Leverfunctie

Bij patiënten die met Esbriet werden behandeld, zijn verhogingen van ALAT en ASAT tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal (ULN) gemeld. In zeldzame gevallen gingen deze verhogingen gepaard met gelijktijdige verhogingen van totaal serum bilirubine. Voor aanvang van instelling van de behandeling met Esbriet moeten leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) worden uitgevoerd, en vervolgens met maandelijkse intervallen gedurende de eerste 6 maanden en daarna elke 3 maanden (zie rubriek 4.8). In het geval van een aanzienlijke verhoging van leveraminotransferasen moet de dosis Esbriet worden aangepast of de behandeling worden stopgezet overeenkomstig de onderstaande richtlijnen. Bij patiënten met bevestigde verhogingen van ALAT, ASAT of bilirubine tijdens de behandeling, kunnen de volgende dosisaanpassingen noodzakelijk zijn.

Aanbevelingen in geval van ALAT/ASAT-verhogingen
Als bij een patiënt sprake is van een verhoging van aminotransferasen naar >3 tot ≤5 x de ULN na aanvang van de Esbriet-behandeling, moeten interfererende geneesmiddelen worden gestaakt of andere oorzaken worden uitgesloten, en moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd. Indien klinisch noodzakelijk moet de Esbriet-dosis worden verlaagd of de behandeling worden onderbroken. Zodra de leverfunctietests binnen de normaalwaarden zijn, mag Esbriet weer worden opgehoogd tot de aanbevolen dagdosis indien deze wordt verdragen.

Als bij een patiënt sprake is van een verhoging van aminotransferasen tot ≤5 x de ULN in combinatie met verschijnselen van hyperbilirubinemie, moet behandeling met Esbriet worden gestaakt en mag de patiënt niet opnieuw aan het middel worden blootgesteld.

Als bij een patiënt sprake is van een verhoging van aminotransferasen tot >5 x de ULN, moet behandeling met Esbriet worden gestaakt en de patiënt niet opnieuw aan het middel worden blootgesteld.

Leverfunctiestoornis
Bij personen met matige leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh-klasse B) was de pirfenidon-blootstelling met 60% verhoogd. Gezien het potentieel voor verhoogde blootstelling aan pirfenidon is bij patiënten met reeds bestaande lichte tot matige leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh-klasse A en B) bij behandeling met Esbriet voorzichtigheid geboden. Patiënten moeten nauwlettend geobserveerd worden op tekenen van toxiciteit als zij gelijktijdig een bekende CYP1A2-remmer gebruiken (zie rubrieken 4.5 en 5.2). Esbriet is niet onderzocht bij personen met ernstige leverfunctiestoornis en mag bij deze patiënten niet worden gebruikt (zie rubriek 4.3).

Fotosensitiviteitsreactie en huiduitslag

Blootstelling aan direct zonlicht (inclusief zonnelampen) dient te worden vermeden of zoveel mogelijk beperkt tijdens behandeling met Esbriet. Patiënten moeten worden geïnstrueerd elke dag een sunblock te gebruiken, kleding te dragen die beschermt tegen blootstelling aan zonlicht en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze fotosensibiliteit veroorzaken, te mijden. Patiënten moeten worden geïnstrueerd verschijnselen van een fotosensitiviteitsreactie of huiduitslag aan hun arts te melden. Ernstige fotosensitiviteitsreacties komen niet vaak voor. Dosisaanpassingen of tijdelijke stopzetting van de behandeling kunnen noodzakelijk zijn bij lichte tot ernstige gevallen van fotosensitiviteitsreactie of huiduitslag (zie rubriek 4.2).

Angio-oedeem

Gevallen van angio-oedeem (waarvan sommige ernstig), zoals zwelling van gezicht, lippen en/of tong, mogelijk samengaand met kortademigheid of piepende ademhaling, zijn in samenhang met Esbriet gemeld in de postmarketingfase. Daarom moeten patiënten die na inname van Esbriet klachten of symptomen van angio-oedeem ontwikkelen onmiddelijk met de behandeling stoppen. Patiënten met angio-oedeem moeten op de hiervoor gebruikelijke wijze behandeld worden. Esbriet mag niet worden gebruikt bij patiënten die eerder angio-oedeem hebben ontwikkeld als gevolg van Esbriet (zie rubriek 4.3).

