Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Benlysta is niet onderzocht bij de volgende volwassen en pediatrische patiëntengroepen en wordt niet aanbevolen bij:

• ernstige actieve lupus van het centraal zenuwstelsel (zie rubriek 5.1)

• HIV

• een voorgeschiedenis van, of een aanwezige, hepatitis B of C

• hypogammaglobulinemie (IgG <400 mg/dl) of IgA-deficiëntie (IgA <10 mg/dl)

• een voorgeschiedenis van transplantatie van grote vitale organen, een hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie of een niertransplantatie

Gelijktijdig gebruik met een op B-cellen gerichte therapie

Beschikbare gegevens ondersteunen de gelijktijdige toediening van rituximab met Benlysta bij patiënten met SLE niet (zie rubriek 5.1). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Benlysta samen met een andere op B-cellen gerichte therapie wordt toegediend.

Infuusreacties en overgevoeligheid

Toediening van Benlysta kan resulteren in overgevoeligheidsreacties en in infuusreacties. Deze reacties kunnen ernstig en fataal zijn. Wanneer een ernstige reactie optreedt, moet de toediening van Benlysta onderbroken worden en moet een passende medische therapie ingesteld worden (zie rubriek 4.2). Het risico op overgevoeligheidsreacties is het grootst bij de eerste twee infusies; er moet echter rekening met dit risico worden gehouden bij elke toegediende infusie. Patiënten bij wie in het verleden meerdere geneesmiddelallergieën of significante overgevoeligheidsreacties zijn opgetreden, kunnen een verhoogd risico lopen.

Premedicatie waaronder een antihistaminicum, met of zonder een koortswerend middel, kan toegediend worden voor de infusie van Benlysta. Er is onvoldoende kennis om te kunnen bepalen of premedicatie de frequentie of de ernst van de infusiereacties vermindert.

In klinisch onderzoek werden ernstige infuus- en overgevoeligheidsreacties aangetroffen bij ongeveer 0,9% van de volwassen patiënten. Dit betrof onder meer anafylactische reacties, bradycardie, hypotensie, angio-oedeem en dyspneu. Infuusreacties traden vaker op gedurende de eerste twee infusen en hadden de neiging minder te worden bij volgende infusen (zie rubriek 4.8). Er is gemeld dat patiënten, verscheidene uren nadat de infusie was toegediend, symptomen van acute overgevoeligheid ontwikkelden. Het opnieuw optreden van klinisch significante reacties, na een aanvankelijk passende behandeling van de symptomen, is ook waargenomen (zie de rubrieken 4.2 en 4.8). Daarom moet Benlysta worden toegediend in een omgeving waar directe hulp kan worden geboden om dergelijke reacties te behandelen. Patiënten moeten gedurende langere tijd (verscheidene uren) onder klinische supervisie blijven. Deze supervisie moet ten minste na de eerste twee infusies plaatsvinden, waarbij rekening moet worden gehouden met de mogelijkheid van een vertraagd optredende reactie. De patiënten moeten ingelicht worden over de mogelijkheid van overgevoeligheidsreacties op de dag van, tot enkele dagen na, de infusie. Ze moeten geïnformeerd worden over mogelijke verschijnselen en symptomen en over de mogelijkheid van het opnieuw optreden van deze reacties. De patiënten moeten geïnstrueerd worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als zij een van deze symptomen ervaren. Iedere keer als Benlysta wordt toegediend, moet de bijsluiter aan de patiënt worden gegeven (zie rubriek 4.2).

Niet-acute overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type zijn ook waargenomen en omvatten symptomen zoals huiduitslag, misselijkheid, vermoeidheid, spierpijn, hoofdpijn en gezichtsoedeem.

