Het is aangetoond dat diarree bij het begin van de behandeling gepaard gaat met significant lagere plasmaspiegels van atovaquon. Deze houden op hun beurt verband met een hogere incidentie van falen van de behandeling en een geringer overlevingspercentage. Bij patiënten met diarree en bij patiënten die moeite hebben om Wellvone in te nemen met voedsel, dienen daarom andere behandelingen te worden overwogen.

Patiënten die tegelijkertijd tetracycline krijgen, moeten nauwgezet worden gevolgd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van atovaquon en efavirenz of gebooste proteaseremmers moet zoveel mogelijk worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van atovaquon met rifampicine of rifabutine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van metoclopramide wordt niet aanbevolen. Er moet een andere anti-emetische behandeling worden gegeven (zie rubriek 4.5).

Atovaquon kan de spiegels van etoposide en zijn metaboliet verhogen (zie rubriek 4.5).

De werkzaamheid van Wellvone is niet systematisch onderzocht:

1. bij patiënten bij wie andere PCP therapieën faalden, met inbegrip van co-trimoxazol,
2. als behandeling van ernstige episoden van PCP [(A–a) DO2 > 45 mmHg (6kPa)],
3. als profylactische behandeling tegen PCP, of
4. in vergelijking met intraveneus pentamidine voor de behandeling van PCP.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over niet met hiv geïnfecteerde, immuungedeprimeerde patiënten met PCP.

Er bestaat geen klinische ervaring van de behandeling met atovaquon bij oudere personen. Om deze reden dienen oudere personen zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Patiënten met een longziekte dienen zorgvuldig te worden onderzocht op andere oorzaken van hun aandoening dan PCP en met geschikte additionele middelen te worden behandeld, aangezien Wellvone geen doeltreffende behandeling vormt voor ziekten veroorzaakt door schimmels, bacteriën, mycobacteriën of virussen.

Benzylalcohol
Wellvone bevat benzylalcohol die allergische reacties kan veroorzaken.

Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op accumulatie bij pasgeborenen (jonger dan 4 weken) vanwege metabole onrijpheid. Intraveneuze toediening van benzylalcohol is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen en overlijden bij neonaten (‘gasping’-syndroom). De minimale hoeveelheid benzylalcohol waarbij toxiciteit kan optreden is niet bekend.

Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), vanwege een verhoogd risico door accumulatie.

Moet met voorzichtigheid en alleen indien nodig worden gebruikt, vooral bij personen die zwanger zijn of borstvoeding geven of bij personen met een verminderde lever- of nierfunctie, vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose).

Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) in elke 5 ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Gezien de ervaring beperkt is, dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden met het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen in combinatie met Wellvone.

Gelijktijdige toediening met rifampicine of met rifabutine wordt niet aanbevolen omdat het de plasmaconcentraties van atovaquon vermindert met respectievelijk ongeveer 50% en 34% (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige behandeling met metoclopramide ging gepaard met een aanzienlijke vermindering (ongeveer 50%) van de plasmaconcentraties van atovaquon (zie rubriek 4.4). Er moet een andere anti-emetische behandeling worden gegeven.

Bij toediening met efavirenz of gebooste proteaseremmers, werd een daling tot 75% van de atovaquon concentraties waargenomen. Deze combinatie moet zoveel mogelijk worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige behandeling met tetracycline ging gepaard met een daling van de plasmaconcentraties van atovaquon.

Gelijktijdige toediening van atovaquon in een dosering van 45 mg/kg/dag bij kinderen (n = 9) met acute lymfatische leukemie voor profylaxe van PCP verhoogde de plasmaconcentraties (AUC) van etoposide en zijn metaboliet etoposidecatechol met respectievelijk 8,6% en 28,4% (mediane waarde) in vergelijking met gelijktijdige toediening van etoposide en sulfametoxazol-trimetoprim. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die een gelijktijdige behandeling met etoposide krijgen (zie rubriek 4.4).

In klinische studies met Wellvone werden geringe dalingen van de plasmaconcentraties van atovaquon (gemiddeld < 3 µg/ml) gezien bij gelijktijdige toediening van paracetamol, benzodiazepines, aciclovir, opiaten, cefalosporines, antidiarreïca en laxeermiddelen.
Het oorzakelijk verband tussen de veranderingen in plasmaconcentraties van atovaquon en de hierboven genoemde geneesmiddelen is onbekend.