Duizeligheid

Bij patiënten die Esbriet gebruikten, is melding gedaan van duizeligheid. Daarom moeten patiënten weten hoe ze op dit geneesmiddel reageren, voor ze activiteiten ondernemen waarvoor geestelijke alertheid of coördinatie noodzakelijk is (zie rubriek 4.7). In klinische onderzoeken was bij de meeste patiënten sprake van slechts één enkele keer duizeligheid, en de meeste gevallen van duizeligheid verdwenen, met een mediane duur van 22 dagen. Als de duizeligheid niet verbetert of juist ernstiger wordt, kan dosisaanpassing of zelfs stopzetting van Esbriet geboden zijn.

Vermoeidheid

Bij patiënten die Esbriet gebruikten, is melding gedaan van vermoeidheid. Daarom moeten patiënten weten hoe ze op dit geneesmiddel reageren, voor ze activiteiten ondernemen waarvoor geestelijke alertheid of coördinatie noodzakelijk is (zie rubriek 4.7).

Gewichtsverlies

Bij met Esbriet behandelde patiënten is gewichtsverlies gemeld (zie rubriek 4.8). Artsen moeten het gewicht van de patiënt monitoren en waar nodig een verhoogde calorische inname stimuleren, als zij van oordeel zijn dat het gewichtsverlies klinisch significant is.

Pirfenidon wordt voor ongeveer 70-80% omgezet door CYP1A2, terwijl andere CYP-iso-enzymen, waaronder CYP2C9, 2C19, 2D6 en 2E1, in mindere mate bijdragen.

Consumptie van grapefruitsap wordt in verband gebracht met remming van CYP1A2 en dient tijdens behandeling met pirfenidon te worden vermeden.

Fluvoxamine en remmers van CYP1A2

In een fase 1-onderzoek leidde de gelijktijdige toediening van Esbriet en fluvoxamine (een krachtige remmer van CYP1A2 met remmende effecten op andere CYP-iso-enzymen [CYP2C9, 2C19 en 2D6]) tot een viervoudige toename van de blootstelling aan pirfenidon bij niet-rokers.

Esbriet is gecontra-indiceerd bij patiënten die gelijktijdig fluvoxamine gebruiken (zie rubriek 4.3). Het gebruik van fluvoxamine moet worden gestaakt voor aanvang en worden vermeden tijdens de behandeling met Esbriet in verband met de verminderde klaring van pirfenidon. Andere behandelingen die zowel CYP1A2 remmen als een of meer andere CYP-iso-enzymen die een rol spelen bij de metabolisering van pirfenidon (bijv. CYP2C9, 2C19 en 2D6), moeten tijdens behandeling met pirfenidon worden vermeden.

In vitro- en in vivo-extrapolaties geven aan dat krachtige en selectieve remmers van CYP1A2 (bijv. enoxacine) de blootstelling aan pirfenidon ongeveer 2 à 4 keer kunnen verhogen. Als gelijktijdig gebruik van Esbriet en een krachtige en selectieve remmer van CYP1A2 niet kan worden vermeden, dient de dosis pirfenidon te worden verlaagd tot 801 mg per dag (één capsule, driemaal daags). Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd in verband met de mogelijkheid op het ontstaan van aan de behandeling met Esbriet gerelateerde bijwerkingen. Staak het gebruik van Esbriet indien noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Gelijktijdige toediening van Esbriet en 750 mg ciprofloxacine (een matige remmer van CYP1A2) vergrootte de blootstelling aan pirfenidon met 81%. Als gebruik van ciprofloxacine in de dosering van 750 mg tweemaal daags niet kan worden vermeden, dient de dosis pirfenidon te worden verlaagd tot 1.602 mg per dag (twee capsules, driemaal daags). Esbriet dient met voorzichtigheid te worden toegepast wanneer ciprofloxacine in een dosering van 250 mg of 500 mg eenmaal of tweemaal daags wordt gebruikt.

Esbriet dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten die met andere matige remmers van CYP1A2 worden behandeld (bijv. amiodaron, propafenon).

Extra voorzichtigheid is daarnaast geboden als CYP1A2-remmers tegelijk worden gebruikt met krachtige remmers van een of meer andere CYP-iso-enzymen die een rol spelen bij de metabolisering van pirfenidon zoals CYP2C9 (bijv. amiodaron, fluconazol), 2C19 (bijv. chlooramfenicol) en 2D6 (bijv. fluoxetine, paroxetine).

