Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen mag een HST alleen worden opgestart voor symptomen die de levenskwaliteit ongunstig beïnvloeden. In alle gevallen moeten de risico's en voordelen ten minste jaarlijks zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen en de HST mag alleen worden voortgezet zolang het voordeel opweegt tegen het risico.

De gegevens omtrent de risico’s verbonden aan HST in de behandeling van premature menopauze zijn beperkt. Echter, als gevolg van het lage absolute risico bij jongere vrouwen zou de risico-batenbalans voor deze vrouwen voordeliger kunnen zijn dan voor oudere vrouwen.

Medisch onderzoek/opvolging

Voordat met HST wordt gestart of wanneer het gebruik wordt hervat, moet een volledige persoonlijke en familiale anamnese worden afgenomen. Lichamelijk onderzoek (met inbegrip van gynaecologisch en borstonderzoek) dient plaats te vinden, rekening houdend met de anamnese en de contra-indicaties en voorzorgen bij gebruik. Tijdens de behandeling worden regelmatige medische onderzoeken aanbevolen waarvan de frequentie en de aard individueel worden aangepast. Aan de vrouwen moet worden meegedeeld welke borstveranderingen zij aan hun arts of verpleegkundige moeten melden (zie de sectie ‘Borstkanker’ hieronder). Onderzoeken, met inbegrip van geschikte beeldvormingsinstrumenten, bv. mammografie, dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de geldende richtlijnen voor screening en aangepast aan de individuele klinische behoeften.

Aandoeningen waarbij opvolging noodzakelijk is

Indien één van de volgende aandoeningen aanwezig is, in het verleden aanwezig was en/of verergerde tijdens een zwangerschap of eerdere hormonale behandeling, moet de patiënte nauwgezet opgevolgd worden. Men moet er rekening mee houden dat deze aandoeningen kunnen terugkeren of verergeren tijdens de behandeling met Trisequens, in het bijzonder:

• leiomyoom (baarmoederfibromen) of endometriose
• risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen (zie hieronder)
• risicofactoren voor oestrogeengevoelige tumoren, bv. borstkanker bij een familielid in de 1^ste graad
• hypertensie
• leveraandoeningen (bv. leveradenoom)
• diabetes mellitus met of zonder vasculaire verwikkelingen
• cholelithiasis
• migraine of (ernstige) hoofdpijn
• systemische lupus erythematodes
• voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie hieronder)
• epilepsie
• astma
• otosclerose.

Redenen om de behandeling onmiddellijk te staken

De behandeling dient te worden gestaakt in geval van een contra-indicatie en in de volgende situaties:
–  geelzucht of verslechtering van de leverfunctie
–  significante stijging van de arteriële bloeddruk
–  het voor het eerst optreden van migraine-achtige hoofdpijn
–  zwangerschap.

Endometriumhyperplasie en -carcinoom

Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom verhoogd bij langdurig gebruik van oestrogeen alleen. Er wordt een verhoging van het risico op endometriumkanker gerapporteerd tussen 2 tot 12 bij gebruiksters van een oestrogeen alleen, vergeleken met niet-gebruiksters, afhankelijk van de duur van de behandeling en de oestrogeen-dosis (zie rubriek 4.8). Na stopzetting van de behandeling kan het risico verhoogd blijven gedurende ten minste 10 jaar.
De toevoeging van een progestageen gedurende ten minste 10 dagen per maand/cyclus van 28 dagen of de opstart van een continu gecombineerde oestrogeen-progestageenbehandeling bij vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, voorkomt het verhoogde risico geassocieerd met het gebruik van een HST met oestrogenen alleen.

Doorbraakbloedingen en spotting kunnen voorkomen gedurende de eerste maanden van de behandeling. Als doorbraakbloedingen of spotting blijven aanhouden na de eerste maanden van behandeling, als zij na enige tijd behandeling optreden of aanhouden na het beëindigen van de behandeling, moet de oorzaak ervan worden onderzocht, wat kan inhouden dat een endometriumbiopsie nodig is om een maligniteit van het endometrium uit te kunnen sluiten.

Borstkanker

Alle beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die behandeld worden met gecombineerde oestrogeen-progestageenbehandeling of HST met alleen oestrogeen, afhankelijk van de duur van de inname van de HST.