Klinische studies met Wellvone tabletten hebben interacties onderzocht met:

Zidovudine: Zidovudine blijkt de farmacokinetiek van atovaquon niet te beïnvloeden. Farmacokinetische gegevens wijzen er echter op dat atovaquon de snelheid waarmee zidovudine tot zijn glucuronide metaboliet wordt omgezet, verlaagt (AUC van zidovudine bij steady-state was met 33% vergroot en de piek plasmaconcentratie van het glucuronide was met 19% verminderd). Het is echter onwaarschijnlijk dat bij doseringen van zidovudine van 500 of 600 mg/dag een gelijktijdige behandeling met Wellvone gedurende 3 weken tijdens een acute PCP fase zal leiden tot een verhoogde incidentie van bijwerkingen die te wijten zijn aan hogere plasmaspiegels van zidovudine.

Didanosine (ddI): In een prospectieve geneesmiddelinteractiestudie met ddI met herhaalde toedieningen is vastgesteld dat de farmacokinetiek van atovaquon niet door ddI wordt beïnvloed. De AUC-waarde van ddI nam evenwel met 24% af na gelijktijdige toediening met atovaquon. Het is onwaarschijnlijk dat dit klinisch significant is.

Rekening houdend met het feit dat het werkingsmechanisme van de interactie onbekend is, zou het kunnen dat de effecten van atovaquon op zidovudine en ddI groter zijn na toediening van atovaquon als suspensie. Aangezien er na toediening van atovaquon in de vorm van suspensie hogere plasmaspiegels kunnen worden bereikt, kan dit grotere veranderingen in de AUC-waarden van zidovudine of ddI induceren dan deze waargenomen in de interactiestudies uitgevoerd met de tabletten. Patiënten die atovaquon en zidovudine gebruiken, dienen regelmatig te worden gecontroleerd op bijwerkingen geassocieerd met zidovudine.

De gelijktijdige toediening van Wellvone en indinavir leidde tot een significante vermindering van de C_min (vermindering van 23%; IC 90%: 8-35%) en van de AUC van indinavir (vermindering van              9%; IC 90%: 1-18%). Wanneer deze twee geneesmiddelen samen worden toegediend, dient er bijzondere aandacht te worden besteed aan het mogelijke falen van de behandeling met indinavir.
De volgende geneesmiddelen zijn in klinische studies met Wellvone niet in verband gebracht met een verandering in de steady–state plasmaconcentraties van atovaquon: fluconazol, clotrimazol, ketoconazol, antacida, systemische corticosteroïden, niet–steroïdale anti-inflammatoire middelen, anti-emetica (uitgezonderd metoclopramide) en H2–receptorblokkers.

Atovaquon is in grote mate aan plasma–eiwitten gebonden; voorzorgen moeten dus genomen worden wanneer Wellvone gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen met een grote plasma-eiwitbinding en een smalle therapeutische index. In vivo wordt de farmacokinetiek, het metabolisme of de mate van eiwitbinding van fenytoïne niet door atovaquon beïnvloed. In vitro is er op het niveau van de plasma–eiwitbinding geen interactie waargenomen tussen atovaquon en kinine, fenytoïne, warfarine, sulfamethoxazol, indometacine of diazepam.

Zwangerschap
Er is geen informatie over de effecten van toediening van atovaquon tijdens de zwangerschap bij de mens. Atovaquon dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt tenzij het therapeutische voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijk risico voor de foetus. Wellvone bevat benzylalcohol (zie rubriek 4.4).

Er zijn onvoldoende gegevens uit dierstudies om het mogelijke risico voor het vermogen tot voortplanting te kunnen beoordelen.

Borstvoeding
Het is niet bekend of atovaquon in moedermelk wordt uitgescheiden en derhalve wordt het geven van borstvoeding afgeraden. Wellvone bevat benzylalcohol (zie rubriek 4.4).

Er zijn geen studies verricht naar het effect van Wellvone op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen, maar gezien de farmacologie van het geneesmiddel verwacht men geen nadelig effect op dergelijke activiteiten.

Er is onvoldoende ervaring om in geval van overdosering met atovaquon de gevolgen te voorspellen of om een specifieke behandeling aan te bevelen. In de gerapporteerde gevallen van overdosering waren de waargenomen gevolgen evenwel in lijn met de bekende bijwerkingen van het geneesmiddel. In geval van overdosering zal de patiënt gecontroleerd moeten worden en zal een standaard ondersteunende behandeling toegepast moeten worden.

Farmacotherapeutische categorie: antiprotozoaire middelen, ATC-code: P01A X06.

Werkingsmechanisme
Atovaquon is een selectieve en sterke remmer van de eukaryotische mitochondriale elektronen transportketen in een aantal parasitaire protozoën en in de parasitaire schimmel P. jiroveci. Het aangrijpingspunt blijkt het cytochroom bc1-complex te zijn (complex III). Het uiteindelijke metabole effect van een dergelijke blokkering is waarschijnlijk de remming van de nucleïnezuur– en de ATP–synthese.

