende chemotherapie alleen (Groep 3).
De belangrijkste secundaire eindpunten van het onderzoek waren PFS en OS voor IMFINZI + tremelimumab + platinabevattende chemotherapie (Groep 1) en platinabevattende chemotherapie alleen (Groep 3). De secundaire eindpunten omvatten onder andere objectieve‑responspercentage (objective response rate, ORR) en responsduur (Duration of Response, DoR). PFS, ORR en DoR werden beoordeeld met behulp van BICR volgens RECIST v1.1.

De demografische en baseline ziektekenmerken waren goed in evenwicht tussen de onderzoeksarmen. De baseline demografie van de totale onderzoekspopulatie was als volgt: man (76,0%), leeftijd ≥ 65 jaar (47,1%), leeftijd ≥ 75 jaar (11,3%), mediane leeftijd 64 jaar (bereik: 27 tot 87 jaar); blank (55,9%), Aziatisch (34,6%), zwart of Afro‑Amerikaans (2,0%), overige rassen (7,6%) waarvan niet‑Spaans of Latino (84,2%); huidige roker of oud‑roker (78,0%); WHO/ECOG PS 0 (33,4%), WHO/ECOG PS 1 (66,5%). De ziektekenmerken waren als volgt: Stadium IVA (50,0%), Stadium IVB (49,6%), histologische subgroepen van plaveiselcel (36,9%), niet‑plaveiselcel (62,9%), hersenmetastasen (10,5%), PD‑L1‑expressie TC ≥ 50% (28,8%), PD‑L1‑expressie TC < 50% (71,1%).

Het onderzoek liet een statistisch significante verbetering in OS zien met IMFINZI + tremelimumab + platinabevattende chemotherapie (Groep 1) versus platinabevattende chemotherapie (Groep 3). IMFINZI + tremelimumab + platinabevattende chemotherapie toonde een statistisch significante verbetering in PFS ten opzichte van platinabevattende chemotherapie alleen. De resultaten worden hieronder samengevat.

Tabel 7. Werkzaamheidsresultaten voor het POSEIDON‑onderzoek

^a Analyse van PFS bij data cut‑off 24 juli 2019 (mediane follow‑up 10,15 maanden). Analyse van OS bij data cut‑off 12 maart 2021 (mediane follow‑up 34,86 maanden). De grenzen voor het verklaren van werkzaamheid (Groep 1 vs. Groep 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2‑zijdig) werden bepaald door een Lan‑DeMets alpha‑spending functie die een O'Brien‑Fleming‑benadering benadert. PFS werd beoordeeld door BICR volgens RECIST v1.1.
^b HR worden afgeleid met behulp van een Cox pH‑model gestratificeerd naar PD‑L1, histologie en ziektestadium.
^c 2‑zijdige p‑waarde op basis van een log‑rank‑test gestratificeerd naar PD‑L1, histologie en ziektestadium.
^d Bevestigde objectieve respons.
^e Post‑hocanalyse
NR=Niet bereikt, BI=betrouwbaarheidsinterval

Figuur 10 geeft een samenvatting weer van de werkzaamheidsresultaten van OS naar PD‑L1‑tumorexpressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.

Oudere populatie

In totaal werden 75 patiënten van ≥ 75 jaar opgenomen in de groep met IMFINZI in combinatie met tremelimumab en chemotherapie (n=35) en de groep met platinabevattende chemotherapie alleen (n=40) van het POSEIDON‑onderzoek. Een HR van 1,05 (95%‑BI: 0,64; 1,71) voor OS werd waargenomen voor IMFINZI in combinatie met tremelimumab en platinabevattende chemotherapie vs. platinabevattende chemotherapie binnen deze onderzoekssubgroep. Vanwege het exploratieve karakter van deze subgroepanalyse kunnen geen definitieve conclusies worden getrokken, maar voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer dit regime voor oudere patiënten wordt overwogen.

SCLC – ADRIATIC-onderzoek
ADRIATIC was een onderzoek gericht op het beoordelen van de werkzaamheid van IMFINZI met of zonder tremelimumab. ADRIATIC was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch onderzoek bij 730 patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde LS‑SCLC (stadium I tot III volgens AJCC, 8^e editie) bij wie geen progressie was opgetreden na gelijktijdige chemoradiatietherapie. Patiënten die stadium I of II hadden, moesten medisch inoperabel zijn, zoals bepaald door de onderzoeker. De patiënten voltooiden 4 cycli van definitieve platinabevattende chemoradiatie, 60‑66 Gy eenmaal daags (QD) gedurende 6 weken of 45 Gy tweemaal daags (BID) gedurende 3 weken, binnen 1 tot 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. Profylactische craniale bestraling (PCI) kon naar inschatting van de onderzoeker worden toegediend na chemoradiatietherapie en binnen 1 tot 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. De patiënten hadden een WHO/ECOG-performancestatus van 0 of 1 bij inclusie.

Het onderzoek sloot patiënten met actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte binnen 5 jaar na aanvang van de studie; een voorgeschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie; een voorgeschiedenis van graad ≥ 2 pneumonitis of actieve tuberculose of hepatitis B- of C- of HIV-infectie en patiënten met actieve interstitiële longziekte uit. Patiënten met gemengde SCLC- en NSCLC-histologie werden ook uitgesloten.

Randomisatie werd gestratificeerd naar ziektestadium (I/II vs. III) en toediening van PCI (ja vs. nee). De patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd om de volgende therapie te krijgen:

•       Groep 1: IMFINZI 1.500 mg + placebo elke vier weken gedurende 4 cycli, gevolgd door IMFINZI 1.500 mg elke 4 weken.
•       Groep 2: Placebo + een tweede placebo elke vier weken gedurende 4 cycli, gevolgd door een enkele placebo elke 4 weken.
•       Groep 3: IMFINZI 1.500 mg + tremelimumab 75 mg elke vier weken gedurende 4 cycli, gevolgd door IMFINZI 1.500 mg elke 4 weken.

Nadat 600 patiënten waren gerandomiseerd over alle drie de groepen, was de randomisatie naar arm 3 voltooid en werden de daaropvolgende 130 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar groep 1 of 2 en kregen om de 4 weken IMFINZI 1.500 mg of placebo.

