Patiënten die hoge dosissen aciclovir krijgen via intraveneuze injectie of via orale toediening moeten voldoende vocht krijgen.

Intraveneuze doses moeten worden gegeven via een infusie van één uur om neerslag van aciclovir in de nieren te vermijden; snelle of bolusinjecties moeten worden vermeden.

Het risico op nierinsufficiëntie stijgt bij gebruik met andere nefrotoxische geneesmiddelen. Een bijzondere voorzichtigheid is geboden bij toediening van aciclovir met andere nefrotoxische geneesmiddelen.

Hematologische, renale en leverfuncties moeten gecontroleerd worden.

Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij oudere patiënten:
Aciclovir wordt uitgescheiden via de nieren en daarom moet de dosis verlaagd worden bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Ouderen hebben vaker een verminderde nierfunctie en bijgevolg moet de noodzaak van dosisverlaging overwogen worden bij deze patiëntengroep.
Zowel ouderen als patiënten met nierinsufficiëntie lopen een hoger risico op neurologische bijwerkingen en moeten van nabij gecontroleerd worden voor uitingen van deze effecten.
Voor de gemelde gevallen waren deze reacties doorgaans omkeerbaar bij stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.8). Bij patiënten die aciclovir I.V. toegediend krijgen in hogere dosissen (bijvoorbeeld voor de behandeling van herpes encephalitis), moet speciaal aandacht worden geschonken aan de nierfunctie, in het bijzonder wanneer de patiënt gedehydrateerd is of een gestoorde nierfunctie heeft.

Gereconstitueerd aciclovir I.V. voor infusie heeft een pH van ongeveer 11 en mag niet oraal ingenomen worden.

Bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten kunnen langdurige of herhaalde behandelingen met aciclovir aanleiding geven tot selectie van minder gevoelige virusstammen, die niet meer zouden reageren op continue behandeling met aciclovir (zie rubriek 5.1).

Dit geneesmiddel bevat 1,13 mmol (of 26 mg) natrium per injectieflacon. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.

Aciclovir wordt voornamelijk in onveranderde vorm in de urine geëlimineerd via actieve tubulaire secretie ter hoogte van de nieren. Alle geneesmiddelen die samen met aciclovir worden toegediend en invloed hebben op dit mechanisme kunnen de plasmaconcentratie van aciclovir verhogen.
Probenecid en cimetidine verhogen de oppervlakte onder de curve van aciclovir via dit mechanisme en verminderen de renale klaring van aciclovir. Geen enkele dosisaanpassing is evenwel noodzakelijk, gezien de hoge therapeutische index van aciclovir.

Bij patiënten die aciclovir via intraveneuze weg krijgen, moet men voorzichtig zijn bij de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die in competitie treden met aciclovir voor de eliminatie, omwille van het risico op een stijging van de plasmaspiegels van één of van alle geneesmiddelen of van hun metabolieten.
Stijgingen van de plasma AUC van aciclovir en van de inactieve metaboliet van mofetil mycofenolaat, een immunosuppressivum gebruikt bij patiënten die een transplantatie ondergingen, werden waargenomen wanneer deze geneesmiddelen samen werden toegediend.

Als lithium samen met hoge intraveneuze doses aciclovir wordt toegediend, moet de serumlithiumconcentratie nauwgezet worden gevolgd, gezien het risico op lithiumtoxiciteit. 

Men moet eveneens voorzichtig zijn (met controle van de wijzigingen in de nierfunctie) bij de intraveneuze toediening van aciclovir samen met geneesmiddelen die andere aspecten van de nierfysiologie beïnvloeden (bijvoorbeeld ciclosporine, tacrolimus).

Een experimentele studie bij vijf mannelijke proefpersonen geeft aan dat een concomiterende behandeling van aciclovir met theofylline de AUC van theofylline met ongeveer 50% verhoogt. Het is aanbevolen de plasmaconcentraties van theofylline te meten tijdens een concomiterende behandeling met aciclovir.