De gerandomiseerde placebogecontroleerde studie, de Women’s Health Initiative (WHI) studie en een meta-analyse van prospectieve epidemiologische studies wijzen consistent op een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die behandeld worden met gecombineerde oestrogeen-progestageen HST, dat duidelijk wordt na ongeveer 3 (1-4) jaar gebruik (zie rubriek 4.8).

Resultaten van een grote meta-analyse laten zien dat na het stoppen van de HST het extra risico afneemt. De tijd die nodig is voordat het extra risico weer is verdwenen hangt af van de duur van het HST gebruik. Wanneer HST langer dan 5 jaar werd gebruikt, kan het extra risico 10 jaar of langer aanhouden.
HST, vooral gecombineerde oestrogeen-progestageenbehandelingen, verhoogt de densiteit van de mammografische beelden, wat storend kan zijn voor de radiologische opsporing van borstkanker.

Ovariumkanker

Ovariumcarcinoom is veel zeldzamer dan mammacarcinoom.
Een grote meta-analyse van epidemiologische studies suggereert een licht verhoogd risico bij vrouwen die oestrogeen monotherapie of een gecombineerde oestrogeen-progestageen HST gebruiken, dat zichtbaar wordt binnen 5 jaar van gebruik, maar weer progressief afneemt na beëindiging van de behandeling.
Sommige andere studies, waaronder de WHI-studie, suggereren dat het gebruik van combinatie HST mogelijk geassocieerd is met een gelijkwaardig, of iets kleiner risico (zie rubriek 4.8).

Veneuze trombo-embolie

HST is geassocieerd met een 1,3 tot 3 maal verhoogd risico op het ontstaan van een veneuze trombo-embolie (VTE), nl. een diepe veneuze trombose of een longembolie. De kans op een VTE is groter tijdens het eerste jaar van de HST dan daarna (zie rubriek 4.8).

Patiëntes met gekende trombofilie hebben een verhoogd risico op VTE en het gebruik van HST kan bijdragen aan dit risico. Daarom is HST gecontra-indiceerd bij deze patiëntes (zie rubriek 4.3).

Algemeen erkende risicofactoren voor het optreden van VTE zijn onder meer gebruik van oestrogenen, oudere leeftijd, een belangrijke chirurgische ingreep, een verlengde immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m²), zwangerschap/postpartum periode, systemische lupus erythematodes (SLE) en kanker. Er is geen consensus inzake de mogelijke rol van varicose bij VTE.

Zoals bij alle postoperatieve patiënten dienen profylactische maatregelen overwogen te worden om VTE na chirurgie te voorkomen. Indien na electieve chirurgie langdurige immobilisatie verwacht wordt, wordt aangeraden de HST 4 tot 6 weken voor de ingreep tijdelijk te onderbreken. De behandeling mag pas worden hervat als de patiënte weer volledig mobiel is.

Bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE maar met een eerstegraadsfamilielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, zou screening aangeboden kunnen worden na zorgvuldige bespreking van de beperkingen ervan (slechts een beperkt deel van de trombofiele defecten wordt geïdentificeerd bij screening).

Indien een trombofiel defect vastgesteld wordt, geassocieerd met een familiale voorgeschiedenis van trombose of indien het defect ‘ernstig’ is (bv. antitrombine-, proteïne S-, proteïne C-deficiëntie of een combinatie van defecten), is HST gecontra-indiceerd.

Bij vrouwen die reeds een chronische antistollingstherapie krijgen, dient een zorgvuldige afweging van de risico-batenbalans van het gebruik van HST te worden gemaakt.

Ingeval zich een VTE ontwikkelt na de aanvang van de behandeling, dient deze onderbroken te worden. Patiëntes moeten worden geïnformeerd dat zij direct contact dienen op te nemen met hun arts bij het optreden van mogelijke trombo-embolische symptomen (bv. pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, kortademigheid).

Coronaire hartziekten

Gerandomiseerde gecontroleerde studies hebben geen bescherming tegen myocardinfarct aangetoond bij vrouwen met of zonder coronaire hartziekte die een HST met oestrogeen-progestageencombinatie of met oestrogeen alleen kregen. Het relatieve risico op coronaire hartziekten gedurende het gebruik van een gecombineerde oestrogeen-progestageen HST is licht verhoogd. Aangezien het absolute risico op coronaire hartziekten op basisniveau sterk afhankelijk is van de leeftijd, is het extra aantal gevallen van coronaire hartziekten, als gevolg van het gebruik van een oestrogeen-progestageenbehandeling, heel laag bij gezonde vrouwen die dicht bij de menopauze zijn, maar dit risico zal stijgen naarmate de leeftijd stijgt.