De behandeling werd gegeven tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of gedurende maximaal 24 maanden. Tumorbeoordelingen werden elke 8 weken uitgevoerd gedurende de eerste 72 weken, daarna elke 12 weken tot week 96 en daaropvolgend elke 24 weken.

De demografische gegevens en baseline‑ziektekenmerken waren goed in evenwicht tussen de onderzoeksgroepen. De demografische baselinegegevens en ziektekenmerken van de IMFINZI- en placebogroep waren als volgt: man (69,1%), leeftijd ≥ 65 jaar (39,2%), blank (50,4%), zwart of Afro‑Amerikaans (0,8%), Aziatisch (47,5%), overig (1,3 %), Spaans of Latijns-Amerikaans (4,2%), actieve roker (22,3%), voormalige roker (68,5%), nooit‑roker (9,2%), WHO/ECOG PS 0 (48,7%), WHO/ECOG PS 1 (51,3%), stadium I (3,6%), stadium II (9,1%) en stadium III (87,4%).

Voorafgaand aan randomisatie kregen alle patiënten platinabevattende chemotherapie (66,2% cisplatine-etoposide; 33,8% carboplatine-etoposide); 72,1% van de patiënten kreeg RT QD (van hen kreeg 92,4% ≥ 60 ≤ 66 Gy QD); 27,9% kreeg RT BID (van hen kreeg 96,6% 45 Gy BID) en 53,8% van de patiënten kreeg PCI. De respons op chemoradiotherapie was als volgt: complete respons (12,3%), partiële respons (73,8%), stabiele ziekte (14,0%).

De twee primaire eindpunten van het onderzoek waren OS en PFS voor IMFINZI versus placebo. De secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten ORR voor IMFINZI versus placebo. PFS en ORR werden beoordeeld met behulp van BICR volgens RECIST v1.1.

Bij een geplande tussentijdse analyse toonde het onderzoek een statistisch significante verbetering in OS en PFS voor IMFINZI aan vergeleken met placebo. Zie tabel 8 en de figuren 11 en 12.

Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten van het ADRIATIC‑onderzoek

^a De mediane duur van de OS-follow-up bij gecensureerde patiënten bedroeg 37,19 maanden in de IMFINZI-groep en 37,24 maanden in de placebogroep.
^b Berekend met behulp van de Kaplan Meier techniek. BI voor mediaan afgeleid op basis van de Brookmeyer‑Crowley methode.
^c De analyse voor HR werd uitgevoerd met behulp van een gestratificeerd ‘Cox proportional hazards’‑model en de 2‑zijdige p‑waarde is gebaseerd op een gestratificeerde log‑rank‑test, beide zijn gecorrigeerd voor ontvangst van PCI.
^d p‑waarde gebaseerd op de resultaten van de vooraf geplande tussentijdse analyse. Op basis van een Lan‑DeMets ‘α spending’ functie met O'Brien Fleming type grens met het daadwerkelijk aantal waargenomen voorvallen, was de grens voor het verklaren van statistische significantie voor OS 0,01679 voor een 4,5% algehele alfa en voor PFS 0,02805 voor een 5% algehele α (Lan◦and◦DeMets 1983).
^e Beoordeeld met behulp van BICR volgens RECIST v1.1.
^f De analyse voor HR werd uitgevoerd met behulp van een gestratificeerd ‘Cox proportional hazards’‑model en de 2‑zijdige p‑waarde is gebaseerd op een gestratificeerde log‑rank‑test, beide zijn gecorrigeerd voor TNM stadium en ontvangst van PCI.

SCLC – CASPIAN‑onderzoek
CASPIAN was een onderzoek gericht op het beoordelen van de werkzaamheid van IMFINZI met of zonder tremelimumab in combinatie met etoposide en carboplatine of cisplatine. CASPIAN was een gerandomiseerd, open‑label, multicentrisch onderzoek in 805 behandelingsnaïeve ES‑SCLC‑patiënten met WHO/ECOG‑performancestatus van 0 of 1, lichaamsgewicht > 30 kg, geschikt voor het ontvangen van een platinabevattend chemotherapieregime als eerstelijnsbehandeling voor SCLC, met een levensverwachting ≥12 weken, ten minste één doellaesie volgens RECIST 1.1 en voldoende orgaan‑ en beenmergfunctie. Patiënten met asymptomatische of behandelde uitzaaiingen in de hersenen kwamen in aanmerking. In het onderzoek werden patiënten met een voorgeschiedenis van borstbestralingstherapie, een voorgeschiedenis van een actieve primaire immuundeficiëntie, auto‑immuunaandoeningen waaronder paraneoplastisch syndroom (PNS), actieve of eerder gedocumenteerde auto‑immuunziekten of inflammatoire aandoeningen, gebruik van systemische immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling met uitzondering van een fysiologische dosis systemische corticosteroïden, actieve tuberculose of hepatitis B of C of HIV‑infectie of patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan of na het begin van IMFINZI een levend, verzwakt vaccin kregen, uitgesloten.

Randomisatie werd gestratificeerd volgens de geplande platinabevattende therapie (carboplatine of cisplatine) in cyclus 1.

Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd voor ontvangst van:

• Groep 1: IMFINZI 1.500 mg + tremelimumab 75 mg + etoposide en ofwel carboplatine of cisplatine.
• Groep 2: IMFINZI 1.500 mg + etoposide en ofwel carboplatine of cisplatine.
• Groep 3: Carboplatine (AUC 5 of 6 mg/ml/min) of cisplatine (75‑80 mg/m²) op dag 1 en etoposide (80‑100 mg/m²) intraveneus op dag 1, 2 en 3 van iedere cyclus van 21 dagen gedurende 4‑6 cycli.

Voor patiënten gerandomiseerd naar groep 1 en 2 was etoposide en ofwel carboplatine of cisplatine beperkt tot 4 cycli met een regime elke 3 weken na randomisatie. IMFINZI‑monotherapie werd elke 4 weken voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Toediening van IMFINZI als monotherapie was toegestaan na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en een klinisch voordeel had van de behandeling, zoals bepaald door de onderzoeker.