Zwangerschap
Gebruik van aciclovir mag enkel overwogen worden als het verwachte voordeel belangrijker is dan de mogelijke risico’s.
Een zwangerschapsregister voor aciclovir, opgesteld na het in de handel brengen, documenteerde de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die werden blootgesteld aan om het even welke vorm van aciclovir. De gegevens van dit register brachten geen enkele stijging van het aantal gevallen van congenitale afwijkingen aan het licht bij blootgestelde personen ten opzichte van de algemene bevolking. De waargenomen congenitale afwijkingen vertoonden geen uniek patroon of gelijkenissen die wijzen op een gemeenschappelijke oorzaak.
Systemische toediening van aciclovir volgens internationaal aanvaarde standaardtesten heeft geen embryotoxische noch teratogene effecten veroorzaakt bij konijnen, ratten of muizen.
In een niet-gestandaardiseerde test op ratten werden foetale afwijkingen vastgesteld. Dit was slechtshet geval na toediening van hoge subcutane dosissen die bij het moederdier toxische effecten teweegbrachten. De klinische relevantie van deze bevindingen is onzeker.

Borstvoeding
Na orale toediening van aciclovir 200 mg 5 keer per dag, is aciclovir in de moedermelk gedetecteerd in concentraties die variëren van 0,6 tot 4,1 maal de overeenkomstige plasmaconcentratie. Dit komt overeen met een theoretische dosis tot 0,3 mg/kg/dag voor de zuigeling.
Voorzichtigheid is geboden wanneer aciclovir moet worden toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

Vruchtbaarheid
Zie rubriek 5.1 Klinische studies.

Aciclovir I.V. is meestal gebruikt om gehospitaliseerde patiënten te verzorgen. Informatie betreffende de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen is dus normaal gezien niet relevant. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Symptomen en verschijnselen
Een overdosering met aciclovir I.V. bracht een verhoging van de serumcreatinine en de ureumspiegels in het bloed teweeg, hetgeen aanleiding gaf tot nierinsufficiëntie. Neurologische symptomen, zoals verwardheid, hallucinaties, agitatie, aanvallen van epileptische aard en coma werden gemeld en in verband gebracht met een overdosering met aciclovir I.V.

Behandeling
Patiënten moeten van nabij gecontroleerd worden voor tekenen van toxiciteit. Met hemodialyse kan aciclovir in grote mate uit het bloed worden verwijderd en dat kan dus als een geschikte optie beschouwd worden om een overdosering te behandelen.

Farmacotherapeutische categorie: antiviralen, ATC-code: J05AB01.

In vitro heeft aciclovir een antivirale activiteit - in dalende orde - tegen de volgende virussen uit de herpesgroep:
  Herpes Simplex Virus (HSV) type I en II
  Varicella Zoster Virus (VZV)
  Epstein-Barr Virus (EBV)
  Cytomegalovirus (CMV).

Aciclovir wordt na het binnendringen in een door herpes geïnfecteerde cel omgezet in aciclovirmonofosfaat (nucleoside analoog) door HSV, VZV, EBV gecodeerde thymidinekinase. Nadien wordt het omgezet in aciclovir di- en trifosfaat door cellulaire enzymen.

Aciclovirtrifosfaat werkt als remmer en substraat van het  herpesvirus specifieke DNA-polymerase en voorkomt verdere virale DNA-synthese, zonder invloed op de normale cellulaire processen.
Langdurige of herhaalde behandelingen met aciclovir bij ernstig immunodeficiënte patiënten zouden kunnen leiden tot een selectie van minder gevoelige virusstammen die niet meer reageren op een continue behandeling. De meeste van deze virussen die in een klinische situatie geïsoleerd werden, vertoonden gewoonlijk een thymidinekinase gebrek. Gevallen van virusstammen met een gemodifieerd thymidinekinase en DNA-polymerase werden gemeld.
In vitro kan blootstelling van HSV aan aciclovir leiden tot virussen met een verminderde gevoeligheid. De correlatie tussen de in-vitrogevoeligheid van het virus en de klinische respons op aciclovir is niet duidelijk.