Roken en inductoren van CYP1A2

In een fase 1-interactieonderzoek werd het effect beoordeeld van het roken van sigaretten (CYP1A2-inductor) op de farmacokinetiek van pirfenidon. De blootstelling aan pirfenidon bij rokers was 50% van de blootstelling die bij niet-rokers werd waargenomen. Roken kan in potentie de aanmaak van leverenzymen induceren en zo de klaring van het geneesmiddel versterken en de blootstelling verminderen. Gelijktijdig gebruik van sterke inductoren van CYP1A2, waaronder tabak, dient te worden gemeden tijdens behandeling met Esbriet vanwege de waargenomen relatie tussen roken en de potentiële inductie van CYP1A2. Patiënten moeten worden gestimuleerd om tijdens behandeling met pirfenidon de toepassing van CYP1A2-inductoren te staken en te stoppen met roken.

In het geval van matige inductoren van CYP1A2 (bijv. omeprazol) kan gelijktijdig gebruik in theorie leiden tot verlaging van de plasmaspiegels van pirfenidon.

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die werken als krachtige inductoren van zowel CYP1A2 als de andere CYP-iso-enzymen die een rol spelen bij de metabolisering van pirfenidon (bijv. rifampicine), kan leiden tot een aanzienlijke verlaging van de plasmaspiegels van pirfenidon. Deze geneesmiddelen moeten waar mogelijk worden gemeden.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Esbriet bij zwangere vrouwen.
Bij dieren is sprake van placentapassage van pirfenidon en/of de metabolieten ervan, met een potentiële accumulatie van pirfenidon en/of zijn metabolieten in vruchtwater.

In hoge doses (≥1.000 mg/kg/dag) vertoonden ratten verlenging van de zwangerschapsduur en daling van de levensvatbaarheid van de foetus.
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Esbriet tijdens de zwangerschap niet te gebruiken.

Borstvoeding

Het is niet bekend of pirfenidon/of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren is gebleken dat pirfenidon en/of de metabolieten ervan worden uitgescheiden in melk met een potentiële accumulatie van pirfenidon en/of zijn metabolieten hierin (zie rubriek 5.3). Een risico voor de zuigeling die borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of de borstvoeding of de behandeling met Esbriet wordt gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met Esbriet voor de vrouw in overweging moet worden genomen.

Vruchtbaarheid

In preklinisch onderzoek werden geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

Esbriet kan duizeligheid en vermoeidheid veroorzaken en kan dus geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom moeten patiënten die voertuigen besturen of machines bedienen voorzichtig zijn als ze deze symptomen ervaren.

Er is beperkte klinische ervaring met overdosering. Meerdere doses pirfenidon tot een totale dagdosis van 4.806 mg werden als zes capsules van 267 mg driemaal daags toegediend aan gezonde volwassen vrijwilligers over een 12 dagen durende periode van dosisverhoging. Bijwerkingen waren licht, tijdelijk en consistent met de meest gemelde bijwerkingen voor pirfenidon.

In het geval van een vermoede overdosering, dient ondersteunende medische zorg te worden geleverd, inclusief bewaking van de vitale functies en nauwlettende observatie van de klinische toestand van de patiënt.

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, overige immunosuppressiva, ATC-code: L04AX05.

Het werkingsmechanisme van pirfenidon is nog niet volledig vastgesteld. Bestaande gegevens duiden er echter op dat pirfenidon zowel antifibrotische als ontstekingsremmende eigenschappen heeft in diverse in-vitrosystemen en diermodellen van longfibrose (door bleomycine en transplantatie geïnduceerde fibrose).

IPF is een chronische fibrotische en inflammatoire longziekte die wordt beïnvloed door de synthese en afgifte van pro-inflammatoire cytokinen, waaronder tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en interleukine-1-bèta (IL-1β), en gebleken is dat pirfenidon de accumulatie van ontstekingscellen in respons op diverse prikkels vermindert.

Pirfenidon reduceert de fibroblastproliferatie, de aanmaak van met fibrose samenhangende eiwitten en cytokinen, en de verhoogde biosynthese en accumulatie van extracellulaire matrix in respons op cytokinegroeifactoren zoals transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF).