Patiënten gerandomiseerd naar groep 3 mochten in totaal maximaal 6 cycli etoposide en ofwel carboplatine of cisplatine krijgen. Na voltooiing van etoposide + platina was PCI alleen toegestaan in groep 3, naar het oordeel van de onderzoeker.
Beoordelingen van de tumor werden uitgevoerd in week 6 en week 12 na de datum van randomisatie, en daarna elke 8 weken tot bevestigde objectieve ziekteprogressie. Er werden elke 2 maanden na stopzetting van de behandeling overlevingsbeoordelingen verricht.

De primaire eindpunten van het onderzoek waren totale overleving (OS) van IMFINZI + etoposide + platina (groep 2) vs. etoposide + platina alleen (groep 3) en IMFINZI + tremelimumab + etoposide + platina (groep 1) vs. etoposide + platina alleen (groep 3). Het belangrijkste secundaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS). Andere secundaire eindpunten waren ORR, OS‑ en PFS‑mijlpalen en PRO. PFS en ORR werden beoordeeld met behulp van beoordelingen door de onderzoeker volgens RECIST v1.1.

De demografische gegevens en baseline‑ziektekenmerken waren in evenwicht tussen de twee onderzoeksgroepen (268 patiënten in groep 2 en 269 patiënten in groep 3). De demografische baselinegegevens van de totale onderzoekspopulatie waren als volgt: man (69,6%), leeftijd ≥ 65 jaar (39,6%), mediane leeftijd 63 jaar (bereik: 28 tot 82 jaar), blank (83,8%), Aziatisch (14,5%), zwart of Afro‑Amerikaans (0,9%), overig (0,6 %), niet‑hispanic of latino (96,1%), actieve of voormalige roker (93,1%), nooit‑roker (6,9%), WHO/ECOG PS 0 (35,2%), WHO/ECOG PS 1 (64,8%), stadium IV 90,3%, 24,6% van de patiënten kreeg cisplatine en 74,1% van de patiënten kreeg carboplatine. In groep 3 kreeg 56,8% van de patiënten 6 cycli etoposide + platina en kreeg 7,8% van de patiënten PCI.

Bij een geplande tussentijdse (primaire) analyse werd in het onderzoek een statistisch significante verbetering in OS aangetoond met IMFINZI + etoposide + platina (groep 2) ten opzichte van etoposide + platina alleen (groep 3) [HR=0,73 (95%‑BI: 0,591; 0,909), p=0,0047]. Hoewel niet formeel getest op significantie, toonde IMFINZI + etoposide + platina een verbetering aan in PFS ten opzichte van etoposide + platina alleen [HR=0,78 (95%‑BI: 0,645; 0,936)].

De resultaten voor PFS, ORR en DoR in de geplande finale analyses (DCO: 27 januari 2020) zijn samengevat in tabel 9. De Kaplan‑Meier‑curve voor PFS wordt weergegeven in figuur 14.

De resultaten voor OS met de geplande langetermijn‑follow‑upanalyses van de OS (DCO: 22 maart 2021) (mediane follow‑up: 39,3 maanden) worden weergegeven in tabel 9. IMFINZI + etoposide + platina (groep 2) bleven, ten opzichte van etoposide + platina (groep 3), een aanhoudende verbetering voor OS aantonen. De Kaplan‑Meier‑curve voor OS wordt weergegeven in figuur 13.

Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten van het CASPIAN‑onderzoek

^a Finale analyse van PFS, ORR en DoR op data cut‑off op 27 januari 2020.
^b Langetermijn follow‑up‑analyse van OS op data cut‑off op 22 maart 2021.
^c De analyse werd uitgevoerd aan de hand van de gestratificeerde logranktoets, aangepast voor geplande platinatherapie in cyclus 1 (carboplatine of cisplatine) en aan de hand van de ranktoetsen van de associatiebenadering.
^d Bij de tussentijdse analyse (data cut‑off op 11 maart 2019) was de OS p‑waarde 0,0047, wat voldeed aan de grens voor het verklaren van statistische significantie van 0,0178 voor een 4% algehele 2‑zijdige alfa, op basis van een Lan‑DeMets ‘α‑spending’‑functie met O'Brien‑Fleming‑type grens met het daadwerkelijk aantal waargenomen voorvallen.
^e Bevestigde objectieve respons.
^f Post‑hocanalyse.

Subgroepanalyse
De verbeteringen in OS ten gunste van de patiënten die IMFINZI + etoposide + platina kregen ten opzichte van de patiënten die alleen etoposide + platina kregen, werden consistent waargenomen in de vooraf gespecificeerde subgroepen op basis van demografische gegevens, geografische regio, gebruik van carboplatine of cisplatine en ziektekenmerken.

BTC‑TOPAZ‑1‑onderzoek

De werkzaamheid van IMFINZI in combinatie met gemcitabine en cisplatine werd beoordeeld in het TOPAZ‑1‑onderzoek. TOPAZ‑1 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenteronderzoek bij 685 patiënten met BTC (inclusief intrahepatisch en extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom) en een ECOG Performance‑status van 0 of 1. Patiënten hadden geen eerdere therapie gekregen in de gevorderde/irresectabele setting. Patiënten die recidiverende ziekte ontwikkelden > 6 maanden na de operatie en/of voltooiing van de adjuvante therapie zijn geïncludeerd. De patiënten moesten een adequate orgaan‑ en beenmergfunctie en aanvaardbare serumbilirubinespiegels (≤ 2,0 x de bovengrens van normaal [ULN]) hebben en elke klinisch significante galwegobstructie moest vóór randomisatie worden verholpen.

In het onderzoek werden patiënten met ampullair carcinoom, met hersenmetastasen, actieve of eerder gedocumenteerde auto‑immuunziekten, inflammatoire aandoeningen, HIV‑infectie of actieve infecties, waaronder tuberculose of hepatitis C of patiënten met huidig of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van IMFINZI, uitgesloten. Patiënten met actief hepatitis B‑virus mochten deelnemen als ze antivirale therapie kregen.