Klinische studies
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van aciclovir, orale vormen of I.V., op de vruchtbaarheid van de vrouw.
In een studie bij 20 mannelijke patiënten met een normaal aantal spermatozoa, bleek orale toediening van aciclovir in dosissen tot 1 g per dag gedurende een periode tot zes maanden geen klinisch significant effect te hebben op het aantal spermatozoa, hun beweeglijkheid of morfologie.

Absorptie

Volwassenen: na een infusie van 1 uur van 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, en 15 mg/kg bereikten de gemiddelde piekplasmaconcentratie in steady state (Css max.) respectievelijk 5,1 microgram/ml, 9,8 microgram/ml, 20,7 microgram/ml en 23,6 microgram/ml.
 De overeenkomstige dalwaarden na 7 uur (Css min.) bedragen 0,5 microgram/ml, 0,7 microgram/ml, 2,3 microgram/ml en 2,0 microgram/ml.

Kinderen ouder dan 1 jaar:  gelijkwaardige plasmaspiegels zijn gevonden bij een dosis van 250 mg/m² en 500 mg/m².

Pasgeborenen (0-3 maanden):  bij pasgeborenen behandeld met een infusie van 10 mg/kg gedurende 1 uur, om de 8 uur, bedroeg de Css max. 13,8 microgram/ml en de Css min. 2,3 microgram/ml.
De eliminatiehalfwaardetijd is bij deze patiënten 3,8 uur. Een aparte groep van pasgeborenen behandeld met 15 mg/kg om de 8 uur toonde bij benadering dosis-afhankelijke toenames, met een Css max. van 83,5 micromolair (18,8 microgram/ml) en een Css min van 14,1 micromolair (3,2 microgram/ml).

Distributie

Aciclovir bindt zich voor 9 à 33 % aan de plasmaproteïnen; men verwacht dus geen geneesmiddeleninteracties ten gevolge van het verdringen van aciclovir van de bindingsplaatsen.
Na I.V.-toediening wordt aciclovir aangetroffen in de zaadvloeistof, de vaginale secreties en in het cerebrospinale vocht.
Uit post mortem onderzoek bleek dat aciclovir aanwezig was in de hersenen, de nieren, de longen, de lever, de milt, de uterus en de vaginale mucosa.
In dierexperimenten werd aciclovir na I.V.-toediening ook in het oogkamervocht aangetroffen in effectieve concentraties.

Biotransformatie

Aciclovir wordt slechts in geringe mate gemetaboliseerd. De enige belangrijke metaboliet is het 9-carboxymethoxymethylguanine en dat maakt ongeveer 10 tot 15 % uit van de dosis die via de urine wordt uitgescheiden.

Eliminatie

De renale klaring van aciclovir is hoger dan de creatinineklaring, wat erop wijst dat naast glomerulaire filtratie ook tubulaire secretie plaatsvindt.
Wordt aciclovir toegediend 1 uur na 1 g probenecid, dan verlengt zijn eliminatiehalfwaardetijd met 18 % en het oppervlak onder de curve met 40 %.
Bij patiënten met een normale nierfunctie bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd ± 2,9 uur.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) is de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd 19,5 uur.
Tijdens de dialyse dalen de plasmaspiegels met ongeveer 60 %.
Studies hebben aangetoond dat er geen verandering was in de farmacokinetiek van aciclovir of zidovudine wanneer ze samen toegediend worden aan HIV-geïnfecteerde personen.

Mutageniciteit
De resultaten van een uitgebreide reeks mutageniciteitsproeven in vitro en in vivo tonen dat aciclovir geen genetische risico's voor de mens inhoudt.

Carcinogeniciteit
Proeven op lange termijn bij ratten en muizen geven aan dat aciclovir niet carcinogeen is.

Teratogeniciteit
Zie rubriek 4.6.