Klinische werkzaamheid

De klinische werkzaamheid van Esbriet is onderzocht in vier multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken bij patiënten met IPF. Drie van de fase 3-onderzoeken (PIPF-004, PIPF-006 en PIPF-016) waren multinationaal en één (SP3) werd uitgevoerd in Japan.

In PIPF-004 en PIPF-006 werd de behandeling met Esbriet 2.403 mg/dag vergeleken met placebo. De onderzoeken waren bijna identiek van opzet, met enkele uitzonderingen, waaronder een groep met een tussenliggende dosis (1.197 mg/dag) in PIPF-004. In beide onderzoeken werd de behandeling driemaal daags toegediend gedurende ten minste 72 weken. Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was de verandering vanaf baseline tot week 72 in het percentage van de voorspelde waarde voor geforceerde vitale capaciteit (FVC).

In onderzoek PIPF-004 was de daling van het percentage van de voorspelde waarde voor FVC vanaf baseline bij patiënten die met Esbriet werden behandeld (N=174), bij week 72 van de behandeling significant lager dan bij patiënten die placebo kregen (N=174; p=0,001, rang-ANCOVA). Behandeling met Esbriet verminderde daarnaast significant de daling van het percentage van de voorspelde waarde voor FVC vanaf baseline bij week 24 (p=0,014), week 36 (p<0,001), week 48 (p<0,001) en week 60 (p<0,001). Bij week 72 werd bij 20% van de patiënten die Esbriet kregen, een afname vanaf baseline waargenomen in het percentage van de voorspelde waarde voor FVC van ≥10% (een drempel die indicatief is voor het mortaliteitsrisico bij IPF) vergeleken met 35% bij degenen die placebo kregen (tabel 2).

Hoewel er tussen patiënten die Esbriet kregen, en degenen met placebo geen verschil was in verandering vanaf baseline tot week 72 in de afgelegde afstand tijdens een zes minuten durende looptest (6MWT) volgens de vooraf gespecificeerde rang-ANCOVA, vertoonde in een ad-hocanalyse 37% van de patiënten die Esbriet kregen, een afname van ≥50 m in 6MWT-afstand tegen 47% van de patiënten die placebo kregen in PIPF-004.

In onderzoek PIPF-006 leidde behandeling met Esbriet (N=171) bij week 72 niet tot een verminderde afname van het percentage van de voorspelde waarde voor FVC vanaf baseline vergeleken met placebo (N=173; p=0,501). Behandeling met Esbriet verminderde vanaf baseline echter wel de daling van het percentage van de voorspelde waarde voor FVC bij week 24 (p<0,001), week 36 (p=0,011) en week 48 (p=0,005). Bij week 72 werd een afname in FVC van ≥10% waargenomen bij 23% van de patiënten met Esbriet en bij 27% van degenen met placebo (tabel 3).

De afname van de afstand in de 6MWT vanaf baseline tot week 72 was in PIPF-006 significant verminderd vergeleken met placebo (p<0,001, rang-ANCOVA). Verder werd er in een ad-hocanalyse van PIPF-006 bij 33% van de patiënten die Esbriet kregen een afname van ≥50 m in de afstand bij de 6MWT gezien, in de groep die placebo kreeg gebeurde dit bij 47% van de patiënten.

In een gepoolde analyse van de overleving in PIPF-004 en PIPF-006 was het sterftecijfer in de groep met Esbriet 2.403 mg/dag 7,8% vergeleken met 9,8% met placebo (risicoratio 0,77 [95%-betrouwbaarheidsinterval, 0,47–1,28]).

In PIPF-016 werd de behandeling met Esbriet 2.403 mg/dag vergeleken met placebo. De behandeling werd gedurende 52 weken driemaal daags toegediend. Het primaire eindpunt was de verandering vanaf baseline tot aan week 52 in percentage voorspelde waarde voor FVC. Van de in totaal 555 patiënten was het mediane percentage van de voorspelde waarde voor FVC en %DL_CO bij baseline respectievelijk 68% (spreiding: 48–91%) en 42% (spreiding: 27–170%). Twee procent van de patiënten had een percentage van de voorspelde waarde voor FVC dat lager was dan 50% en 21% van de patiënten had een percentage van de voorspelde waarde voor DL_CO dat lager was dan 35% bij baseline.