Randomisatie werd gestratificeerd naar ziektestatus (aanvankelijk irresectabel vs. recidiverend) en primaire tumorlocatie (intrahepatisch cholangiocarcinoom vs. extrahepatisch cholangiocarcinoom vs. galblaascarcinoom).

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd voor ontvangst van:

• Groep 1: IMFINZI 1.500 mg toegediend op dag 1 + gemcitabine 1.000 mg/m² en cisplatine 25 mg/m² (elk toegediend op dag 1 en 8) elke 3 weken (21 dagen) gedurende 8 cycli, gevolgd door IMFINZI 1.500 mg elke 4 weken tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, of
• Groep 2: Placebo toegediend op dag 1 + gemcitabine 1.000 mg/m² en cisplatine 25 mg/m² (elk toegediend op dag 1 en 8) elke 3 weken (21 dagen) gedurende 8 cycli, gevolgd door placebo elke 4 weken tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Beoordelingen van de tumor werden uitgevoerd elke 6 weken gedurende de eerste 24 weken na de datum van randomisatie, en daarna elke 8 weken tot bevestigde objectieve ziekteprogressie.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was OS, Het belangrijkste secundaire eindpunt was PFS. Andere secundaire eindpunten waren ORR, DoR en PRO. PFS, ORR en DoR werden door de onderzoeker beoordeeld volgens RECIST v1.1.

De demografische gegevens en baseline‑ziektekenmerken waren in evenwicht tussen de twee onderzoeksgroepen (341 patiënten in groep 1 en 344 patiënten in groep 2), De demografische baselinegegevens van de totale onderzoekspopulatie waren als volgt: man (50,4%), leeftijd < 65 jaar (53,3%), blank (37,2%), Aziatisch (56,4%), zwart of Afro‑Amerikaans (2%), overig (4,2%), niet‑hispanic of ‑latino (93,1%), ECOG‑PS 0 (49,1%), vs. PS 1 (50,9%), primaire tumorlocatie (intrahepatische galwegen 55,9%, extrahepatische galwegen 19,1% en galblaas 25,0%), ziektestatus [terugkerend (19,1%) vs. irresectabel (80,7%), gemetastaseerd (86,0%) vs. lokaal gevorderd (13,9%)]. PD‑L1‑expressie werd geëvalueerd op tumor‑ en immuuncellen met behulp van de Ventana PD‑L1 (SP263)‑assay en het TAP (tumor area positivity)‑algoritme. 58,7% van de patiënten had een TAP ≥ 1% en 30,1% had een TAP < 1%.

OS en PFS werden formeel getest tijdens een vooraf geplande interimanalyse (data cut‑off 11 augustus 2021) na een mediane follow‑up van 9,8 maanden. De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in tabel 10 en figuur 16. De maturiteit voor OS was 62% en de maturiteit voor PFS was 84%. IMFINZI + chemotherapie (groep 1) liet een statistisch significante verbetering zien ten opzichte van placebo + chemotherapie (groep 2) in OS en in PFS.

Tabel 10. Werkzaamheidsresultaten voor het TOPAZ‑1‑onderzoek^a

^a Analyse bij data cut‑off op 11 augustus 2021.
^b Berekend met behulp van de Kaplan‑Meier‑techniek. BI voor mediaan afgeleid op basis van de Brookmeyer‑Crowley‑methode.
^c De analyse voor HR werd uitgevoerd met behulp van een gestratificeerd ‘Cox proportional hazards’‑model en de 2‑zijdige p‑waarde is gebaseerd op een gestratificeerde log‑rank‑test, beide zijn gecorrigeerd voor ziektestatus en primaire tumorlocatie.
^d Bij de interimanalyse (data cut‑off: 11 augustus 2021) was de p‑waarde voor OS 0,021, wat de grens voor het verklaren van statistische significantie van 0,03 bereikte voor een totale 2‑zijdige alfa van 4,9%, gebaseerd op een Lan‑DeMets‑alfa‑bestedingsfunctie met O'Brien Fleming‑typegrens met het werkelijke aantal waargenomen voorvallen.
^e Bij de interimanalyse (data cut‑off: 11 augustus 2021) was de p‑waarde voor PFS 0,001, wat de grens voor het verklaren van statistische significantie van 0,0481 bereikte voor een totale 2‑zijdige alfa van 4,9%, gebaseerd op een Lan‑DeMets‑alfa‑bestedingsfunctie met Pocock‑typegrens met het werkelijke aantal waargenomen voorvallen.
^f Bevestigde objectieve respons.

Een aanvullende geplande OS‑opvolganalyse (data cut‑off: 25 februari 2022) werd 6,5 maanden na de tussentijdse analyse uitgevoerd met een OS‑maturiteit van 77%. IMFINZI + chemotherapie bleef verbeterde OS laten zien in vergelijking met chemotherapie alleen [HR = 0,76, (95%‑BI: 0,64; 0,91)] en de mediane follow‑up nam toe tot 12 maanden.

HCC ‑ HIMALAYA‑onderzoek

De werkzaamheid van IMFINZI als monotherapie en gegeven in combinatie met een enkele dosis tremelimumab 300 mg werd geëvalueerd in het HIMALAYA‑onderzoek, een gerandomiseerd, open‑label, multicentrisch onderzoek bij patiënten met bevestigd uHCC die geen voorafgaande systemische behandeling voor HCC kregen. Het onderzoek includeerde patiënten met Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)‑stadium C of B (niet in aanmerking komend voor locoregionale therapie) en Child‑Pugh‑score A.

Het onderzoek excludeerde patiënten met hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, co‑infectie van virale hepatitis B en hepatitis C; actieve of eerdere gedocumenteerde gastro‑intestinale (GI) bloedingen binnen 12 maanden; ascites waarvoor niet‑farmacologische interventie nodig was binnen 6 maanden; leverencefalopathie binnen 12 maanden voor het begin van de behandeling; actieve of eerdere gedocumenteerde auto‑immuun‑ of ontstekingsaandoeningen.

