Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid en toegediend wordt Kadcyla (trastuzumab-emtansine) is en niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijv. trastuzumab of trastuzumab‑deruxtecan).

Trombocytopenie
Trombocytopenie, of een verlaagd aantal bloedplaatjes, werd vaak gemeld bij behandeling met trastuzumab-emtansine en was de meest voorkomende bijwerking die leidde tot het staken van de behandeling, dosisverlaging en dosisonderbreking (zie rubriek 4.8). In klinische onderzoeken waren de incidentie en ernst van de trombocytopenie hoger bij Aziatische patiënten (zie rubriek 4.8).

Het wordt aanbevolen om vóór iedere dosis trastuzumab-emtansine het aantal trombocyten te controleren. Patiënten met trombocytopenie (≤ 100.000/mm³) en patiënten die worden behandeld met anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine, laagmoleculairgewicht heparine), moeten zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens de behandeling met trastuzumab-emtansine. Trastuzumab-emtansine is niet onderzocht bij patiënten bij wie het aantal trombocyten ≤ 100,000/mm³ was voorafgaand aan de start van de behandeling. Wanneer het aantal trombocyten is afgenomen tot graad 3 of erger (< 50.000/mm³) mag geen trastuzumab-emtansine worden toegediend totdat het aantal trombocyten zich heeft hersteld tot graad 1 (≥ 75.000/mm³) (zie rubriek 4.2).

Bloedingen
Hemorragische voorvallen, waaronder hemorragie van het centrale zenuwstelsel, ademhalingsstelsel en maag-darmstelsel, zijn gemeld bij behandeling met trastuzumab-emtansine. Enkele van deze bloedingen hadden een fatale afloop. In sommige van de waargenomen gevallen hadden de patiënten trombocytopenie, of kregen de patiënten ook anticoagulantia of antitrombocytenbehandeling; in andere gevallen waren er geen andere bekende risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van deze middelen en aanvullende controle moet worden overwogen als gelijktijdig gebruik medisch noodzakelijk is.

Levertoxiciteit
Levertoxiciteit, voornamelijk in de vorm van asymptomatische verhogingen van serumtransaminasespiegels (graad 1-4 transaminitis), is tijdens behandeling met trastuzumab-emtansine in klinische onderzoeken waargenomen (zie rubriek 4.8). Verhogingen van transaminasespiegels waren in het algemeen van voorbijgaande aard, met een piek in de verhoging op dag 8 na toediening van het geneesmiddel en daaropvolgend herstel naar graad 1 of lager vóór de volgende cyclus. Een cumulatief effect op transaminasespiegels is ook waargenomen (het percentage patiënten met ALAT/ASAT-afwijkingen van graad 1-2 neemt toe met opeenvolgende cycli).

Patiënten met verhoogde transaminasespiegels verbeterden in de meeste gevallen binnen 30 dagen na de laatste dosis trastuzumab-emtansine tot graad 1 of normaal (zie rubriek 4.8).

Ernstige lever- en galaandoeningen, waaronder nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) van de lever, waarvan sommige met een fatale afloop als gevolg van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade, zijn waargenomen bij patiënten die met trastuzumab-emtansine werden behandeld. Waargenomen gevallen kunnen zijn verward met comorbiditeiten en/of tegelijk toegediende geneesmiddelen met een bekende hepatotoxiciteit.

De leverfunctie dient vóór start van de behandeling en voor elke toediening te worden gecontroleerd. Patiënten met verhoogde ALAT-beginwaarden (bijv. vanwege levermetastasen) kunnen vatbaarder zijn voor leverschade met een hoger risico op hepatische voorvallen van graad 3-5 of een verhoogde leverfunctietestuitslag. Dosisverlagingen of het staken van de behandeling vanwege verhoogde serumtransaminasespiegels en totaalbilirubine worden gespecificeerd in rubriek 4.2.

Gevallen van nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) van de lever zijn vastgesteld aan de hand van leverbiopten van patiënten die behandeld werden met trastuzumab-emtansine. NRH is een zeldzame leveraandoening die wordt gekenmerkt door een wijdverspreide goedaardige transformatie van leverparenchym tot kleine regeneratieve knobbeltjes; NRH kan leiden tot niet-cirrotische portale hypertensie. De diagnose van NRH kan alleen worden bevestigd met behulp van histopathologie. NRH moet overwogen worden bij alle patiënten met klinische symptomen van portale hypertensie en/of een cirroseachtig patroon op een computertomografische (CT)-scan van de lever, maar met normale transaminasespiegels en zonder andere manifestaties van cirrose. Na de diagnose van NRH moet de behandeling met trastuzumab-emtansine permanent worden gestaakt.

Trastuzumab-emtansine is niet onderzocht bij patiënten met serumtransaminasespiegels > 2,5  ULN of totaalbilirubine > 1,5  ULN voorafgaand aan de start van de behandeling. Behandeling van patiënten met serumtransaminasespiegels > 3  ULN en gelijktijdig totaalbilirubine > 2  ULN dient permanent te worden gestaakt. Voorzichtigheid moet worden betracht bij de behandeling van patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Neurotoxiciteit
Perifere neuropathie, voornamelijk graad 1 en overwegend sensorisch, is gemeld in klinische onderzoeken met trastuzumab-emtansine. Patiënten met gemetastaseerde borstkanker en perifere neuropathie van graad  3 bij aanvang van het onderzoek en patiënten met vroege borstkanker en perifere neuropathie van graad  2 bij aanvang van het onderzoek, werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Behandeling met trastuzumab-emtansine moet tijdelijk worden gestaakt bij patiënten die perifere neuropathie van graad 3 of 4 hebben, totdat de symptomen zijn verdwenen of verbeterd tot graad ≤ 2. Patiënten moeten voortdurend klinisch worden gecontroleerd op symptomen van neurotoxiciteit.