In onderzoek PIPF-016 was bij patiënten die Esbriet (N=278) ontvingen na 52 weken behandeling de afname vanaf baseline van het percentage voorspelde waarde voor FVC significant verminderd vergeleken met patiënten die placebo ontvingen (N=277; p<0,000001, rang-ANCOVA). Behandeling met Esbriet verminderde ook de afname vanaf baseline van het percentage voorspelde waarde voor FVC na 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) en 39 weken (p=0,000002) significant. Op week 52 werd een daling vanaf baseline van het percentage voorspelde waarde voor FVC van ≥10% of overlijden gezien bij 17% van de patiënten die Esbriet ontvingen vergeleken met 32% van de patiënten die placebo ontvingen (tabel 4).

In PIPF-016 was de daling in afgelegde afstand tijdens een ‘zes minuten looptest’ (6MWT) vanaf baseline tot aan week 52 significant verminderd bij patiënten die Esbriet kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (p=0,036, rang-ANCOVA); 26% van de patiënten die Esbriet kregen, toonden in 6MWT een afname van ≥50 m van de afgelegde afstand in vergelijking met 36% van de patiënten die placebo kregen.

In een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van de onderzoeken PIPF-016, PIPF-004 en PIPF-006 was de mortaliteit ongeacht de oorzaak na 12 maanden significant lager in de groep die Esbriet 2.403 mg/dag kreeg (3,5%, 22 van de 623 patiënten) vergeleken met placebo (6,7%, 42 van de 624 patiënten), wat resulteerde in een daling van 48% van het risico op mortaliteit ongeacht de oorzaak binnen de eerste 12 maanden (HR 0,52 [95% BI, 0,31-0,87], p=0.0107, log-rank-test).

In het onderzoek (SP3) met Japanse patiënten werd pirfenidon 1800 mg/dag (vergelijkbaar met 2.403 mg/dag in de Amerikaanse en Europese populatie van PIPF-004/006 op een voor gewicht genormaliseerde basis) vergeleken met placebo (respectievelijk N=110, N=109). Behandeling met pirfenidon verminderde significant de gemiddelde afname in vitale capaciteit (VC) bij week 52 (het primaire eindpunt) vergeleken met placebo (respectievelijk -0,09±0,02 l versus -0,16±0,02 l, p=0,042)

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Esbriet in alle subgroepen van pediatrische patiënten met IPF (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie

Toediening van Esbriet-capsules met voedsel leidde, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand, tot een grote afname in C_max (met 50%) en tot een kleiner effect op de AUC. Na orale toediening van een eenmalige dosis van 801 mg aan gezonde, oudere volwassen vrijwilligers (50-66 jaar) na voedselinname nam de absorptiesnelheid van pirfenidon af, terwijl de AUC na voedselinname ongeveer 80-85% bedroeg van de AUC waargenomen in nuchtere toestand. Bio-equivalentie werd aangetoond in nuchtere toestand wanneer de 801 mg-tablet vergeleken werd met drie 267 mg-capsules. Na voedselinname voldeed de 801 mg-tablet aan de bio-equivalentiecriteria voor AUC-waarden vergeleken met de capsules, terwijl de 90%-betrouwbaarheidsintervallen voor C_max (108,26%-125,60%) de bovengrens van de standaard bio-equivalentiegrenzen (90% BI: 80,00%-125,00%) licht overschreden. Het effect van voedsel op de AUC van oraal pirfenidon was hetzelfde voor de tablet- en capsuleformuleringen. In vergelijking met de nuchtere toestand verminderde de C_max van prifenidon na toediening van de formuleringen met voedsel, waarbij de Esbriet-tablet de C_max iets minder verlaagde (met 40%) dan de Esbriet-capsules (met 50%). De incidentie van ongewenste voorvallen (misselijkheid en duizeligheid) was bij gevoede proefpersonen lager dan in de nuchtere groep. Daarom wordt geadviseerd Esbriet toe te dienen met voedsel om de incidentie van misselijkheid en duizeligheid te verlagen.

De absolute biologische beschikbaarheid van pirfenidon is bij de mens niet vastgesteld.

Distributie

Pirfenidon bindt aan humane plasma-eiwitten, voornamelijk aan serumalbumine. De totale gemiddelde binding varieerde van 50% tot 58% bij concentraties waargenomen in klinische onderzoeken (1 tot 100 μg/ml). Het gemiddelde fictieve, orale steady state verdelingsvolume bedraagt ongeveer 70 l, wat erop wijst dat de pirfenidondistributie naar weefsels bescheiden is.