Patiënten met oesofageale varices werden geïncludeerd, behalve patiënten met actieve of eerdere gedocumenteerde GI‑bloedingen binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

De randomisatie werd gestratificeerd op basis van macrovasculaire invasie (MVI) (ja vs. nee), etiologie van de leverziekte (bevestigd hepatitis B‑virus vs. bevestigd hepatitis C‑virus vs. andere) en ECOG‑prestatiestatus (0 vs. 1). In het HIMALAYA‑onderzoek werden 1.171 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd voor het krijgen van:

• IMFINZI: durvalumab 1.500 mg om de 4 weken.
• Tremelimumab 300 mg als enkele dosis + IMFINZI 1.500 mg; gevolgd door IMFINZI 1.500 mg om de 4 weken.
• Sorafenib 400 mg tweemaal daags.

De tumoren werden gedurende de eerste 12 maanden om de 8 weken beoordeeld en daarna om de 12 weken. Gedurende de eerste 3 maanden na stopzetting van de behandeling werd de overleving maandelijks beoordeeld, daarna om de 2 maanden.

Het primaire eindpunt was OS-superioriteit voor de vergelijking van IMFINZI gegeven in combinatie met een enkele dosis tremelimumab versus sorafenib. De belangrijkste secundaire doelstellingen waren OS non-inferioriteit gevolgd door superioriteit voor de vergelijking van IMFINZI versus sorafenib. Verdere secundaire eindpunten omvatten PFS, door de onderzoeker beoordeelde ORR en DoR volgens RECIST v1.1.

De demografische gegevens en de baseline kenmerken van de ziekte waren goed in evenwicht tussen de onderzoeksgroepen. De demografische baselinekenmerken van de totale onderzoekspopulatie waren als volgt: man (83,7%), leeftijd < 65 jaar (50,4%), blank (44,6%), Aziatisch (50,7%), zwart of Afro‑Amerikaans (1,7%), ander ras (2,3%), ECOG PS 0 (62,6%); Child‑Pugh‑score A (99,5%), macrovasculaire invasie (25,2%), extrahepatische verspreiding (53,4%), baseline AFP < 400 ng/ml (63,7%), baseline AFP ≥ 400 ng/ml (34,5%), virale etiologie; hepatitis B (30,6%), hepatitis C (27,2%), niet‑geïnfecteerd (42,2%), evalueerbare PD‑L1‑gegevens (86,3%), PD‑L1 Tumor Area Positivity (TAP) ≥ 1% (38,9%), PD‑L1 TAP < 1% (48,3%) [Ventana PD‑L1 (SP263)‑assay].

De resultaten worden weergegeven in tabel 11, figuur 17 en figuur 18.

Tabel 11. Resultaten van de werkzaamheid van het HIMALAYA‑onderzoek voor IMFINZI gegeven in combinatie met een enkele dosis tremelimumab 300 mg en IMFINZI als monotherapie vs. Sorafenib

^a Berekend met behulp van de omgekeerde Kaplan‑Meier‑techniek (met censorindicator omgekeerd).
^b Gebaseerd op gestratificeerd Cox-model, aangepast voor behandeling, etiologie van leverziekte (HBV versus HCV versus andere), ECOG (0 versus 1).
^c Uitgevoerd met behulp van een gestratificeerde log-rank-test, aangepast voor behandeling, etiologie van leverziekte (HBV versus HCV versus andere), ECOG (0 versus 1) en macrovasculaire invasie (ja versus nee).
^d Op basis van een Lan‑DeMets alpha‑spending functie met O'Brien‑Fleming‑type grens en het werkelijke aantal waargenomen gebeurtenissen, was de grens voor het verklaren van statistische significantie voor IMFINZI + tremelimumab 300 mg vs. Sorafenib 0,0398 (Lan◦en◦DeMets 1983).
^e De non-inferioriteitsmarge voor HR (IMFINZI versus Sorafenib) is 1,08 gebruikmakend van een 95,67% betrouwbaarheidsinterval op basis van een Lan‑DeMets alpha‑spending functie met O'Brien‑Fleming‑type grens en het werkelijke aantal waargenomen gebeurtenissen (Lan◦en◦DeMets 1983). Op basis van het testen van de superioriteit van IMFINZI versus Sorafenib was de p-waarde 0,0674 en bereikte deze geen statistische significantie.
^f Bevestigde complete respons.
BI = betrouwbaarheidsinterval

Endometriumcarcinoom – DUO-E onderzoek

DUO-E was een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase III-onderzoek naar eerstelijns platinabevattende chemotherapie in combinatie met IMFINZI, gevolgd door IMFINZI met of zonder olaparib bij patiënten met gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom. Patiënten moesten endometriumcarcinoom hebben in een van de volgende categorieën: nieuw gediagnosticeerde ziekte in stadium III (meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 na een operatie of diagnostische biopsie), nieuw gediagnosticeerde ziekte in stadium IV (met of zonder ziekte na een operatie of diagnostische biopsie), of een recidief van de ziekte (meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v1.1) waarbij het potentieel van genezing door een operatie alleen of in combinatie gering is. Bij patiënten met een recidiverende ziekte was voorafgaande chemotherapie alleen toegestaan als deze in een adjuvante setting werd toegediend en er ten minste twaalf maanden waren verstreken vanaf de datum van de laatste dosis chemotherapie tot de datum van het daaropvolgende recidief. De studie omvatte patiënten met epitheliale endometriumcarcinomen van alle histologieën, inclusief carcinosarcomen. Patiënten met endometriumsarcoom werden uitgesloten.