Infecties

Het werkingsmechanisme van belimumab zou het risico op het ontwikkelen van infecties bij volwassenen en kinderen met lupus, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen, en jongere kinderen kunnen een hoger risico lopen. In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van ernstige infecties gelijk bij de Benlysta- en placebogroepen; fatale infecties (zoals longontsteking en sepsis) kwamen echter vaker voor bij patiënten die Benlysta kregen ten opzichte van placebo (zie rubriek 4.8). Pneumokokkenvaccinatie moet worden overwogen voordat er met de behandeling met Benlysta wordt gestart. Benlysta moet niet worden gestart bij patiënten met actieve ernstige infecties (waaronder ernstige chronische infecties). Artsen moeten voorzichtigheid betrachten en zorgvuldig afwegen of verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen de risico’s wanneer zij het gebruik van Benlysta bij patiënten met een verleden van een steeds terugkerende infectie in overweging nemen. Artsen moeten patiënten instrueren contact op te nemen met hun zorgverlener wanneer ze symptomen van een infectie ontwikkelen. Patiënten bij wie zich een infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling met Benlysta ondergaan, moeten nauwlettend in de gaten gehouden worden en er moet een zorgvuldige afweging worden gemaakt of de immunosuppressieve behandeling, waaronder Benlysta, moet worden onderbroken tot de infectie is verdwenen. Het risico van het gebruik van Benlysta bij patiënten met actieve of latente tuberculose is onbekend.

Depressie en suïcidaliteit

Tijdens gecontroleerde klinische intraveneuze en subcutane onderzoeken zijn psychische aandoeningen (depressie, suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, inclusief suïcide) vaker gemeld bij patiënten die Benlysta kregen (zie rubriek 4.8). Voorafgaand aan de behandeling met Benlysta moeten artsen het risico op depressie en suïcide beoordelen, waarbij ze rekening moeten houden met de medische voorgeschiedenis en huidige psychische toestand van de patiënt, en moeten ze tijdens de behandeling de patiënten blijven monitoren. Artsen moeten patiënten (en mantelzorgers indien van toepassing) het advies geven contact op te nemen met hun zorgverlener over nieuwe of verslechterende psychische symptomen. Bij patiënten die last krijgen van dergelijke verschijnselen moet worden overwogen de behandeling te stoppen.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld bij de behandeling van SLE met Benlysta. Artsen moeten in het bijzonder alert zijn op symptomen die op PML lijken te wijzen die patiënten zelf mogelijk niet opvallen (zoals cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen of klachten). Patiënten moeten worden gecontroleerd op elk van deze nieuwe of verergerende symptomen of klachten, en mochten dergelijke symptomen/klachten optreden, dan moeten verwijzing naar een neuroloog en passende diagnostische maatregelen met betrekking tot PML worden overwogen indien klinisch geïndiceerd. Indien er een vermoeden van PML bestaat, dan moet immunosuppressieve behandeling, waaronder Benlysta, worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Indien PML wordt bevestigd, moet de immunosuppressieve behandeling, waaronder Benlysta, worden gestaakt.

Immunisatie

Levende vaccins mogen niet binnen 30 dagen voorafgaand, of gelijktijdig met, Benlysta gegeven worden, aangezien de klinische veiligheid niet vastgesteld is. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire infectietransmissie van personen die levende vaccins kregen naar patiënten die Benlysta kregen.

Vanwege zijn werkingsmechanisme zou belimumab kunnen interfereren met de respons op immunisaties. Echter, in een klein onderzoek waarin de respons op een 23-valent pneumokokkenvaccin werd geëvalueerd, was de totale immuunrespons op de verschillende serotypen bij SLE-patiënten die Benlysta kregen vergelijkbaar met die bij patiënten die de standaard immunosuppressieve behandeling kregen ten tijde van de vaccinatie. Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te kunnen trekken over de respons op andere vaccins.

Een beperkt aantal gegevens lijkt erop te wijzen dat Benlysta niet significant het vermogen beïnvloedt om een beschermende immuunrespons te handhaven op immunisaties die ontvangen werden voorafgaand aan de toediening van Benlysta. In een subonderzoek werd gevonden dat een kleine groep patiënten, die eerder tetanus-, pneumokokken- of griepvaccinaties hadden ontvangen, beschermende titers konden handhaven na een behandeling met Benlysta.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Immuunmodulerende geneesmiddelen, waaronder Benlysta, kunnen het risico van een maligniteit doen toenemen. Er moet voorzichtigheid betracht worden wanneer behandeling met Benlysta overwogen wordt bij patiënten die bekend zijn met een maligniteit uit het verleden, of wanneer overwogen wordt door te gaan met een behandeling bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen. Patiënten met een maligne neoplasma in de afgelopen 5 jaar zijn niet onderzocht, met uitzondering van patiënten met volledig weggesneden of adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid of baarmoederhalskanker.