Linkerventrikeldisfunctie
Patiënten die worden behandeld met trastuzumab-emtansine hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van linkerventrikeldisfunctie. Een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 40% is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met trastuzumab-emtansine en daarom is symptomatisch congestief hartfalen (CHF) een mogelijk risico (zie rubriek 4.8). Algemene risicofactoren voor een cardiaal voorval en risicofactoren die zijn vastgesteld in borstkankeronderzoeken waarbij adjuvant met trastuzumab werd behandeld, zijn: gevorderde leeftijd (> 50 jaar), lage LVEF-waarden bij aanvang (< 55%), lage LVEF-waarden voorafgaand aan of na het gebruik van paclitaxel als adjuvante behandeling, eerder of gelijktijdig gebruik van antihypertensiva, eerdere behandeling met een antracycline en een hoge BMI (> 25 kg/m²).

Standaardtesten voor cardiale functie (echocardiogram of multiple uptake gated acquisition (MUGA)-scan) dienen voorafgaand aan de start van de behandeling en ook met regelmatige tussenpozen (bijv. elke drie maanden) gedurende de behandeling te worden uitgevoerd. Bij linkerventrikeldisfunctie moet de toediening worden uitgesteld of de behandeling worden gestaakt indien noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
In klinische onderzoeken hadden patiënten een LVEF  50% bij aanvang van het onderzoek. Patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF), ernstige cardiale aritmie waarvoor behandeling nodig was, voorgeschiedenis van een myocardinfarct of instabiele angina binnen 6 maanden vóór randomisering, of huidige dyspneu in rust als gevolg van een gevorderde maligniteit, werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Bij linkerventrikeldisfunctie dient zo nodig de toediening te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).

In een observationeel onderzoek (BO39807) bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met een LVEF-aanvangswaarde van 40-49% in een real-world setting, werden voorvallen van LVEF-afname van >10% ten opzichte van de beginwaarde en/of CHF waargenomen. Het besluit om trastuzumab-emtansine toe te dienen aan patiënten met gemetastaseerde borstkanker met lage LVEF-waarden mag alleen worden genomen na zorgvuldige batenrisico-beoordeling en de cardiale functie moet bij deze patiënten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).

Pulmonale toxiciteit
In klinische onderzoeken met trastuzumab-emtansine zijn gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waaronder pneumonitis, gemeld. Sommige gevallen leidden tot acuut respiratoir stresssyndroom of hadden een fatale afloop (zie rubriek 4.8). Symptomen zijn onder meer dyspneu, hoesten, vermoeidheid en pulmonale infiltraten.

Het wordt aanbevolen om de behandeling met trastuzumab-emtansine permanent te staken bij patiënten die zijn gediagnosticeerd met ILD of pneumonitis, behalve bij bestralingsgerelateerde pneumonitis in de adjuvante setting waarbij behandeling met trastuzumab-emtansine permanent gestaakt moet worden voor graad ≥ 3, of voor graad 2 als standaardbehandeling geen verbetering biedt (zie rubriek 4.2).

Patiënten met dyspneu in rust als gevolg van complicaties van een gevorderde maligniteit, comorbiditeiten en die gelijktijdig pulmonale bestralingstherapie krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op pulmonale voorvallen.

Infusiegerelateerde reacties
Behandeling met trastuzumab-emtansine is niet onderzocht bij patiënten bij wie behandeling met trastuzumab permanent werd gestaakt als gevolg van infusiegerelateerde reacties (IRR); bij deze patiënten wordt behandeling met trastuzumab-emtansine niet aanbevolen. Patiënten dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op infusiegerelateerde reacties, vooral tijdens de eerste infusie.

Infusiegerelateerde reacties (als gevolg van cytokineafgifte), gekenmerkt door één of meer van de volgende symptomen, zijn gemeld: blozen, rillingen, pyrexie, dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme en tachycardie. Deze symptomen waren over het algemeen niet ernstig (zie rubriek 4.8). Bij de meeste patiënten verdwenen deze reacties in de loop van enkele uren tot een dag na het beëindigen van de infusie. De behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten met een ernstige IRR totdat de symptomen zijn verdwenen. De overweging om opnieuw te behandelen dient gebaseerd te zijn op een klinische beoordeling van de ernst van de reactie. De behandeling moet permanent worden gestaakt in het geval van een levensbedreigende infusiegerelateerde reactie (zie rubriek 4.2).

Overgevoeligheidsreacties
Behandeling met trastuzumab-emtansine is niet onderzocht bij patiënten bij wie de behandeling met trastuzumab permanent werd gestaakt als gevolg van overgevoeligheid; bij deze patiënten wordt behandeling met trastuzumab-emtansine niet aanbevolen.

Patiënten dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op overgevoeligheid(s)/allergische reacties, die mogelijk dezelfde klinische presentatie hebben als een IRR. Ernstige, anafylactische reacties zijn waargenomen in klinische onderzoeken met trastuzumab-emtansine. Geneesmiddelen voor de behandeling van dergelijke reacties, evenals een nooduitrusting, dienen beschikbaar te zijn voor direct gebruik. In het geval van een werkelijke overgevoeligheidsreactie (waarbij de hevigheid van de reactie toeneemt bij volgende infusies) moet de behandeling met trastuzumab-emtansine permanent worden gestaakt.

Injectieplaatsreacties
Extravasatie van trastuzumab-emtansine tijdens intraveneuze injectie kan leiden tot pijn op de injectieplaats. In uitzonderlijke gevallen kunnen ernstige weefselbeschadigingen en epidermale necrose optreden. Indien extravasatie zich voordoet moet de infusie onmiddellijk beëindigd worden en moet de patiënt regelmatig onderzocht worden, omdat necrose kan optreden binnen enkele dagen tot weken na de infusie.

Natriumgehalte in hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen 'natriumvrij'.

Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.

In-vitrometabolismestudies met humane levermicrosomen suggereren dat DM1, een component van trastuzumab-emtansine, hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en, in mindere mate, door CYP3A5. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) met trastuzumab-emtansine dient te worden vermeden vanwege een mogelijke verhoogde DM1-blootstelling en -toxiciteit. Overweeg een plaatsvervangend geneesmiddel dat geen of minimaal vermogen heeft om CYP3A4 te remmen. Als gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers onvermijdelijk is, overweeg indien mogelijk uitstel van de behandeling met trastuzumab-emtansine totdat de sterke CYP3A4-remmers uit de bloedcirculatie zijn verdwenen (ongeveer 3 eliminatiehalfwaardetijden van de remmers). Wanneer gelijktijdig een sterke CYP3A4-remmer wordt toegediend en de behandeling met trastuzumab-emtansine niet kan worden uitgesteld, dan dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met trastuzumab-emtansine en tot 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab-emtansine. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners dienen ook effectieve anticonceptie te gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van trastuzumab-emtansine bij zwangere vrouwen. Trastuzumab, een component van trastuzumab-emtansine, kan foetale schade of foetale sterfte veroorzaken als het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Na het op de markt brengen zijn gevallen van oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met trastuzumab, waarvan sommige waren geassocieerd met fatale pulmonale hypoplasie. Dieronderzoeken met maytansine, een nauw verwante chemische entiteit van dezelfde maytansinoïdengroep als DM1, suggereren dat verwacht kan worden dat DM1, de microtubulineremmende, cytotoxische component van trastuzumab-emtansine, teratogeen en mogelijk embryotoxisch is (zie rubriek 5.3).

Toediening van trastuzumab-emtansine aan zwangere vrouwen wordt niet aanbevolen en vrouwen dienen voordat zij zwanger worden op de hoogte te worden gebracht van de mogelijke schade aan de foetus. Vrouwen die zwanger worden moeten onmiddellijk contact opnemen met hun arts. Als een zwangere vrouw wordt behandeld met trastuzumab-emtansine wordt het aanbevolen om haar zorgvuldig te laten controleren door een multidisciplinair team.

Borstvoeding

Het is niet bekend of trastuzumab-emtansine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding voordat ze starten met de behandeling met trastuzumab-emtansine. Vrouwen mogen 7 maanden na het beëindigen van de behandeling beginnen met het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen toxicologische onderzoeken ten aanzien van voortplanting en ontwikkeling uitgevoerd met trastuzumab-emtansine.

Trastuzumab-emtansine heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De betekenis van gemelde bijwerkingen zoals vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid en wazig zien voor de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is onbekend. Patiënten met infusiegerelateerde reacties (blozen, rillingen, pyrexie, dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme en tachycardie) moet worden geadviseerd niet te rijden en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn afgenomen.

Er is geen bekend antidotum voor een overdosis trastuzumab-emtansine. In geval van overdosering dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd op symptomen van bijwerkingen en dient een gepaste symptomatische behandeling te worden gestart. Er zijn gevallen van overdosering met trastuzumab-emtansine gemeld, de meeste geassocieerd met trombocytopenie, en er was één sterfgeval. In het fatale geval kreeg de patiënt foutief 6 mg/kg trastuzumab-emtansine en stierf de patiënt ongeveer 3 weken na de overdosis; een causaal verband met trastuzumab-emtansine werd niet vastgesteld.

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen, antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, HER2-remmers, ATC-code: L01FD03

Werkingsmechanisme

Kadcyla, trastuzumab-emtansine, is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen HER2. Dit conjugaat bevat het gehumaniseerde anti-HER2-IgG1, trastuzumab, covalent gebonden aan de microtubulineremmer DM1 (een maytansinederivaat) middels de stabiele thio-etherkoppeling MCC (4‑[N‑maleïmidomethyl]-cyclohexaan‑1‑carboxylaat). Emtansine verwijst naar het MCC-DM1-complex. Met ieder molecuul trastuzumab zijn gemiddeld 3,5 DM1-moleculen geconjugeerd.

Conjugatie van DM1 met trastuzumab verleent het cytotoxische middel selectiviteit voor tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen waardoor de directe intracellulaire afgifte van DM1 aan kwaadaardige cellen wordt verhoogd. Na binding aan HER2 ondergaat trastuzumab-emtansine receptorgemedieerde internalisatie en daaropvolgend lysosomale afbraak, hetgeen leidt tot afgifte van DM1‑bevattende cytotoxische katabolieten (voornamelijk lysine‑MCC‑DM1).

Trastuzumab-emtansine heeft de werkingsmechanismen van zowel trastuzumab als DM1:

  Trastuzumab-emtansine bindt, net als trastuzumab, aan domein IV van het extracellulaire domein (ECD) van HER2, alsook aan Fcγ-receptoren en complement C1q. Bovendien remt trastuzumab-emtansine, net als trastuzumab, het afwerpen van het HER2-ECD en de signalering via de fosfatidylinositol-3‑kinase (PI3‑K)-route en medieert het de antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) in humane borstkankercellen die HER2 tot overexpressie brengen.

  DM1, de cytotoxische component van trastuzumab-emtansine, bindt aan tubuline. Door tubulinepolymerisatie te remmen zorgen zowel DM1 als trastuzumab-emtansine ervoor dat cellen worden stopgezet in de G2/M-fase van de celcyclus, wat uiteindelijk leidt tot apoptotische celdood. Resultaten uit in-vitrocytotoxiciteitstesten tonen aan dat DM1 20‑200 keer zo krachtig is als taxanen en vinca-alkaloïden.

  De MCC-koppeling is zodanig ontworpen dat systemische afgifte wordt beperkt en de gerichte afgifte van DM1 wordt verhoogd. Dit is aangetoond middels de detectie van zeer lage niveaus van vrij DM1 in plasma.