De randomisatie werd gestratificeerd op basis van de ‘mismatch repair (MMR)’‑status van het tumorweefsel (proficiënt versus deficiënt), de ziektestatus (recidief versus nieuw gediagnosticeerd) en de geografische regio (Azië versus de rest van de wereld). Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar een van de volgende armen:

• Arm 1 (platinabevattende chemotherapie): platinabevattende chemotherapie (paclitaxel en carboplatine) elke 3 weken gedurende maximaal 6 cycli, met durvalumab-placebo elke 3 weken. Na voltooiing van de chemotherapiebehandeling kregen patiënten zonder objectieve ziekteprogressie elke vier weken een placebo met durvalumab en tweemaal daags een placebotablet met olaparib als onderhoudsbehandeling tot ziekteprogressie.
• Arm 2 (platinabevattende chemotherapie + IMFINZI): platinabevattende chemotherapie (paclitaxel en carboplatine) elke 3 weken gedurende maximaal 6 cycli met 1.120 mg durvalumab elke 3 weken. Na voltooiing van de chemotherapiebehandeling kregen patiënten zonder objectieve ziekteprogressie elke 4 weken 1.500 mg durvalumab en tweemaal daags olaparib-placebotabletten als onderhoudsbehandeling tot ziekteprogressie.
• Arm 3 (platinabevattende chemotherapie + IMFINZI + olaparib): platinabevattende chemotherapie (paclitaxel en carboplatine) elke 3 weken gedurende maximaal 6 cycli met 1.120 mg durvalumab elke 3 weken. Na voltooiing van de chemotherapiebehandeling kregen patiënten zonder objectieve ziekteprogressie elke 4 weken 1.500 mg durvalumab en tweemaal daags 300 mg olaparib-tabletten als onderhoudsbehandeling tot ziekteprogressie.

Patiënten die met een van beide producten (IMFINZI/placebo of olaparib/placebo) stopten om andere redenen dan ziekteprogressie, konden indien nodig de behandeling met het andere product voortzetten op basis van toxiciteitsoverwegingen en het oordeel van de onderzoeker.

De behandeling werd voortgezet tot door RECIST v1.1 gedefinieerde ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Beoordeling van de tumorstatus werd gedurende de eerste 18 weken elke 9 weken uitgevoerd ten opzichte van de randomisatie en daarna elke 12 weken.

Het primaire eindpunt was PFS, bepaald door beoordeling van de onderzoeker met behulp van RECIST v1.1. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren onder meer OS, ORR en DoR.

Het onderzoek toonde een statistisch significante verbetering aan in de PFS in de ITT-populatie bij patiënten die werden behandeld met platinabevattende chemotherapie + IMFINZI + olaparib, vergeleken met alleen platinabevattende chemotherapie [HR = 0,55 (95%-BI: 0,43; 0,69), p=<0,0001] en bij patiënten die werden behandeld met platinabevattende chemotherapie + IMFINZI vergeleken met platinabevattende chemotherapie [HR = 0,71 (95%-BI: 0,57; 0,89), p=0,003]. Op het moment van de PFS-analyse vertoonden de tussentijdse OS-gegevens voor 28% maturiteit, met voorvallen bij 199 van de 718 patiënten.

De MMR-status werd centraal bepaald met behulp van een MMR-immunohistochemische paneltest. Van de in totaal 718 in het onderzoek gerandomiseerde patiënten hadden 575 (80%) patiënten een MMR-proficiënte (pMMR) tumorstatus en 143 (20%) patiënten hadden een MMR-deficiënte (dMMR) tumorstatus.

Patiënten met MMR-deficiënt (dMMR) endometriumcarcinoom
Bij patiënten met een dMMR-tumorstatus waren de demografische en baseline kenmerken over het algemeen evenwichtig verdeeld tussen de behandelarmen. De demografische basisgegevens voor alle drie de armen was als volgt: mediane leeftijd van 62 jaar (bereik: 34 tot 85); 41% 65 jaar of ouder; 1,5% 75 jaar of ouder; 62% blank, 29% Aziatisch en 2% zwart of Afro-Amerikaans. Ziektekenmerken waren als volgt: ECOG PS van 0 (58%) of 1 (42%); 46% nieuw gediagnosticeerde en 54% recidiverende ziekte. De histologische subtypen waren endometrioïd (83%), gemengd epitheel (5%), sereus (3%), carcinosarcoom (3%), ongedifferentieerd (2%), en overig (3%).

De resultaten bij patiënten met een dMMR-tumorstatus zijn samengevat in tabel 12 en figuur 19. De mediane follow-uptijd bij gecensureerde patiënten met een dMMR-tumorstatus was 15,5 maanden in de platinabevattende chemotherapie + IMFINZI-arm en 10,2 maanden in de platinabevattende chemotherapie-arm. Op het moment van de PFS-analyse vertoonden de tussentijdse OS-gegevens voor 26% maturiteit, met voorvallen bij 25 van de 95 patiënten behandeld met platinabevattende chemotherapie + IMFINZI en platinabevattende chemotherapie.

Tabel 12  Werkzaamheidsresultaten van het DUO-E onderzoek (patiënten met een dMMR-tumorstatus)

^a Beoordeeld door onderzoeker.
^b Resultaten gebaseerd op de eerste interimanalyse (DCO: 12 april 2023).
^c Berekend gebruikmakend van Kaplan-Meier techniek.
^d Respons: beste objectieve respons bevestigd als volledige of partiële respons. Gebaseerd op aantal patiënten in de behandelingsgroep met meetbare ziekte op baseline (N=42 platinabevattende chemotherapie + IMFINZI-arm, N=42 platinabevattende chemotherapie-arm).
BI=betrouwbaarheidsinterval; HR=Hazardratio; NB=Niet bereikt

Patiënten met MMR-proficiënt (pMMR) endometriumcarcinoom
Bij patiënten met een pMMR-tumorstatus waren de demografische en baseline kenmerken over het algemeen evenwichtig verdeeld tussen de behandelarmen. De demografische basisgegevens voor alle drie de armen was als volgt: mediane leeftijd van 64 jaar (bereik: 22 tot 86); 48% 65 jaar of ouder; 8,1% 75 jaar of ouder; 56% blank, 30% Aziatisch en 6% zwart of Afro-Amerikaans. De ziektekenmerken waren als volgt: ECOG PS van 0 (69%) of 1 (31%); 47% nieuw gediagnosticeerde en 53% recidiverende ziekte. De histologische subtypen waren endometrioïd (54%), sereus (26%), carcinosarcoom (8%), gemengd epitheel (4%), heldercellig (3%), ongedifferentieerd (2%), mucineus (<1%) en overig (3%).