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Er is geen in-vivo-onderzoek naar interacties uitgevoerd. De vorming van sommige CYP450-enzymen wordt onderdrukt door toegenomen gehaltes van bepaalde cytokinen tijdens een chronische ontsteking. Het is niet bekend of belimumab een indirecte modulator van dergelijke cytokinen kan zijn. Een risico op indirecte reductie van CYP-activiteit door belimumab kan niet worden uitgesloten. Er moet bij de start of het staken van de behandeling met belimumab therapeutische controle worden overwogen bij patiënten die worden behandeld met CYP-substraten met een smalle therapeutische index, waarbij de dosering individueel wordt aangepast (bijv. warfarine).

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Benlysta en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste behandeling.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Benlysta bij zwangere vrouwen. Behalve een te verwachten farmacologisch effect, namelijk een reductie van het aantal B-cellen, duiden de resultaten van dieronderzoek bij apen niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Benlysta mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of belimumab in de moedermelk wordt uitgescheiden of systemisch wordt geabsorbeerd na orale opname. Belimumab werd echter wel gedetecteerd in melk van vrouwelijke apen die eenmaal per twee weken 150 mg/kg kregen toegediend.

Omdat antilichamen (IgG) van de moeder in de moedermelk worden uitgescheiden, wordt aanbevolen dat er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Benlysta moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van belimumab op de menselijke vruchtbaarheid. Effecten op de mannelijke en de vrouwelijke vruchtbaarheid zijn in dieronderzoek niet formeel geëvalueerd (zie rubriek 5.3).

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er wordt geen nadelige invloed voorspeld op dergelijke activiteiten, de farmacologie van belimumab in ogenschouw nemend. Er moet rekening gehouden worden met de klinische toestand van de patiënt en met het bijwerkingenprofiel van Benlysta wanneer men de capaciteiten van de patiënt beschouwt om taken te verrichten die beoordelingsvermogen en motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.

Er is beperkte klinische ervaring wat betreft overdosering met Benlysta. Bijwerkingen gemeld in verband met gevallen van overdosering waren consistent met de bijwerkingen die voor belimumab te verwachten zijn.

Twee doses tot aan 20 mg/kg, per intraveneus infuus toegediend met een tussenpoos van 21 dagen, zijn aan mensen toegediend. Bij deze doses was er geen toename in de incidentie of in de ernst van de bijwerkingen in vergelijking met doses van 1, 4, of 10 mg/kg.

Wanneer er onbedoeld een overdosering heeft plaatsgevonden, moeten de patiënten nauwgezet geobserveerd worden en moet, indien nodig, ondersteunende behandeling worden toegepast.

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, monoklonale antilichamen, ATC-code: L04AG04

Werkingsmechanisme

Belimumab is een humaan IgG1-monoklonaal antilichaam, specifiek voor het oplosbare humane B-lymfocytstimulerende eiwit (BLyS, ook wel BAFF en TNFSF13B genoemd). Belimumab blokkeert de binding van oplosbaar BLyS, een B-celoverlevingsfactor, aan de receptoren hiervan op B-cellen. Belimumab bindt niet direct aan B-cellen, maar door de binding van BLyS remt belimumab de overleving van B-cellen, waaronder autoreactieve B-cellen, en vermindert hierbij de differentiatie van B-cellen tot plasmacellen die immuunglobuline produceren.

De BLyS-niveaus zijn verhoogd bij patiënten met SLE en andere auto-immuunaandoeningen. Er is een verband tussen de BLyS-niveaus in plasma en de ziekteactiviteit van SLE. De relatieve bijdrage van BLyS-niveaus aan de pathofysiologie van SLE wordt niet volledig begrepen.