Microbiologie
Atovaquon heeft een sterke activiteit t.o.v. Pneumocystis sp., zowel in vitro als in diermodellen, (IC50 0,5–8 µg/ml).

Absorptie
Atovaquon is een zeer lipofiele verbinding met een geringe oplosbaarheid in water. De mate van binding aan plasmaproteïnen is 99,9%. De biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel vertoont een relatieve afname bij enkelvoudige doses boven 750 mg en kent een aanzienlijke inter–individuele variabiliteit. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van een enkelvoudige dosis van 750 mg atovaquon suspensie toegediend met voedsel aan volwassen, met hiv geïnfecteerde mannen is 47% (voor Wellvone tabletten is dit 23%). Na intraveneuze toediening bedraagt het verdelingsvolume 0,62 ± 0,19 l/kg en de klaring 0,15 ± 0,09 ml/min/kg.

De biologische beschikbaarheid van atovaquon is groter indien toegediend met voedsel.
Bij gezonde vrijwilligers vergrootte een standaard ontbijt (23 g vet; 610 kcal) de biologische beschikbaarheid 2 tot 3–voudig na een enkelvoudige dosis van 750 mg. De AUC nam toe met een factor 2,5 en de gemiddelde C_max met een factor 3,4. De gemiddelde AUC-waarde (± SD) voor de suspensie bedroeg 324,3 (± 115,0) µg/ml.u bij nuchtere vrijwilligers en 800,6 (± 319,8) µg/ml.u bij vrijwilligers na voedselinname.

In een veiligheidsstudie en een farmacokinetische studie bij patiënten met PCP werden de volgende resultaten verkregen:

Tijdens een studie naar de farmacokinetiek en de tolerantie uitgevoerd bij een beperkt aantal vrijwillige patiënten geïnfecteerd met het hiv, en die criteria vertoonden die even ernstig waren als die bij patiënten met PCP, leidde de toediening van twee hogere doseringen atovaquon [750 mg drie keer per dag (n=8) en 1.500 mg twee keer per dag (n=8)] tot een vergelijkbare gemiddelde plasmaconcentratie voor elk van beide doseringen: 24,8 µg/ml (7-40) en 23,4 µg/ml (7-35) respectievelijk. Bovendien werd voor beide doseringen een gemiddelde concentratie bij steady state > 15 µg/ml bereikt bij 87,5% van de patiënten.

Een gemiddelde steady state concentratie boven 15 µg/ml laat een hoge (>90%) succesfactor vermoeden.

Biotransformatie/eliminatie
De halfwaardetijd van atovaquon is bij gezonde vrijwilligers en personen met aids 2–3 dagen.

Bij gezonde vrijwilligers zijn er geen aanwijzingen dat het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd en de uitscheiding van atovaquon in de urine is verwaarloosbaar; de oorspronkelijke stof wordt voornamelijk (> 90%) onveranderd met de feces uitgescheiden.

Carcinogeniteit
Carcinogeniteitsstudies in muizen laten een verhoogde incidentie zien van hepatocellulaire adenomen en carcinomen zonder bepaling van het niveau van het no observed adverse effect. Deze bevindingen werden niet bij ratten waargenomen en mutageniteitstesten waren negatief. Deze bevindingen lijken samen te hangen met de inherente gevoeligheid van muizen voor atovaquon en kunnen in de klinische situatie als niet relevant worden beschouwd.

Reproductietoxiciteit 
Studies bij konijnen in het doseringsbereik van 600 en 1200 mg/kg gaven aanwijzingen voor toxiciteit voor het moederdier en het embryo.

Benzylalcohol (E1519)
Xanthaangom
Poloxameer 188
Natriumsaccharine
Gezuiverd water
Tutti Frutti aroma (Firmenich 51.880/A) met zoete sinaasappelolie, geconcentreerde sinaasappelolie, propyleenglycol (E1520), benzylalcohol (E1519), vanilline, acetaldehyde, amylacetaat, ethylbutyraat.              

Niet van toepassing.

12 maanden.

Na opening kan de suspensie maximaal 21 dagen worden bewaard.

Bewaren beneden 25°C.

Niet in de vriezer bewaren.

Een 240 ml fles in polyethyleen met kinderveilige sluiting, bevattende 226 ml suspensie voor oraal gebruik.

Een maatlepel (van polypropyleen) is bijgeleverd in de verpakking.

Niet verdunnen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 7 augustus 1997.
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2007.