De resultaten bij patiënten met een pMMR-tumorstatus zijn samengevat in tabel 13 en figuur 20. De mediane follow-uptijd bij gecensureerde patiënten met een pMMR-tumorstatus was 15,2 maanden in de platinabevattende chemotherapie + IMFINZI + olaparib-arm en 12,8 maanden in de platinabevattende chemotherapie-arm. Op het moment van de PFS-analyse vertoonden de tussentijdse OS-gegevens voor 29% maturiteit, met voorvallen bij 110 van de 383 patiënten behandeld met platinabevattende chemotherapie + IMFINZI + olaparib en platinabevattende chemotherapie.

Tabel 13  Werkzaamheidsresultaten van het DUO-E onderzoek (patiënten met een pMMR tumorstatus)

^a Beoordeeld door onderzoeker.
^b Resultaten gebaseerd op de eerste interimanalyse (DCO: 12 april 2023).
^c Berekend met behulp van Kaplan-Meier techniek.
^d Respons: beste objectieve respons bevestigd als volledige of partiële respons. Gebaseerd op aantal patiënten in de behandelingsgroep met meetbare ziekte op baseline (N=147 platinabevattende chemotherapie + IMFINZI + olaparib-arm, N=156 platinabevattende chemotherapie-arm).
BI=betrouwbaarheidsinterval; HR=Hazardratio; NB=Niet bereikt

Bij patiënten met een pMMR-tumorstatus bedroegen de PFS HR’s 0,44 (95%-BI: 0,31; 0,61) bij patiënten met een positieve status voor PD-L1-expressie (236/383; 62%) en 0,87 (95%-BI: 0,59; 1,28) bij patiënten met een negatieve status voor PD-L1-expressie (140/383; 37%), voor de platinabevattende chemotherapie + IMFINZI + olaparib-arm versus de platinabevattende chemotherapie-arm. Positieve PD-L1-expressie werd gedefinieerd als ‘tumorgebiedpositief (tumour area positive, TAP) ≥1%.

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IMFINZI in combinatie met tremelimumab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Onderzoek D419EC00001 was een multicenter, open-label dosisbepalings- en dosisexpansieonderzoek om de veiligheid, voorlopige werkzaamheid en farmacokinetiek van IMFINZI in combinatie met tremelimumab gevolgd door IMFINZI-monotherapie te evalueren bij pediatrische patiënten met gevorderde maligne solide tumoren (behalve primaire tumoren van het centraal zenuwstelsel) die ziekteprogressie vertoonden en voor wie geen standaard-behandeling bestaat. Aan de studie namen 50 pediatrische patiënten deel met een leeftijdscategorie van 1 tot en met 17 jaar met primaire tumorcategorieën: neuroblastoom, solide tumor en sarcoom. Patiënten kregen intraveneus elke 4 weken gedurende 4 cycli ofwel IMFINZI 20 mg/kg in combinatie met tremelimumab 1 mg/kg of IMFINZI 30 mg/kg in combinatie met tremelimumab 1 mg/kg, gevolgd door IMFINZI als monotherapie elke 4 weken. In de dosisbepalingsfase werd de combinatietherapie met IMFINZI en tremelimumab voorafgegaan door een enkele cyclus IMFINZI-monotherapie; Acht patiënten in deze fase stopten echter met de behandeling voordat ze tremelimumab kregen. Van de 50 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, kregen er dus 42 IMFINZI in combinatie met tremelimumab en 8 alleen IMFINZI. In de dosisexpansiefase werd een ORR (objective response rate) van 5,0% (1 op de 20 patiënten) gerapporteerd in de analyseset die kon worden beoordeeld op respons. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen ten opzichte van de bekende veiligheidsprofielen van IMFINZI en tremelimumab bij volwassenen. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.

De farmacokinetiek (FK) van durvalumab werd beoordeeld voor IMFINZI als afzonderlijk middel, in combinatie met chemotherapie, in combinatie met tremelimumab en platinabevattende chemotherapie en in combinatie met tremelimumab en in combinatie met platinabevattende chemotherapie gevolgd door IMFINZI in combinatie met olaparib.

De FK van durvalumab werd bestudeerd bij 2.903 patiënten met solide tumoren met doses variërend van 0,1 tot 20 mg/kg, elke twee, drie of vier weken intraveneus als monotherapie toegediend. De farmacokinetische blootstelling nam meer dan dosisproportioneel toe (niet‑lineaire farmacokinetiek) bij doses < 3 mg/kg en dosisproportioneel (lineaire farmacokinetiek) bij doses ≥ 3 mg/kg. Steady state werd bereikt na ongeveer 16 weken. Op basis van een farmacokinetische populatie‑analyse die 1.878 patiënten behandeld met durvalumab als monotherapie omvatte in het dosisbereik van ≥ 10 mg/kg elke twee weken, was het geometrisch gemiddeld steady‑state distributievolume (V_ss) gelijk aan 5,64 l. De klaring (CL) van durvalumab daalde in de loop van de tijd, wat resulteerde in een geometrische gemiddelde steady‑state klaring (CL_ss) van 8,16 ml/u op dag 365; de daling in CL_ss werd niet als klinisch relevant beschouwd. De terminale halfwaardetijd (t_1/2), gebaseerd op baseline CL, was ongeveer 18 dagen. Er was geen klinisch betekenisvol verschil tussen de FK van durvalumab als afzonderlijk middel, in combinatie met chemotherapie, in combinatie met tremelimumab en platinabevattende chemotherapie, in combinatie met tremelimumab en in combinatie met platinabevattende chemotherapie gevolgd door IMFINZI in combinatie met olaparib. De primaire eliminatie van durvalumab vindt plaats via eiwitkatabolisme via het reticulo‑endotheliaal systeem of doelgemedieerde dispositie.

Speciale populaties
Leeftijd (19–96 jaar), lichaamsgewicht (31‑149 kg), geslacht, positieve anti‑geneesmiddelantilichaam (ADA) status, albumineniveaus, LDH‑niveaus, creatinineniveaus, oplosbaar PD‑L1, tumortype, ras of ECOG‑status hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van durvalumab.