Farmacodynamische effecten

In klinisch onderzoek met intraveneus toegediend Benlysta werden veranderingen bij biomarkers gezien. Bij volwassen patiënten met SLE met hypergammaglobulinemie werd rond week 52 een normalisatie van de IgG-niveaus waargenomen bij respectievelijk 49% en 20% van de patiënten op Benlysta en op placebo.

Bij patiënten met SLE met anti-dsDNA-antilichamen was 16% van de met Benlysta behandelde patiënten na 52 weken anti-dsDNA-negatief, vergeleken met 7% van de met placebo behandelde patiënten.

Bij patiënten met SLE met lage complementniveaus werd na 52 weken een normalisering van C3 en C4 waargenomen bij respectievelijk 38% en 44% van de Benlysta-patiënten en bij 17% en 18% van de placebopatiënten.

Van de antifosfolipide antilichamen werd alleen het anticardiolipine antilichaam gemeten. Bij het anticardiolipine IgA-antilichaam werd na week 52 een afname van 37% (p=0,0003) gezien, bij het anticardiolipine IgG-antilichaam werd na week 52 een afname van 26% (p=0,0324) gezien en bij het anticardiolipine IgM werd een afname van 25% (p=NS, 0,46) gezien.

Het optreden van veranderingen van B-celniveaus (waaronder naïeve, geheugen- en geactiveerde B-cellen en plasmacellen) en IgG-niveaus bij patiënten met SLE bij wie de behandeling met intraveneus toegediend belimumab werd voortgezet, werd in een langetermijn niet-gecontroleerde extensiestudie gevolgd. Na 7,5 jaar behandelen (waarbij inbegrepen de 72 weken durende oorspronkelijke studie), werd een aanzienlijke en aanhoudende afname waargenomen in diverse B-celsubsets, resulterend in een 87% mediane afname van naïeve B-cellen, 67% in geheugen-B-cellen, 99% in geactiveerde B-cellen, en een 92% mediane afname in plasmacellen na meer dan 7 jaar behandelen. Na ongeveer 7 jaar werd een 28% mediane afname van IgG-niveaus waargenomen; bij 1,6% van de proefpersonen namen de IgG-niveaus af tot onder 400 mg/dl. Gedurende de looptijd van de studie bleef de gerapporteerde incidentie van bijwerkingen over het geheel genomen stabiel of nam af.

Na behandeling met Benlysta (10 mg/kg intraveneus) of placebo was er bij patiënten met actieve lupusnefritis sprake van een toename van de IgG‑niveaus in serum, die gepaard ging met afgenomen proteïnurie. Zoals verwacht met het bekende werkingsmechanisme van belimumab werden in vergelijking met placebo kleinere toenamen in de IgG‑niveaus in serum gezien in de Benlystagroep. In week 104 was de mediane procentuele toename ten opzichte van baseline in IgG 17% voor Benlysta en 37% voor placebo. Waargenomen afnamen van auto‑antilichamen, toenamen in complement en afnamen in circulerende totale B‑cellen en B‑celsubsets kwamen overeen met die in de SLE-studies.

In één onderzoek bij pediatrische patiënten met SLE (van 6 tot 17 jaar oud) kwam de farmacodynamische respons overeen met de gegevens bij volwassenen.

Immunogeniciteit

De sensitiviteit van de analysemethode voor neutraliserende antilichamen en voor niet-specifieke antilichamen tegen medicijnen wordt beperkt door de aanwezigheid van het actieve geneesmiddel in de verzamelde monsters. De werkelijke aanwezigheid van neutraliserende antilichamen en niet-specifieke antilichamen tegen medicijnen in de onderzoekspopulatie is daarom niet bekend.
In de twee fase III SLE-onderzoeken bij volwassenen hadden 4 van de 563 patiënten (0,7%) in de 10 mg/kg-groep en 27 van de 559 patiënten (4,8%) in de 1 mg/kg-groep een positief testresultaat op continue aanwezigheid van antilichamen tegen belimumab. Onder de continu positieve proefpersonen in de fase III SLE-onderzoeken ondervonden 1/10 (10%), 2/27 (7%) en 1/4 (25%) in respectievelijk de placebo-, de 1 mg/kg- en de 10 mg/kg-groep infusiereacties op een dag waarop zij een dosis kregen. Allemaal waren deze infusiereacties niet-ernstig en licht tot matig qua intensiteit. Bij weinig patiënten met antilichamen tegen medicijnen werden ernstige/intense bijwerkingen gemeld. Het percentage infusiereacties onder de continu positieve personen was vergelijkbaar met dat onder de patiënten zonder antilichamen tegen medicijnen, respectievelijk 75/552 (14%), 78/523 (15%) en 83/559 (15%) in de placebo-, de 1 mg/kg- en de 10 mg/kg-groep.