Biotransformatie

Pirfenidon wordt voor ongeveer 70-80% omgezet door CYP1A2, terwijl andere CYP-iso-enzymen, waaronder CYP2C9, 2C19, 2D6, en 2E1, in mindere mate bijdragen. In-vitro-gegevens wijzen op enige farmacologisch relevante activiteit van de voornaamste metaboliet (5-carboxy-pirfenidon) bij concentraties boven de piekplasmaconcentraties bij IPF-patiënten. Dit zou klinisch relevant kunnen worden bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis waarbij de blootstelling aan 5-carboxy-pirfenidon in plasma is verhoogd.

Eliminatie

De orale klaring van pirfenidon lijkt licht verzadigbaar. In een dose-rangingonderzoek met meerdere doses bij gezonde oudere volwassenen (doses van 267 mg tot 1.335 mg driemaal daags) nam de gemiddelde klaring boven een dosis van 801 mg driemaal daags met ongeveer 25% af. Na toediening van een eenmalige dosis pirfenidon aan gezonde oudere volwassenen bedroeg de gemiddelde fictieve terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,4 uur. Ongeveer 80% van een oraal toegediende dosis pirfenidon wordt binnen 24 uur na toediening geklaard via de urine. Het grootste deel van pirfenidon wordt uitgescheiden als de metaboliet 5-carboxy-pirfenidon (>95% van het teruggevonden deel) met minder dan 1% pirfenidon dat onveranderd in urine wordt uitgescheiden.

Speciale patiëntengroepen

Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van pirfenidon en de metaboliet 5-carboxy-pirfenidon werd vergeleken bij proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) en bij proefpersonen met een normale leverfunctie. De uitkomsten vertoonden een gemiddelde toename van pirfenidonblootstelling met 60% na een eenmalige dosis van 801 mg pirfenidon (3 x een capsule van 267 mg) bij patiënten met matige leverfunctiestoornis. Pirfenidon moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornis en patiënten moeten nauwlettend geobserveerd worden op tekenen van toxiciteit als zij gelijktijdig een bekende CYP1A2-remmer gebruiken (zie rubriek 4.2 en 4.4). Esbriet is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornis en terminale leverziekte (rubriek 4.2 en 4.3).

Nierfunctiestoornis
Er werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van pirfenidon waargenomen tussen proefpersonen met lichte tot ernstige nierfunctiestoornis en proefpersonen met een normale nierfunctie. Het moederbestanddeel wordt overwegend omgezet in 5-carboxy-pirfenidon. De gemiddelde (SD) AUC_0-∞ van 5-carboxy-pirfenidon was significant hoger bij de groepen met matige (p=0,009) en ernstige (p<0,0001) nierfunctiestoornis dan bij de groep met normale nierfunctie, respectievelijk 100 (26,3) mg•u/l en 168 (67,4) mg•u/l vergeleken met 28,7 (4,99) mg•u/l.

AUC_0-∞  oppervlakte onder de concentratie–tijdscurve vanaf tijdstip 0 tot oneindig.
a p-waarde t.o.v. normaal = 1,00 (paarsgewijze vergelijking met Bonferroni-correctie)
b p-waarde t.o.v. normaal = 0,009 (paarsgewijze vergelijking met Bonferroni-correctie)
c p-waarde t.o.v. normaal < 0,0001 (paarsgewijze vergelijking met Bonferroni-correctie)

De blootstelling aan 5-carboxy-pirfenidon is 3,5-voudig of meer verhoogd bij patiënten met matige nierfunctiestoornis. De klinisch relevante farmacodynamische activiteit van de metaboliet kan bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis niet worden uitgesloten. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis die pirfenidon krijgen. Pirfenidon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met matige nierfunctiestoornis. De toepassing van pirfenidon is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl <30 ml/min) of terminale nierziekte die dialyse noodzakelijk maakt (zie rubriek 4.2 en 4.3).