Nierinsufficiëntie
Lichte (creatinineklaring (CrCL) 60 tot 89 ml/min) en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring (CrCL) 30 tot 59 ml/min) hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van durvalumab. Het effect van ernstige nierinsufficiëntie (CrCL 15 tot 29 ml/min) op de farmacokinetiek van durvalumab is onbekend; echter, aangezien IgG‑monoklonale antilichamen niet primair via de nieren worden geklaard, heeft een verandering in nierfunctie naar verwachting geen invloed op de blootstelling aan durvalumab.

Leverinsufficiëntie
Lichte leverinsufficiëntie (bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN of bilirubine > 1,0 tot 1,5 × ULN en elke ASAT) of matige leverinsufficiëntie (bilirubine > 1,5 tot 3 x ULN en elke ASAT) had geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van durvalumab. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie (bilirubine > 3,0 x ULN en elke ASAT) op de farmacokinetiek van durvalumab is onbekend; echter, omdat IgG monoklonale antilichamen niet primair worden geklaard via de lever, heeft een verandering in leverfunctie naar verwachting geen invloed op de blootstelling aan durvalumab.

Pediatrische patiënten
De FK van durvalumab in combinatie met tremelimumab werd geëvalueerd in een onderzoek bij 50 pediatrische patiënten met een leeftijdscategorie van 1 tot en met 17 jaar in onderzoek D419EC00001. Patiënten kregen intraveneus elke 4 weken gedurende 4 cycli ofwel durvalumab 20 mg/kg in combinatie met tremelimumab 1 mg/kg ofwel durvalumab 30 mg/kg in combinatie met tremelimumab 1 mg/kg, gevolgd door durvalumab als monotherapie elke 4 weken. Gebaseerd op een farmacokinetische populatieanalyse was de systemische blootstelling aan durvalumab bij pediatrische patiënten ≥ 35 kg die elke 4 weken durvalumab 20 mg/kg kregen vergelijkbaar met de blootstelling bij volwassenen die elke 4 weken durvalumab 20 mg/kg kregen, terwijl bij pediatrische patiënten (≥ 35 kg) die elke 4 weken durvalumab 30 mg/kg kregen de blootstelling ongeveer 1,5 keer hoger was vergeleken met de blootstelling bij volwassenen die elke 4 weken durvalumab 20 mg/kg kregen. Bij pediatrische patiënten < 35 kg die elke 4 weken durvalumab 30 mg/kg kregen, was de systemische blootstelling vergelijkbaar met de blootstelling bij volwassenen die elke 4 weken durvalumab 20 mg/kg kregen.

Carcinogeniciteit en mutageniciteit
De carcinogeniteit en het genotoxisch potentieel van durvalumab zijn niet beoordeeld.

Reproductietoxicologie
Zoals gemeld in de literatuur speelt de PD‑1/PD‑L1‑baan een centrale rol bij het handhaven van de zwangerschap door het aanhouden van een maternale immuuntolerantie voor de foetus, en bij allogene zwangerschapsmodellen bij muizen bleek verstoring van de PD‑L1‑signalering te leiden tot een verhoging van het foetusverlies. In reproductieonderzoeken bij dieren werd de toediening van durvalumab aan zwangere cynomolgus‑apen vanaf de bevestiging van zwangerschap tot en met de geboorte, bij blootstellingsniveaus van ongeveer 18 maal hoger dan die waargenomen bij de klinische dosis van 10 mg/kg durvalumab (op basis van de AUC) in verband gebracht met het passeren van de placenta maar niet met maternale toxiciteit of effecten op de embryofoetale ontwikkeling, het resultaat van de zwangerschap of de postnatale ontwikkeling. Verwaarloosbare niveaus van durvalumab werden gevonden in de melk van cynomolgus‑apen op dag 28 na de geboorte.

Histidine
Histidinehydrochloridemonohydraat
Trehalosedihydraat
Polysorbaat 80
Water voor injectie

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Ongeopende injectieflacon:
3 jaar.

Verdunde oplossing
De chemische en fysische ‘in‑use’‑stabiliteit is aangetoond gedurende maximaal 30 dagen bij 2 °C tot 8°C en gedurende maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) vanaf het moment van bereiding.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet de verdunde oplossing onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, vallen de ‘in‑use’‑bewaartijden en ‑condities vóór gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn deze normaalgesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C of 12 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C), tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Bewaren in de koelkast (2 °C‑8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

IMFINZI is verkrijgbaar in twee verpakkingen:

2,4 ml (in totaal 120 mg durvalumab) concentraat in een type 1‑glazen injectieflacon met een elastomeer stop en een grijze aluminium flip‑offsluiting. Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.

10 ml (in totaal 500 mg durvalumab) concentraat in een type 1‑glazen injectieflacon met een elastomeer stop en een witte aluminium flip‑offsluiting. Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Bereiding van de oplossing
IMFINZI wordt geleverd als een injectieflacon met een enkele dosis en bevat geen conserveringsmiddelen. Aseptische techniek moet in acht worden genomen.

•                 Inspecteer het geneesmiddel visueel op deeltjes en verkleuring. IMFINZI is een heldere tot opalescente, kleurloze tot lichtgele oplossing. Gooi de injectieflacon weg als de oplossing troebel of verkleurd is of zichtbare deeltjes worden waargenomen. De injectieflacon niet schudden.

•                 Trek de vereiste hoeveelheid op uit de injectieflacon(s) met IMFINZI en breng deze over in een intraveneuze (IV) zak die 0,9%‑ (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie bevat of 5%‑ (50 mg/ml) glucose‑oplossing voor injectie. Meng de verdunde oplossing door voorzichtig om te keren. De eindconcentratie van de verdunde oplossing moet liggen tussen 1 mg/ml en 15 mg/ml. De oplossing niet bevriezen of schudden.

•                 Eventueel in de injectieflacon achtergebleven restant weggooien.

Toediening
•                 Dien de infusie‑oplossing intraveneus toe gedurende 1 uur door middel van een intraveneuze lijn met een steriele, laag‑eiwitbindende 0,2 of 0,22 micron inline filter.

•                 Dien geen andere geneesmiddelen gelijktijdig toe via dezelfde infusielijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 september 2018
Datum van laatste verlenging: 24 april 2023