In het lupusnefritis-onderzoek waarin 224 patiënten Benlysta 10 mg/kg intraveneus kregen toegediend, werden geen anti‑belimumab-antilichamen gedetecteerd.

In één onderzoek bij pediatrische patiënten met SLE van 6 tot 17 jaar oud (n=53) ontwikkelde geen van de patiënten antilichamen tegen belimumab.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

SLE

Intraveneus infuus bij volwassenen
De werkzaamheid van intraveneus toegediend Benlysta werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1.684 patiënten met een klinische diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de ACR (American College of Rheumatology). Bij de screening hadden de patiënten actieve SLE, gedefinieerd als een SELENA-SLEDAI-score ≥ 6 (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) en positieve testresultaten op antinucleaire antilichamen (ANA-titer ≥ 1:80 en/of een positieve anti-dsDNA [≥ 30 eenheden/ml]). De patiënten ontvingen een stabiele SLE-behandeling bestaande uit (als monotherapie of als combinatie): corticosteroïden, antimalariamiddelen, NSAID’s of andere immunosuppressiva. De twee onderzoeken hadden dezelfde opzet, behalve dat BLISS-76 een onderzoek was dat 76 weken duurde terwijl BLISS-52 een onderzoek was van 52 weken. In beide onderzoeken werd het primaire werkzaamheidseindpunt na 52 weken geëvalueerd. Patiënten met ernstige actieve lupusnefritis en patiënten met ernstige actieve lupus van het centraal zenuwstelsel (CZS-lupus) werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

BLISS-76 werd voornamelijk uitgevoerd in Noord-Amerika en in West-Europa. Tot de standaardbehandeling behoorden corticosteroïden (76%; > 7,5 mg/dag 46%), immunosuppressiva (56%), en middelen tegen malaria (63%).

BLISS-52 werd uitgevoerd in Zuid-Amerika, Oost-Europa, Azië en Australië. Tot de standaardbehandeling behoorden corticosteroïden (96%; > 7,5 mg/dag 69%), immunosuppressiva (42%), en middelen tegen malaria (67%).

Bij de start van het onderzoek had 52% van de patiënten een hoge ziekteactiviteit (SELENA-SLEDAI-score ≥ 10), bij 59% van de patiënten was sprake van mucocutane, bij 60% van skeletspier-, bij 16% van hematologische, bij 11% van renale en bij 9% van bloedvatbetrokkenheid (BILAG A of B bij de start).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was een samengesteld eindpunt (SLE Responder Index [SRI]), waarbij respons gedefinieerd werd als het bereiken na 52 weken van elk van de volgende criteria, vergeleken met de start van het onderzoek:

•  4 punten afname van de SELENA‑SLEDAI-score, en
• geen nieuwe British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A-orgaandomeinscore of 2 nieuwe BILAG B-orgaandomeinscores, en
• geen verslechtering (< 0,30 toename in punten) van de algehele beoordeling door de arts (Physician’s Global Assessment score [PGA])

Bij de SLE Responder Index wordt de verbetering in ziekteactiviteit van SLE gemeten, zonder verslechtering in enig orgaansysteem of in de algehele toestand van de patiënt.

Tabel 1. Responspercentage na 52 weken

¹ Alle patiënten kregen standaardbehandeling.

In een gepoolde analyse van beide onderzoeken was het percentage patiënten dat bij de start van het onderzoek meer dan 7,5 mg/dag prednison (of een equivalent hiervan) ontving en bij wie de gemiddelde corticosteroïdendosis met minstens 25% verminderd werd tot een dosis equivalent aan ≤ 7,5 mg/dag prednison tijdens de weken 40 tot 52, in de Benlystagroep 17,9% en in de placebogroep 12,3% (p = 0,0451).