Populatiefarmacokinetische analysen uit vier onderzoeken met gezonde proefpersonen of proefpersonen met nierfunctiestoornis en één onderzoek met patiënten met IPF lieten geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van pirfenidon zien van leeftijd, geslacht of lichaamsgrootte.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening werd bij muizen, ratten en honden een toename van het levergewicht vastgesteld; dit ging dikwijls gepaard met centrilobulaire hypertrofie van de lever. Na staken van de behandeling werd reversibiliteit waargenomen. In carcinogeniciteitsonderzoeken met ratten en muizen werd een verhoogde incidentie van levertumoren geconstateerd. Deze hepatische bevindingen komen overeen met een inductie van hepatische microsomale enzymen, een effect dat niet is waargenomen bij patiënten die Esbriet kregen. Deze bevindingen worden als niet relevant voor de mens beoordeeld.

Een statistisch significante toename van uterustumoren werd waargenomen bij vrouwtjesratten die 1.500 mg/kg/dag kregen toegediend, 37 maal de dosis van 2.403 mg/dag bij de mens. De resultaten van mechanistische onderzoeken duiden erop dat het optreden van uterustumoren waarschijnlijk verband houdt met een chronische dopaminegemedieerde disbalans van geslachtshormonen, waarbij een soortspecifiek endocrien mechanisme een rol speelt dat bij de mens ontbreekt.

Reproductieve toxiciteitsonderzoeken lieten geen bijwerkingen zien op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of postnatale ontwikkeling van nakomelingen bij ratten en er waren geen aanwijzingen voor teratogeniciteit bij ratten (1.000 mg/kg/dag) of konijnen (300 mg/kg/dag). Bij dieren is sprake van placentapassage van pirfenidon en/of de metabolieten ervan, met een potentiële accumulatie van pirfenidon en/of zijn metabolieten in vruchtwater. In hoge doses (≥450 mg/kg/dag) vertoonden ratten een verlenging van de oestruscyclus en een hoge incidentie van onregelmatige cycli. In hoge doses (≥1.000 mg/kg/dag) vertoonden ratten een verlenging van de zwangerschapsduur en afname van de levensvatbaarheid van de foetus. Onderzoeken bij lacterende ratten duiden erop dat pirfenidon en/of de metabolieten ervan worden uitgescheiden in melk, met een potentiële accumulatie van pirfenidon en/of zijn metabolieten hierin.

Pirfenidon vertoonde geen aanwijzingen voor mutagene of genotoxische activiteit in een standaardreeks onderzoeken en was bij het testen onder UV-blootstelling niet mutageen. Bij testen onder UV-blootstelling was pirfenidon positief in een fotoclastogene test met longcellen van Chinese hamsters.

Fototoxiciteit en irritatie werden vastgesteld bij cavia's na orale toediening van pirfenidon met blootstelling aan UV-A/UV-B-licht. De ernst van de fototoxische laesies werd verminderd door toepassing van een zonnebrandmiddel met beschermingsfactor.

Inhoud van de capsule

Microkristallijne cellulose
Crosscarmellosenatrium
Povidon
Magnesiumstearaat

Omhulsel van de capsule

Titaandioxide (E171)
Gelatine

Drukinkten

Bruine S-1-16530-inkt of 03A2-inkt die de volgende stoffen bevatten:
Schellak
IJzeroxide zwart (E172)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide geel (E172)
Propyleenglycol
Ammoniumhydroxide

Niet van toepassing.

4 jaar voor blisterverpakkingen.
3 jaar voor flessen.

Bewaren beneden 30ºC.

Verpakkingsgrootten

Verpakking voor 2 weken durende titratieperiode
7 x pvc/PE/PCTFE-aluminium blisterverpakkingstrips, elk met 3 capsules (voor de dosering van week 1), verpakt samen met 7 x pvc/PE/PCTFE-aluminium blisterverpakkingstrips, elk met 6 capsules (voor de dosering van week 2). Elke verpakking bevat een totaal van 63 capsules.

Onderhoudsverpakking voor 4 weken behandeling
14 x pvc/PE/PCTFE-aluminium blisterverpakkingstrips, elk met 18 capsules (voorraad voor 2 dagen). Er zijn 14 x 18 capsules in pvc/PE/PCTFE-aluminium geperforeerde blisterverpakkingstrips, voor een totaal van 252 capsules per verpakking.

Een witte HDPE-fles van 250 ml met kindveilige sluiting met 270 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 februari 2011
Datum van laatste verlenging: 08 september 2015