Klinische werkzaamheid

Vroege borstkanker

BO27938 (KATHERINE)

BO27938 (KATHERINE) was een gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek bij 1.486 patiënten met vroege HER2-positieve borstkanker met een invasieve resttumor (patiënten die geen pathologisch complete respons (pCR) hadden) in de borst en/of okselklieren na het afronden van preoperatieve, systemische behandeling, waaronder chemotherapie en HER2-gerichte therapie. Patiënten kunnen zijn behandeld met meer dan een HER2-gerichte therapie. Patiënten ontvingen gelijktijdig bestraling en/of hormonale behandeling volgens lokale richtlijnen naast hun onderzoeksmedicatie. Monsters van de tumor in de borst waren noodzakelijk om HER2-overexpressie, gedefinieerd als een IHC-score van 3+ of ISH-amplificatieratio ≥ 2,0 vastgesteld door een centraal laboratorium, aan te tonen. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar behandeling met trastuzumab of trastuzumab-emtansine. Randomisatie was gestratificeerd op grond van klinisch stadium op het moment van diagnose (operabel versus inoperabel), hormoonreceptorstatus, preoperatieve HER2-gerichte therapie (trastuzumab, trastuzumab plus additionele HER2-gerichte middelen) en pathologische klierstatus beoordeeld na preoperatieve behandeling.

Een dosis van 3,6 mg/kg trastuzumab-emtansine werd intraveneus op dag 1 van een 21-daagse cyclus gegeven. Een dosis van 6 mg/kg trastuzumab werd intraveneus op dag 1 van een 21-daagse cyclus gegeven. Patiënten werden behandeld met trastuzumab-emtansine of trastuzumab gedurende 14 cycli in totaal, behalve bij terugkeer van ziekte, intrekken van de toestemming of als er sprake was van onacceptabele toxiciteit, afhankelijk van wat eerst optrad. Patiënten die stopten met trastuzumab-emtansine konden de totale geplande behandelduur van 14 cycli van HER2-gerichte therapie afronden met trastuzumab, indien geschikt op basis van toxiciteitsoverwegingen en beoordeling van de onderzoeker.

Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek was invasive disease-free survival (IDFS). IDFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot het eerste moment van terugkeer van ipsilaterale invasieve borstkanker, terugkeer van ipsilaterale lokale of regionale borstkanker, teruggekeerde ziekte op afstand, contralaterale invasieve borstkanker, of overlijden ongeacht de oorzaak. Additionele eindpunten waren onder andere IDFS met een tweede primaire tumor anders dan mammacarcinoom, ziektevrije overleving (DFS), totale overleving (OS) en distant recurrence-free interval (DRFI).

Demografische gegevens van de patiënten en tumorkenmerken op baseline waren vergelijkbaar tussen de behandelarmen. De mediane leeftijd was ongeveer 49 jaar (van 23 tot 80 jaar), 72,8% was blank, 8,7% was Aziatisch en 2,7% was zwart of Afro-Amerikaans. Alle patiënten waren vrouw, op 5 na: 3 mannen werden geïncludeerd in de trastuzumab-arm en 2 in de trastuzumab-emtansine-arm. In Noord-Amerika werd 22,5% van de patiënten geïncludeerd, 54,2% in Europa en 23,3% in de rest van de wereld. Tumorprognostische karakteristieken, waaronder hormoonreceptorstatus (positief: 72,3%, negatief: 27,7%), klinisch stadium op het moment van diagnose (inoperabel: 25,3%, operabel: 74,8%) en pathologische klierstatus beoordeeld na preoperatieve behandeling (klierpositief: 46,4%, kliernegatief of niet beoordeeld: 53,6%) waren vergelijkbaar tussen de behandelarmen.

De meerderheid van de patiënten (76,9%) had een antracyclinebevattend neoadjuvant chemotherapieregime ontvangen. Bij 19,5% van de patiënten was een andere HER2-gerichte therapie onderdeel van de neoadjuvante behandeling naast trastuzumab en 93,8% van deze patiënten ontving pertuzumab. Alle patiënten hadden een taxaan als onderdeel van de neoadjuvante chemotherapie gekregen.

Een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in IDFS werd gezien bij patiënten die trastuzumab-emtansine kregen ten opzichte van patiënten die trastuzumab kregen (HR = 0,50; 95%-BI [0,39; 0,64], p < 0,0001). Geschatte 3-jaars IDFS-percentages waren respectievelijk 88,3% versus 77,0% in de trastuzumab-emtansine- versus trastuzumab-arm. Zie Tabel 6 en Figuur 1.

Tabel 6  Samenvatting van de werkzaamheid in onderzoek BO27938 (KATHERINE)

Gegevens van eerste interimanalyse 25 juli 2018
Afkortingen: HR = Hazardratio; BI = Betrouwheidsinterval
¹ Hiërarchische toetsing toegepast voor IDFS en OS
² 3-jaars voorvalvrij-percentage en 5-jaars overlevingspercentage afgeleid van Kaplan-Meier-schattingen
³ Deze secundaire eindpunten zijn niet gecorrigeerd voor multipliciteit

Figuur 1  Kaplan-Meier-curve van invasive disease-free survival in KATHERINE

In KATHERINE werd voor IDFS een consistent behandelvoordeel met trastuzumab-emtansine waargenomen in alle vooraf gespecificeerde subgroepen die geanalyseerd werden, wat de algehele resultaten bevestigt.