Een opvlamming van SLE was gedefinieerd volgens de gemodificeerde SELENA SLEDAI SLE Flare Index. De mediane tijd tot de eerste opvlamming was vertraagd in de gepoolde groep die Benlysta ontving vergeleken met de placebogroep (110 versus 84 dagen, hazard ratio = 0,84,
p = 0,012). Ernstige opvlammingen werden waargenomen bij 15,6% van de Benlystagroep vergeleken met 23,7% van de placebogroep gedurende de 52 weken waarin de patiënten gevolgd werden (waargenomen behandelingsverschil = -8,1%, hazard ratio = 0,64, p = 0,0011).

In de Benlystagroep werd bij de gepoolde analyse een verbetering aangetoond van de vermoeidheid, gemeten met de FACIT-Fatigue-schaal, vergeleken met placebo. De gemiddelde verandering van de score na 52 weken vergeleken met de uitgangswaarde is bij Benlysta significant groter dan bij placebo (4,70 versus 2,46, p = 0,0006).

Bij univariate en multivariate analyse van het primaire eindpunt bij van tevoren gespecificeerde subgroepen werd aangetoond dat het grootste voordeel waargenomen werd bij patiënten met een hogere ziekteactiviteit inclusief patiënten met SELENA-SLEDAI-scores ≥ 10, of patiënten die steroïden nodig hadden om hun ziekte onder controle te houden, of patiënten met lage complementniveaus.

Bij post hoc analyse zijn subgroepen geïdentificeerd die sterk reageren, zoals patiënten met een laag complement en een positieve anti-dsDNA bij de start van het onderzoek, zie tabel 2 voor resultaten van dit voorbeeld van een groep met een hogere ziekte-activiteit. Van deze patiënten had 64,5% SELENA-SLEDAI-scores ≥ 10 als uitgangswaarde.

Tabel 2. Patiënten met een laag complement en een positieve anti-dsDNA bij de start van het onderzoek

¹ Bij patiënten met aan de start van het onderzoek een prednisondosis >7,5 mg/dag.

De werkzaamheid en veiligheid van Benlysta in combinatie met een enkele cyclus rituximab zijn onderzocht in een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd 104 weken onderzoek bij 292 patiënten (BLISS-BELIEVE). Het primaire eindpunt was de proportie patiënten met een staat van ziektecontrole gedefinieerd als een SLEDAI-2K score ≤ 2, bereikt zonder immunosuppressiva en met corticosteroïden op een prednison-equivalente dosis van ≤ 5 mg/dag in week 52. Dit werd bereikt bij 19,4 % (n = 28/144) van de patiënten behandeld met Benlysta in combinatie met rituximab en bij 16,7 % (n = 12/72) van de patiënten behandeld met Benlysta in combinatie met placebo (oddsratio 1,27; 95 % BI: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Een hogere frequentie bijwerkingen (91,7 % versus 87,5 %), ernstige bijwerkingen (22,2 % versus 13,9 %) en ernstige infecties (9,0 % versus 2,8 %) werd waargenomen bij patiënten behandeld met Benlysta in combinatie met rituximab vergeleken met Benlysta in combinatie met placebo.

Lupusnefritis

In de hierboven beschreven intraveneuze SLE onderzoeken werden patiënten met ernstige actieve lupusnefritis uitgesloten van deelname; bij 11% van de patiënten was er echter wel renale betrokkenheid op baseline (op basis van BILAG A‑ of B‑beoordeling). Het volgende onderzoek is uitgevoerd naar actieve lupusnefritis.