Ischemisch cerebrovasculair accident

Behandelingen met oestrogeen-progestageencombinatie en oestrogeen alleen worden geassocieerd met een tot 1,5 maal hoger risico op een ischemisch cerebrovasculair accident. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of de tijd die is verstreken sinds de menopauze. Aangezien het risico op een beroerte op basisniveau echter sterk afhankelijk is van de leeftijd, zal het totale risico op een cerebrovasculair accident bij vrouwen die een HST gebruiken, stijgen met de leeftijd (zie rubriek 4.8).

Andere aandoeningen

Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken en daarom moeten patiëntes met een verminderde hart- of nierfunctie van dichtbij gevolgd worden.

Vrouwen met een vooraf bestaande hypertriglyceridaemie moeten zorgvuldig opgevolgd worden tijdens een oestrogeen- of een hormonale substitutietherapie, omdat tijdens oestrogeenbehandeling zeldzame gevallen werden gerapporteerd van een sterke toename van de plasmatriglyceriden, die leidden tot pancreatitis.

De schildklierfunctie bij patiënten die schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig hebben, moeten regelmatig worden gecontroleerd tijdens het gebruik van HST om ervoor te zorgen dat de schildklierhormonen binnen een aanvaardbaar interval blijven.

Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem opwekken of verergeren.

Oestrogenen veroorzaken een stijging van het thyroxine-bindend globuline (TBG), wat leidt tot een toename van de totale spiegels van circulerende schildklierhormonen, gemeten als het eiwitgebonden jodium (PBI, protein bound iodine), de T4-spiegels (kolom of radio-immunoassay) of de T3-spiegels (radio-immunoassay). De resine-opname van T3 neemt af ten gevolge van de gestegen TBG-spiegels. De vrije T3- en T4-waarden blijven onveranderd. Andere bindingseiwitten kunnen ook toenemen in het serum, zoals het cortisol-bindend globuline (cortisol binding globuline, CBG) en het geslachtshormoon-bindend globuline (sex hormone binding globulin, SHBG), respectievelijk leidend tot een stijging van de bloedspiegels van corticosteroïden en geslachtshormonen. Vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties blijven onveranderd. Andere plasma-eiwitten kunnen toenemen (angiotensinogeen/renine-substraat, alpha-1-antitrypsine en ceruloplasmine).

Het gebruik van HST verbetert de cognitieve functies niet. Er is enige indicatie van een verhoogd risico op mogelijke dementie bij vrouwen die beginnen met het gebruik van een continue gecombineerde HST of oestrogeen alleen na de leeftijd van 65 jaar.

Verhoogde ALAT-waarden

Tijdens klinische studies waarin patiënten met een hepatitis C-virus (HCV) infectie werden behandeld met de geneesmiddelencombinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met en zonder dasabuvir, kwamen verhogingen van de ALAT-waarden van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHC). Bovendien werden bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir/pibrentasvir ook verhogingen van de ALAT-waarden waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC. Vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol, hadden een vergelijkbaar percentage ALAT-verhogingen als vrouwen die geen oestrogeen kregen; echter, wegens het beperkt aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen inneemt, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir en ook glecaprevir/pibrentasvir. Zie rubriek 4.5.

Hulpstoffen

Trisequens-tabletten bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit middel niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Het metabolisme van oestrogenen en progestagenen kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van enzym-inductoren, met name van cytochroom P450-enzymen, zoals anti-epileptica (bv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) en anti-infectieuze middelen (bv. rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz, telaprevir).
Ritonavir, telaprevir en nelfinavir, hoewel bekend als krachtige inhibitoren, hebben juist een inducerend effect als ze gelijktijdig met steroïdhormonen gebruikt worden. Fytotherapeutische preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kunnen het metabolisme van oestrogenen en progestagenen stimuleren.
Klinisch kan een toegenomen metabolisme van oestrogenen en progestagenen leiden tot een vermindering van de werkzaamheid en veranderingen in het uteriene bloedingspatroon.

Verlaagde estradiolspiegels zijn waargenomen bij gelijktijdig gebruik van antibiotica, zoals penicilline en tetracycline.