Gemetastaseerde borstkanker

TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Een gerandomiseerd, multicenter, internationaal, open-label klinisch fase III-onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met HER2-positieve, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde borstkanker of gemetastaseerde borstkanker die eerder een op taxaan en trastuzumab gebaseerde behandeling hadden gekregen, inclusief patiënten die eerdere adjuvante behandeling hadden gekregen met trastuzumab en een taxaan maar bij wie de ziekte tijdens of binnen zes maanden na het voltooien van de adjuvante behandeling is teruggekeerd. Alleen patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status van 0 of 1 kwamen in aanmerking. Voorafgaand aan inclusie moest centraal worden bevestigd dat borsttumormonsters HER2-positief waren, gedefinieerd als een ICH-score van 3 + of genamplificatie met behulp van ISH. Patiënt- en tumorkenmerken bij aanvang van het onderzoek waren goed in evenwicht tussen de behandelgroepen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor deelname als ze geen behandeling nodig hadden voor het beheersen van de symptomen. Bij patiënten die waren gerandomiseerd naar trastuzumab-emtansine was de mediane leeftijd 53 jaar, waren de meeste patiënten vrouwelijk (99,8%), waren de meesten blank (72%) en had 57% oestrogeenreceptor- en/of progesteronreceptorpositieve ziekte. In het onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van trastuzumab-emtansine vergeleken met die van lapatinib plus capecitabine. Een totaal van 991 patiënten werd als volgt gerandomiseerd naar trastuzumab-emtansine of lapatinib plus capecitabine:

  Trastuzumab-emtansinearm: trastuzumab-emtansine 3,6 mg/kg, intraveneus gedurende 30‑90 minuten op dag 1 van een cyclus van 21 dagen;

  Controlearm (lapatinib plus capecitabine): lapatinib 1250 mg/dag, oraal, eenmaal per dag in een cyclus van 21 dagen plus capecitabine 1000 mg/m² oraal, tweemaal per dag op dag 1-14 van een cyclus van 21 dagen.

De co-primaire werkzaamheidseindpunten van het onderzoek waren progressievrije overleving (PFS), zoals vastgesteld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) en totale overleving (OS) (zie Tabel 7 en Figuur 2 en 3).

De tijd tot symptoomprogressie, zoals gedefinieerd aan de hand van een verlaging van 5 punten in de score die is afgeleid van de Trials Outcome Index‑Breast (TOI‑B)-subschaal van de Functional Assessment of Cancer Therapy‑Breast Quality of Life (FACT‑B QoL)-vragenlijst, werd ook bepaald tijdens het klinische onderzoek. Een verandering van 5 punten in de TOI-B wordt beschouwd als klinisch significant. Kadcyla verlengde de door de patiënt gerapporteerde tijd tot symptoomprogressie tot 7,1 maanden vergeleken met 4,6 maanden voor de controlearm (Hazard ratio 0,796 (0,667; 0,951); p-waarde 0,0121). De gegevens komen uit een open-label onderzoek en er kunnen geen harde conclusies uit worden getrokken.

Tabel 7  Samenvatting van de werkzaamheid in onderzoek TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

OS: totale overleving; PFS: progressievrije overleving; ORR: objectieve-responspercentage; OR: objectieve respons; IRC: onafhankelijke beoordelingscommissie; HR: hazardratio; BI: betrouwbaarheidsinterval
* Gestratificeerd aan de hand van: wereldregio (Verenigde Staten, West-Europa, overig), aantal eerdere chemotherapeutische regimes voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte (0-1 vs. > 1), en viscerale vs. niet-viscerale ziekte.
** De tussentijdse analyse voor OS werd uitgevoerd toen 331 voorvallen waren waargenomen. Omdat bij deze analyse de werkzaamheidsgrens werd overschreden, wordt deze beschouwd als de definitieve analyse.

In de subgroep van patiënten bij wie de ziekten binnen 6 maanden na het voltooien van de adjuvante behandeling terugviel en die geen eerdere systemische antikankertherapie voor gemetastaseerde ziekte hadden gekregen (n = 118) werd een behandelvoordeel gezien; hazard ratio's voor PFS en OS waren respectievelijk 0,51 (95% BI: 0,30; 0,85) en 0,61 (95% BI: 0,32; 1,16). De mediane PFS en OS voor de trastuzumab-emtansinegroep waren respectievelijk 10,8 maanden en niet bereikt, vergeleken met respectievelijk 5,7 maanden en 27,9 maanden voor de lapatinib-plus-capecitabinegroep.

Figuur 2 Kaplan-Meiercurve van door een IRC vastgestelde progressievrije overleving

Figuur 3 Kaplan-Meiercurve van de totale overleving

In onderzoek TDM4370g/BO21977 werd een consistent behandelvoordeel van trastuzumab-emtansine gezien bij de meerderheid van de onderzochte, vooraf gespecificeerde subgroepen, hetgeen de robuustheid van het totale resultaat ondersteunt. In de subgroep van patiënten met hormoonreceptornegatieve ziekte (n = 426) waren de hazard ratio's voor PFS en OS respectievelijk 0,56 (95% BI: 0,44; 0,72) en 0,75 (95% BI: 0,54; 1,03). In de subgroep van patiënten met hormoonreceptorpositieve ziekte (n = 545) waren de hazard ratio's voor PFS en OS respectievelijk 0,72 (95% BI: 0,58; 0,91) en 0,62 (95% BI: 0,46; 0,85).

In de subgroep van patiënten met niet-meetbare ziekte (n = 205), gebaseerd op beoordelingen door een IRC, waren de hazard ratio's voor PFS en OS respectievelijk 0,91 (95% BI: 0,59; 1,42) en 0,96 (95% BI: 0,54; 1,68). Bij patiënten van ≥ 65 jaar oud (n = 138 in beide behandelarmen samen) waren de hazard ratio’s voor progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) respectievelijk 1,06 (95% BI: 0,68; 1,66) en 1,05 (95% BI: 0,58; 1,91). Bij patiënten van 65 tot en met 74 jaar (n = 113), gebaseerd op beoordelingen door een IRC, waren de hazard ratio's voor PFS en OS respectievelijk 0,88 (95% BI: 0,53; 1,45) en 0,74 (95% BI: 0,37; 1,47). Voor patiënten van 75 jaar en ouder, gebaseerd op beoordelingen door een IRC, waren de hazard ratio's voor PFS en OS respectievelijk 3,51 (95% BI: 1,22; 10,13) en 3,45 (95% BI: 0,94; 12,65). In de subgroep van patiënten van 75 jaar en ouder werd geen voordeel voor PFS of OS aangetoond, maar de groep was te klein (n = 25) om definitieve conclusies te kunnen trekken.