Fertiliteit
Bij ratten en honden zijn alleen bij extreem hoge dosissen, ver boven het therapeutisch niveau, zijn overwegend omkeerbare bijwerkingen op de spermatogenese, in samenhang met algemene toxiciteit, gemeld.
In studies bij twee generaties muizen is geen invloed op de fertiliteit aangetoond.

Geen.

Enkel de infusievloeistoffen vermeld onder de rubriek 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies mogen gebruikt worden. Geen enkele andere stof mag hierin worden opgelost.

4 jaar.

Toegevoegd aan de volgende infusievloeistoffen:
  natriumchloride 0,45 % - 0,9 % g/v;
  natriumchloride (0,18 % g/v) en glucose (4 % g/v) ;
  natriumchloride (0,45 % g/v) en glucose (2,5 % g/v)   ;
   samengesteld Natriumlactaat (Hartmann oplossing);
is Aciclovir GSK I.V. stabiel tussen 15° en 25°C gedurende 12 uur wanneer de concentratie na verdunning beneden de 0,5 % g/v blijft.

Bewaren beneden 25°C. Voor de houdbaarheid na verduning, zie rubriek 6.3.

Doos met 5 injectieflacons in kleurloos glas.

Een injectieflacon Aciclovir GSK I.V. voor infusie van 250 mg dient gereconstitueerd te worden door toevoeging van 10 ml water voor injectie of 10 ml natriumchloride voor intraveneuze infusie (0,9 % g/v). Hierdoor wordt een oplossing verkregen die 25 mg aciclovir per ml bevat.
Goed schudden tot volledige oplossing.

Aciclovir GSK I.V. kan gereconstitueerd worden voor directe I.V.-injectie gedurende een uur, met behulp van een infusiepomp, ofwel kan het verder verdund worden voor toediening als infusie.
.   Voor intraveneuze injectie met behulp van een infusiepomp wordt een oplossing van 25 mg aciclovir per ml gebruikt.
.   Voor intraveneuze infusie dient de inhoud van iedere injectieflacon eerst gereconstitueerd te worden en vervolgens geheel of gedeeltelijk, afhankelijk van de vereiste dosis, toegevoegd aan en vermengd te worden met de infusievloeistof.

Aciclovir GSK I.V. zal enkel toegevoegd worden aan de volgende infusievloeistoffen:
  Natriumchloride 0,45 % - 0,9 % g/v;
  Natriumchloride (0,18 % g/v) en glucose (4 % g/v);
  Natriumchloride (0,45 % g/v) en glucose (2,5 % g/v);
       Samengesteld Natriumlactaat (Hartmann oplossing).

Voor kinderen en pasgeborenen, wanneer het raadzaam is de hoeveelheid infusievloeistof te beperken, wordt aanbevolen de verdunning uit te voeren op basis van 4 ml gereconstitueerde inhoud (= 100 mg aciclovir) toe te voegen aan 20 ml infusievloeistof.

Voor volwassenen wordt bij voorkeur tenminste 100 ml infusievloeistof gebruikt voor verdunning, ook indien de concentratie aciclovir dan beduidend lager dan 5 mg/ml zou zijn. Aldus kan 100 ml infusievloeistof worden gebruikt voor elke dosis tussen 250 en 500 mg aciclovir.

De aciclovir concentratie van Aciclovir GSK I.V. voor infusie mag nooit hoger zijn dan 5 mg/ml.
Voor doses tussen 500 en 1.000 mg dient dus een tweede hoeveelheid van 100 ml te worden gebruikt.

Aciclovir GSK I.V. bevat geen bewaarstoffen. Reconstitutie en verdunning dienen onmiddellijk vóór gebruik en onder aseptische condities te gebeuren en een ongebruikte oplossing dient vernietigd te worden.
Treedt tijdens de bereiding of toediening een troebeling of een begin van kristallisatie op dan mag deze oplossing niet verder gebruikt worden.
Gereconstitueerd heeft Aciclovir GSK I.V. injectie een pH van ongeveer 11.
Elke injectieflacon bevat ongeveer 26 mg Natrium-ionen.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 augustus 1983.
Datum van laatste verlenging: 11 augustus 2003.