De werkzaamheid en veiligheid van Benlysta 10 mg/kg intraveneus, toegediend gedurende een periode van 1 uur op dag 0, 14, 28 en vervolgens elke 28 dagen, werden geëvalueerd in een gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, placebogecontroleerd, fase III‑onderzoek van 104 weken (BEL114054) bij 448 patiënten met actieve lupusnefritis. De patiënten hadden een klinische diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de ACR, biopsiebewezen lupusnefritis klasse III, IV en/of V en hadden actieve nierziekte bij de screening die standaardbehandeling vereiste. De standaardbehandeling omvatte corticosteroïden, 0 tot 3 intraveneuze toedieningen methylprednisolon (500 tot 1000 mg per toediening), gevolgd door orale prednison 0,5 tot 1 mg/kg/dag met een totale dagdosis ≤ 60 mg/dag en verlaagd tot ≤ 10 mg/dag in Week 24, met:

• mycofenolaatmofetil 1 tot 3 g/dag oraal of mycofenolaat natrium 720 tot 2160 mg/dag voor inductie en onderhoud of
• cyclofosfamide 500 mg intraveneus iedere 2 weken gedurende 6 infusies als inductie gevolgd door azathioprine oraal met een beoogde dosis van 2 mg/kg/dag voor onderhoud.

Dit onderzoek werd uitgevoerd in Azië, Noord‑Amerika, Zuid‑Amerika en Europa. De mediane leeftijd van de patiënten was 31 jaar (variatie: 18 tot 77 jaar); het merendeel (88%) was vrouw.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was ‘Primary Efficacy Renal Response’ (PERR) in week 104 gedefinieerd als een respons in week 100 bevestigd door een herhaalde meting in week 104 van de volgende parameters: urineproteïne:creatinine‑ratio (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73m² of geen afname in eGFR van > 20% ten opzichte van de waarde vóór de opvlamming.

De belangrijkste secundaire eindpunten waren onder meer:

• ‘Complete Renal Response’ (CRR) gedefinieerd als een respons in week 100 bevestigd door een herhaalde meting in week 104 van de volgende parameters: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) en eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m² of geen afname in eGFR van > 10% ten opzichte van de waarde vóór de opvlamming.
• PERR in week 52.
• Tijd tot niergerelateerd voorval of overlijden (niergerelateerd voorval wordt gedefinieerd als eerste optreden van nierziekte in het eindstadium, verdubbeling van creatinine in serum, achteruitgang van de nieren [gedefinieerd als toegenomen proteïnurie en/of afgenomen nierfunctie] of het krijgen van niet toegestane, nierziekte-gerelateerde therapie).

Voor PERR‑ en CRR‑eindpunten moest de behandeling met steroïden verlaagd zijn tot ≤ 10 mg/dag vanaf week 24 om als respondent beschouwd te worden. Voor deze eindpunten werden patiënten die de behandeling voortijdig staakten, die verboden medicatie kregen of die voortijdig stopten met het onderzoek beschouwd als non‑respondenten.

Het aandeel patiënten dat een PERR bereikte in week 104 was significant hoger bij patiënten die Benlysta kregen in vergelijking met placebo. De belangrijkste secundaire eindpunten toonden ook een significante verbetering met Benlysta in vergelijking met placebo (tabel 3).

Tabel 3. Werkzaamheidsresultaten bij volwassen patiënten met lupusnefritis

Een numeriek groter percentage van patiënten die Benlysta kregen bereikte PERR vanaf week 24 in vergelijking met placebo, en dit behandelverschil hield aan tot week 104. Vanaf week 12 bereikte een numeriek groter percentage van patiënten die Benlysta kregen CRR, in vergelijking met placebo en dit numerieke verschil hield aan tot week 104 (figuur 1).

Figuur 1. Responspercentages bij volwassenen met lupusnefritis per bezoek

‘Primary Efficacy Renal Response’ (PERR)

‘Complete Renal Response’ (CRR)

In beschrijvende subgroepanalyses werden belangrijke werkzaamheidseindpunten (PERR en CRR) onderzocht per inductiebehandeling (mycofenolaat of cyclofosfamide) en biopsieklasse (klasse III of IV, klasse III + V of klasse IV + V, of klasse V) (figuur 2).
Figuur 2. Oddsratio van PERR en CRR in week 104 in de verschillende subgroepen

Leeftijd en ras

Leeftijd
Er zijn in placebogecontroleerde onderzoeken op het gebied van effectiviteit of veiligheid geen verschillen waargenomen tussen SLE-patiënten ≥ 65 jaar die Benlysta intraveneus of subcutaan kregen ten opzichte van de gehele populatie. Echter, het aantal patiënten ≥ 65 jaar (62 patiënten voor effectiviteit en 219 patiënten voor veiligheid) is onvoldoende om vast te stellen of ze anders reageren dan jongere patiënten.