In de beschrijvende follow-up totale overlevingsanalyse was de hazard ratio 0,75% (95% BI: 0,64; 0,88). De mediane duur van de totale overleving was 29,9 maanden in de trastuzumab-emtansinearm vergeleken met 25,9 maanden in de lapatinib plus capecitabinearm. Op het moment van de beschrijvende follow-up totale overlevingsanalyse was in totaal 27,4% van de patiënten overgestapt van de lapatinib plus capecitabinearm naar de trastuzumab-emtansinearm. In een gevoeligheidsanalyse waarbij patiënten op het moment van overstappen werden gecensureerd was de hazard ratio 0,69 (95% BI: 0,59; 0,82). De resultaten van deze beschrijvende follow-up analyse zijn consistent met de bevestigende totale overlevingsanalyse.

TDM4450g

In een gerandomiseerd, multicenter, open-label fase II-onderzoek werden de effecten geëvalueerd van trastuzumab-emtansine versus trastuzumab plus docetaxel bij patiënten met gemetastaseerde HER2‑positieve borstkanker die geen eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hadden gekregen. Patiënten werden gerandomiseerd naar 3-wekelijks intraveneus 3,6 mg/kg trastuzumab-emtansine (n = 67), of naar een intraveneuze oplaaddosis van 8 mg/kg trastuzumab, gevolgd door 3-wekelijks intraveneus 6 mg/kg plus 75‑100 mg/m² intraveneus docetaxel elke 3 weken (n = 70).

Het primaire eindpunt was de door de onderzoeker vastgestelde progressievrije overleving (PFS). De mediane PFS was 9,2 maanden in de trastuzumab-plus-docetaxelarm en 14,2 maanden in de trastuzumab-emtansinearm (hazard ratio 0,59; p = 0,035), met een mediane follow‑up van ongeveer 14 maanden in beide armen. Het objectieve-responspercentage (ORR) bedroeg 58,0% met trastuzumab plus docetaxel en 64,2% met trastuzumab-emtansine. De mediane duur van de respons werd niet bereikt met trastuzumab-emtansine en bedroeg 9,5 maanden in de controlearm.

TDM4374g

In een eenarmige open-label fase II-onderzoek werden de effecten geëvalueerd van trastuzumab-emtansine bij patiënten met HER2‑positieve ongeneeslijke lokaal gevorderde borstkanker of gemetastaseerde borstkanker. Alle patiënten waren eerder behandeld met op HER2 gerichte behandelingen (trastuzumab en lapatinib), en chemotherapie (antracycline, taxaan en capecitabine) in een neoadjuvante, adjuvante, lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting. Het mediane aantal antikankermiddelen dat patiënten hadden gekregen in alle settings bedroeg 8,5 (spreiding 5‑19), en in het kader van gemetastaseerde ziekte was dit aantal 7,0 (spreiding 3‑17), inclusief alle middelen die waren bedoeld voor de behandeling van borstkanker.

Patiënten (n = 110) kregen elke 3 weken intraveneus 3,6 mg/kg trastuzumab-emtansine totdat ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit optrad.

De belangrijkste werkzaamheidsanalyses bestonden uit ORR, gebaseerd op een onafhankelijke radiologische beoordeling, en duur van de objectieve respons. De ORR was 32,7% (95% BI: 24,1; 42,1), n = 36 responders, aan de hand van zowel beoordeling door een IRC als de onderzoeker. De mediane duur van de respons aan de hand van beoordeling door een IRC werd niet bereikt (95% BI: 4,6 maanden tot niet te bepalen).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met trastuzumab-emtansine in alle subgroepen van pediatrische patiënten met borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

De farmacokinetische populatieanalyse wees geen verschil uit voor blootstelling aan trastuzumab-emtansine op basis van ziektestatus (adjuvant versus gemetastaseerde setting).

Absorptie

Trastuzumab-emtansine wordt intraveneus toegediend. Er is geen onderzoek uitgevoerd met andere toedieningswegen.

Distributie

Patiënten in het TDM4370g/BO21977-onderzoek en BO29738-onderzoek die elke 3 weken intraveneus 3,6 mg/kg trastuzumab-emtansine kregen, hadden een gemiddelde maximale serumconcentratie (C_max) van respectievelijk 83,4 (± 16,5) g/ml en 72,6 (± 24,3) µg/ml trastuzumab-emtansine tijdens cyclus 1. Gebaseerd op de FK-populatieanalyse was het centrale verdelingsvolume van trastuzumab-emtansine na intraveneuze toediening 3,13 l en benaderde dit het plasmavolume.

Biotransformatie (trastuzumab-emtansine en DM1)

Verwacht wordt dat trastuzumab-emtansine deconjugatie en katabolisme ondergaat door middel van proteolyse in cellulaire lysosomen.

In-vitrometabolismestudies met humane levermicrosomen suggereren dat DM1, een klein molecuulcomponent van trastuzumab-emtansine, hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en, in mindere mate, door CYP3A5. DM1 remde in vitro geen belangrijke CYP450-enzymen. In humaan plasma werden de trastuzumab-emtansinekatabolieten MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 en DM1 op lage niveaus gedetecteerd. In vitro was DM1 een substraat van P-glycoproteïne (P-gp).