Effect van HRT met oestrogenen op andere geneesmiddelen

Van hormonale anticonceptiva die oestrogenen bevatten is aangetoond dat ze significant de plasmaconcentraties van lamotrigine verminderen bij gelijktijdige toediening door inductie van lamotrigine glucuronidatie. Dit kan de aanvalscontrole verminderen. Hoewel de potentiële interactie tussen hormoonvervangende therapie en lamotrigine niet is onderzocht, wordt verwacht dat er een soortgelijke interactie bestaat, die kan leiden tot een verminderde aanvalscontrole bij vrouwen die beide geneesmiddelen tegelijk gebruiken.

Farmacodynamische interacties

Tijdens klinische studies met de geneesmiddelencombinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met en zonder dasabuvir voor de behandeling van HCV-infecties, kwamen verhoogde ALAT-waarden van meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC. Vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol, hadden een vergelijkbaar percentage ALAT-verhogingen als vrouwen die geen oestrogeen kregen; echter, wegens het beperkt aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen inneemt, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir en ook glecaprevir/pibrentasvir (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die de werking van de microsomale geneesmiddel-metaboliserende leverenzymen remmen, bv. ketoconazol, kunnen de bloedspiegels van de werkzame bestanddelen van Trisequens doen toenemen.

Gelijktijdige toediening van ciclosporine kan verhoogde bloedspiegels van ciclosporine, creatinine en transaminases veroorzaken door een verlaagd metabolisme van ciclosporine in de lever.

Bepaalde laboratoriumonderzoeken, zoals een glucosetolerantietest of een schildklierfunctietest, kunnen beïnvloed worden door oestrogeenbehandeling.

Zwangerschap

Trisequens is niet aangewezen tijdens de zwangerschap.
Indien tijdens behandeling met Trisequens een zwangerschap optreedt, dient deze behandeling onmiddellijk te worden gestaakt.
Klinisch tonen gegevens over een beperkt aantal vrouwen, blootgesteld tijdens hun zwangerschap, aan dat norethisteron ongewenste effecten had op de foetus. Bij hogere doses dan deze die normaal voor orale anticonceptiemiddelen en HST worden gebruikt, werd masculinisatie van vrouwelijke foetussen waargenomen.
Tot op heden hebben de resultaten van de meeste epidemiologische studies geen teratogeen of foetotoxisch effect aangetoond bij accidentele foetale blootstelling aan oestrogeen-progestageencombinaties.

Borstvoeding

Trisequens is niet aangewezen tijdens de borstvoeding.

Trisequens heeft geen gekend effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

De symptomen van overdosering met orale oestrogenen zijn gevoelige borsten, misselijkheid, braken en/of metrorragie. Een overdosering met progestagenen kan leiden tot een depressief humeur, vermoeidheid, acné en hirsutisme. De behandeling dient symptomatisch te zijn.

Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen en oestrogenen, sequentiële preparaten
ATC-code: G03FB05

Estradiol: Het werkzame bestanddeel, het synthetische 17-estradiol, is chemisch en biologisch identiek aan het endogene humane estradiol. Het substitueert het verlies van oestrogeenproductie bij postmenopauzale vrouwen en verlicht de symptomen van de menopauze.

Oestrogenen voorkomen het verlies van botmassa na de menopauze of na ovariëctomie.

Norethisteronacetaat: Synthetisch progestageen met een werking die vergelijkbaar is met die van progesteron, een natuurlijk vrouwelijk geslachtshormoon. Omdat oestrogenen de proliferatie van het endometrium stimuleren, leiden oestrogenen alleen tot een toegenomen risico op endometriumhyperplasie en -kanker. Toevoeging van een progestageen vermindert het risico op endometriumhyperplasie door oestrogenen bij vrouwen bij wie de baarmoeder niet verwijderd is.

Verlichting van de menopauzale symptomen wordt bereikt tijdens de eerste weken van de behandeling.

Regelmatige dervingsbloedingen met een gemiddelde duur van 3-4 dagen traden bij 93% van de behandelde vrouwen op.

Oestrogeendeficiëntie tijdens de menopauze is geassocieerd met een toename van de botombouw en een afname van de botmassa. Het effect van oestrogenen op de botdichtheid is dosisafhankelijk. Bescherming is doeltreffend zolang de behandeling voortduurt. Na het beëindigen van de HST vermindert de botmassa met dezelfde snelheid als bij onbehandelde vrouwen.