Eliminatie

Gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyse (FK-populatieanalyse) was, na intraveneuze toediening van trastuzumab-emtansine bij patiënten met HER2‑positieve gemetastaseerde borstkanker, de klaring van trastuzumab-emtansine 0,68 l/dag en de eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2) ongeveer 4 dagen. Er werd geen accumulatie van trastuzumab-emtansine waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening om de 3 weken.

Gebaseerd op FK-populatieanalyse werden lichaamsgewicht, albumine, som van de langste diameter van de doelwitlaesies aan de hand van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), afgestoten extracellulaire domein (ECD) van HER2, concentraties van trastuzumab bij aanvang van het onderzoek, en aspartaataminotransferase (ASAT), geïdentificeerd als statistisch significante covariaten voor de FK-parameters van trastuzumab-emtansine. De grootte van het effect van deze covariaten op de blootstelling aan trastuzumab-emtansine suggereert echter dat deze covariaten waarschijnlijk geen klinisch betekenisvol effect op de trastuzumab-emtansineblootstelling hebben. Bovendien toonde verkennende analyse aan dat de invloed van covariaten (d.w.z. nierfunctie, ras en leeftijd) op de farmacokinetiek van totaal trastuzumab en DM1 beperkt was en niet klinisch relevant. In niet-klinische onderzoeken worden trastuzumab-emtansinekatabolieten, waaronder DM1, Lys‑MCC‑DM1 en MCC‑DM1, hoofdzakelijk uitgescheiden in de gal, met een minimale eliminatie in de urine.

Lineariteit/non-lineariteit

Trastuzumab-emtansine vertoonde, bij intraveneuze toediening elke 3 weken, een lineaire FK voor doses die varieerden van 2,4 tot 4,8 mg/kg; patiënten die doses lager dan of gelijk aan 1,2 mg/kg kregen, hadden een hogere klaring.

Ouderen

De FK-populatieanalyse toonde aan dat leeftijd geen invloed had op de FK van trastuzumab-emtansine. Er werd geen significant verschil waargenomen in de FK van trastuzumab-emtansine bij patiënten < 65 jaar (n = 577), patiënten van 65‑75 jaar (n = 78) en patiënten > 75 jaar (n = 16).

Verminderde nierfunctie

Er is geen formeel FK-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De FK-populatieanalyse toonde aan dat creatinineklaring geen invloed heeft op de FK van trastuzumab-emtansine. De farmacokinetiek van trastuzumab-emtansine bij patiënten met een licht (creatinineklaring CLcr 60 t/m 89 ml/min, n = 254) of matig (CLcr 30 t/m 59 ml/min, n = 53) verminderde nierfunctie was vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale nierfunctie (CLcr  90 ml/min, n = 361). Farmacokinetische gegevens bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CLcr 15 t/m 29 ml/min) zijn beperkt (n = 1), en daarom kunnen geen aanbevelingen ten aanzien van de dosering worden gedaan.

Verminderde leverfunctie

Eliminatie van DM1 en DM1-bevattende katabolieten vindt met name plaats in de lever. Farmacokinetiek van trastuzumab-emtansine en DM1-bevattende katabolieten is beoordeeld na de toediening van 3,6 mg/kg trastuzumab-emtansine bij patiënten met gemetastaseerd HER2-positieve borstkanker met een normale leverfunctie (n=10), een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A; n=10) en een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse B; n=8).

• Plasmaconcentraties van DM1 en DM1-bevattende katabolieten (Lys-MCC-DM1 en MCC-DM1) waren laag en vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder een verminderde leverfunctie.

• Bij patiënten met een licht en matig verminderde leverfunctie was systemische blootstelling (AUC) aan trastuzumab-emtansine tijdens cyclus 1 respectievelijk ongeveer 38% en 67% lager dan bij patiënten met een normale leverfunctie. Blootstelling (AUC) aan trastuzumab-emtansine tijdens cyclus 3 na herhaalde toediening bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie viel binnen de waarden die bij patiënten met een normale leverfunctie werden geobserveerd.

Er is geen formeel farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd en er werden geen FK-populatiegegevens verzameld bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse C).

Andere speciale populaties

De FK-populatieanalyse toonde aan dat ras geen invloed bleek te hebben op de FK van trastuzumab-emtansine. Omdat de meeste patiënten in klinische onderzoeken met trastuzumab-emtansine vrouwen waren, werd het effect van geslacht op de FK van trastuzumab-emtansine niet formeel geëvalueerd.

Toxicologie en/of farmacologie bij dieren

Toediening van trastuzumab-emtansine werd goed verdragen door ratten en apen bij doses tot respectievelijk maximaal 20 en 10 mg/kg, corresponderend met 2040 g DM1/m² bij beide soorten, wat ongeveer gelijk is aan de klinische dosis trastuzumab-emtansine bij patiënten. In de GLP-toxiciteitsonderzoeken werden, met uitzondering van onomkeerbare perifere axonale toxiciteit (alleen waargenomen bij apen bij  10 mg/kg) en toxiciteit voor de geslachtsorganen (alleen waargenomen bij ratten bij 60 mg/kg), gedeeltelijk of volledig omkeerbare, dosisafhankelijke toxiciteiten vastgesteld in beide diermodellen. De voornaamste toxiciteiten betroffen de lever (leverenzymverhogingen) bij  20 mg/kg en  10 mg/kg, het beenmerg (verminderd aantal trombocyten en witte bloedcellen)/hematologie bij  20 mg/kg en  10 mg/kg, en lymfoïde organen bij  20 mg/kg en  3 mg/kg, bij respectievelijk ratten en apen.

Mutageniciteit

DM1 was aneugeen of clastogeen in een in-vivomicronucleustest bij gebruik van een enkelvoudige dosis en rattenbeenmerg. Deze test was uitgevoerd met blootstellingen die vergelijkbaar waren met de gemiddelde maximale concentraties van DM1 die werden gemeten bij mensen die trastuzumab-emtansine toegediend kregen. DM1 was niet mutageen in een bacteriële omgekeerdemutatietest in vitro (Ames-test).

Verminderde vruchtbaarheid en teratogeniciteit

Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken bij dieren uitgevoerd om het effect van trastuzumab-emtansine te beoordelen. Echter, op basis van resultaten uit algemene toxiciteitsonderzoeken bij dieren, kunnen nadelige effecten op de vruchtbaarheid worden verwacht.

Er zijn geen specifieke embryo-foetale ontwikkelingsonderzoeken uitgevoerd bij dieren met trastuzumab-emtansine. In het klinische kader is ontwikkelingstoxiciteit van trastuzumab geïdentificeerd, hoewel deze niet werd voorspeld in het niet-klinische programma. Bovendien is ontwikkelingstoxiciteit van maytansine geïdentificeerd in niet-klinische onderzoeken, wat suggereert dat DM1, de microtubulineremmende, cytotoxische, maytansinoïdecomponent van trastuzumab-emtansine, op een vergelijkbare manier teratogeen en mogelijk embryotoxisch zal zijn.

Barnsteenzuur
Natriumhydroxide
Sucrose
Polysorbaat 20

Dit geneesmiddel mag niet gemengd of verdund worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

Glucose (5%)-oplossing dient niet worden gebruikt voor reconstitutie of verdunning, omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaakt.

Ongeopende injectieflacon

4 jaar.

Gereconstitueerde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik van de gereconstituteerde oplossing is aangetoond voor maximaal 24 uur bij 2°C tot 8°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, kunnen de gereconstitueerde injectieflacons maximaal 24 uur bij 2°C tot 8°C worden bewaard, mits gereconstitueerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden, en moeten daarna worden weggegooid.

Verdunde oplossing

De gereconstitueerde Kadcyla-oplossing, verdund in infuuszakken met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)-oplossing voor infusie of natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%)-oplossing voor infusie is maximaal 24 uur stabiel bij 2°C tot 8°C, mits bereid onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Er kunnen bij bewaring deeltjes worden waargenomen indien verdund in 0,9% natriumchloride (zie rubriek 6.6).

Bewaren in de koelkast (2C – 8C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

Kadcyla 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Kadcyla wordt geleverd in glazen type I-injectieflacons van 15 ml (100 mg) met een grijze stop van butylrubber die is gecoat met fluorharslaminaat en verzegeld met een aluminiumsluiting met een wit plastic flip-off-kapje.

Verpakking met 1 injectieflacon.

Kadcyla 160 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Kadcyla wordt geleverd in glazen type I-injectieflacons van 20 ml (160 mg) met een grijze stop van butylrubber die is gecoat met fluorharslaminaat en verzegeld met een aluminiumsluiting met een paars plastic flip-off-kapje.

Verpakking met 1 injectieflacon.

Geschikte aseptische technieken dienen te worden gebruikt. Geschikte procedures voor de bereiding van chemotherapeutische geneesmiddelen dienen te worden gebruikt.

De gereconstitueerde Kadcyla-oplossing dient te worden verdund in polyvinylchloride (PVC)- of latex- en PVC-vrije polyolefine-infuuszakken.

Het gebruik van een ‘in-line’ polyethersulfon (PES)-filter van 0,20 of 0,22 micron is vereist voor de infusie wanneer het concentraat voor infusie wordt verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)-oplossing voor infusie.

Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de injectieflaconetiketten te controleren, om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat bereid wordt Kadcyla (trastuzumab-emtansine) is en niet een ander trastuzumab-bevattend product (bijv. trastuzumab of trastuzumab‑deruxtecan).

Instructies voor reconstitutie

•  Injectieflacon met 100 mg trastuzumab-emtansine: injecteer met een steriele injectiespuit langzaam 5 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon.
•  Injectieflacon met 160 mg trastuzumab-emtansine: injecteer met een steriele injectiespuit langzaam 8 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon.
•  Draai de injectieflacon voorzichtig rond totdat het poeder volledig is opgelost. Niet schudden.

De gereconstitueerde oplossing dient voorafgaand aan toediening visueel te worden onderzocht op deeltjesmateriaal en verkleuring. De gereconstitueerde oplossing dient vrij te zijn van zichtbare deeltjes en helder tot enigszins opaalachtig. De kleur van de gereconstitueerde oplossing dient kleurloos tot bleekbruin te zijn. Niet gebruiken als de gereconstitueerde oplossing zichtbare deeltjes bevat, of troebel of verkleurd is.

Instructies voor verdunning

Bepaal het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van een dosis van 3,6 mg trastuzumab-emtansine/kg lichaamsgewicht (zie rubriek 4.2):

Volume (ml) = Totale toe te dienen dosis (lichaamsgewicht (kg) x dosis (mg/kg))
  20 (mg/ml, concentratie van gereconstitueerde oplossing)

De gepaste hoeveelheid oplossing dient uit de injectieflacon te worden opgezogen en te worden toegevoegd aan een infuuszak die 250 ml natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%)-oplossing voor infusie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)-oplossing voor infusie bevat. Glucose (5%)-oplossing mag niet worden gebruikt (zie rubriek 6.2). Natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%)-oplossing voor infusie kan worden gebruikt zonder een ‘in-line’ polyethersulfon (PES)-filter van 0,20 of 0,22 micron. Als natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)-oplossing voor infusie wordt gebruikt voor de infusie, dan is een ‘in-line’ polyethersulfon (PES)-filter van 0,20 of 0,22 micron vereist. Zodra het infuus is bereid dient het onmiddellijk te worden toegediend. Het infuus tijdens bewaring niet invriezen of schudden.

Verwijdering

Het gereconstitueerde product bevat geen conserveringsmiddel en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Voer alle ongebruikte oplossing af.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 november 2013
Datum van laatste verlenging van de vergunning: 17 september 2018