Gegevens uit de WHI-studie en de meta-analyses van studies tonen aan dat het huidige gebruik van HST, oestrogeen alleen of in combinatie met een progestageen – toegediend aan overwegend gezonde vrouwen – het risico op heup-, wervel-, en andere osteoporotische breuken vermindert. HST kan ook breuken voorkomen bij vrouwen met een lage botdichtheid en/of vastgestelde osteoporose, maar de evidentie daarvoor is beperkt.

Studies van de botmineraaldichtheidsmeting hebben aangetoond dat Trisequens efficiënt is voor de preventie van osteoporose bij vrouwen in de menopauze. Na 2 jaar behandeling is de toename van de botmineraaldichtheid 5,14% voor de wervelkolom en 3,21% voor de femurhals.

Na orale toediening van 17-estradiol in gemicroniseerde vorm, vindt snel absorptie plaats vanuit het maagdarmkanaal. Het ondergaat een belangrijk first-pass metabolisme in de lever en andere intestinale organen en bereikt een maximale plasmaconcentratie van ca. 44 pg/ml (waarden tussen 30 en 53 pg/ml) binnen de 6 uur na inname van 2 mg. De halfwaardetijd van 17-estradiol is ongeveer 18 uur. Het circuleert gebonden aan SHBG (37%) en aan albumine (61%), terwijl slechts ongeveer 1-2% niet gebonden is. Het metabolisme van 17-estradiol vindt voornamelijk plaats in de lever en darmen, maar ook in de doelorganen. Daarbij ontstaan minder actieve of inactieve metabolieten, waaronder oestron, catecholoestrogenen en verschillende oestrogeensulfaten en -glucuronides. Oestrogenen worden uitgescheiden via de gal, gehydrolyseerd en gereabsorbeerd (enterohepatische cyclus) en hoofdzakelijk geëlimineerd via de urine in biologisch inactieve vorm.

• C_max van oestrogeen (E2): 50 pg/ml (mediaan: 47 pg/ml; interval: 2-107 pg/ml)
• Plasma-C_min (residueel) van oestrogeen (E2) na 72 uur: 3 pg/ml (interval: 0-10 pg/ml).

Na orale toediening wordt norethisteronacetaat snel geabsorbeerd en omgezet in norethisteron (NET). Een belangrijk first-pass metabolisme vindt plaats in de lever en andere intestinale organen en de maximale plasmaconcentratie van ca. 9 ng/ml (waarden tussen 6 en 11 ng/ml) wordt binnen het uur na inname van een dosis van 1 mg bereikt. De terminale halfwaardetijd van NET is ongeveer 10 uur. NET bindt zich aan SHBG (36%) en aan albumine (61%). De belangrijkste metabolieten zijn isomeren van 5-dihydro-NET en van tetrahydro-NET, die voornamelijk in de urine worden uitgescheiden als sulfaat- of glucuronideconjugaten.

• C_max van progestageen (NET): 10 ng/ml (mediaan: 11 ng/ml; interval: 4-24 ng/ml)
• Plasma-C_min (residueel) van progestageen (NET) na 48 uur: 81 pg/ml (interval: 0-441 pg/ml).

De farmacokinetische eigenschappen werden niet bestudeerd bij ouderen.

Het toxiciteitsprofiel van estradiol en norethisteronacetaat is gekend. Er zijn geen relevante, preklinische gegevens voor de voorschrijver die een aanvulling zijn op wat reeds in andere rubrieken van deze SPK is vermeld.

De kern van de blauwe, witte en rode tabletten bevat:
Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
Hydroxypropylcellulose
Talk
Magnesiumstearaat

Filmomhulsel:
Blauwe tabletten: hypromellose, talk, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132) en macrogol 400
Witte tabletten: hypromellose, triacetine en talk
Rode tabletten: hypromellose, talk, titaniumdioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en propyleenglycol.

Niet van toepassing.

4 jaar.

Bewaren beneden 25° C. Niet in de koelkast bewaren. De kalenderverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

1x28 tabletten of 3x28 tabletten in kalenderverpakkingen.

De kalenderverpakking met 28 tabletten bestaat uit 3 delen:

• de bodem in gekleurd ondoorzichtig polypropyleen
• het cirkelvormig deksel in transparant polystyreen
• de centrale schijf in gekleurd ondoorzichtig polystyreen.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

A. Datum van eerste verlening van de vergunning: 21/11/1991
B. Datum van laatste verlenging: 03/12/2007