Afro-Amerikaanse patiënten
Benlysta werd intraveneus toegediend aan Afro-Amerikaanse patiënten met SLE in een gerandomiseerd (2:1), dubbelblind, placebogecontroleerd fase III/IV-onderzoek van 52 weken (EMBRACE). De werkzaamheid werd beoordeeld bij 448 patiënten. Het aandeel Afro-Amerikaanse patiënten dat een SRI‑S2K‑respons bereikte was groter bij patiënten die Benlysta kregen, maar het verschil was niet statistisch significant vergeleken met placebo. Echter, in overeenstemming met resultaten uit andere onderzoeken was de SRI‑S2K‑respons bij Afro-Amerikaanse patiënten met een hoge ziekteactiviteit (laag complement en anti‑dsDNA‑positief bij screening, n=141) 45,1% voor Benlysta 10 mg/kg in vergelijking met 24,0% voor placebo (oddsratio 3,00; 95%‑BI: 1,35, 6,68).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Benlysta werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken (PLUTO) bij 93 pediatrische patiënten met een klinische diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de ACR. Bij screening hadden de patiënten actieve SLE, gedefinieerd als een SELENA-SLEDAI-score ≥ 6 en waren ze positief voor auto‑antilichamen, zoals beschreven in de onderzoeken bij volwassenen. De patiënten kregen een stabiele SLE‑behandeling (standaardbehandeling) en hadden vergelijkbare inclusiecriteria als in de onderzoeken bij volwassenen. Patiënten die ernstige actieve lupusnefritis, ernstige actieve CZS‑lupus, primaire immunodeficiëntie, IgA‑deficiëntie of acute of chronische infecties hadden waarvoor behandeling nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Het onderzoek werd uitgevoerd in de Verenigde Staten, Zuid‑Amerika, Europa en Azië. De mediane leeftijd van de patiënten was 15 jaar (variatie: 6 tot 17 jaar). In de groep met 5‑ tot 11‑jarigen (n=13) varieerde de SELENA‑SLEDAI‑score van 4 tot 13 en in de groep met 12‑ tot 17‑jarigen (n=79) varieerde de SELENA‑SLEDAI‑score van 4 tot 20. De meerderheid (94,6%) van de patiënten was vrouw. Het onderscheidend vermogen van het onderzoek was niet gepowerd voor statistische vergelijkingen en alle gegevens waren beschrijvend.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was de SLE Responder Index (SRI) na 52 weken, zoals beschreven in de intraveneuze onderzoeken bij volwassenen. Het aandeel pediatrische patiënten met een SRI‑respons was groter bij patiënten die Benlysta kregen in vergelijking met placebo. De respons op de afzonderlijke onderdelen van het eindpunt kwam overeen met die van de SRI (tabel 4).

Tabel 4. Pediatrisch responspercentage na 52 weken

¹ Analyses sloten iedere patiënt uit die een baselinebeoordeling miste voor een van de onderdelen (1 voor placebo).

Bij patiënten die een ernstige opvlamming kregen, was de mediane onderzoeksdag van de eerste ernstige opvlamming dag 150 in de Benlysta‑groep en dag 113 in de placebogroep. Ernstige opvlammingen werden gezien bij 17,0% van de Benlysta‑groep in vergelijking met 35,0% van de placebogroep gedurende 52 observatieweken (waargenomen behandelingsverschil = 18,0%; hazardratio = 0,36, 95%‑BI: 0,15; 0,86). Dit kwam overeen met de bevindingen uit de intraveneuze klinische onderzoeken bij volwassenen.

Aan de hand van de beoordelingscriteria van juveniele SLE van de Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR) was het aandeel pediatrische patiënten dat een verbetering toonde, groter bij patiënten die Benlysta kregen in vergelijking met placebo (tabel 5).

Tabel 5. PRINTO/ACR‑responspercentage na 52 weken

¹De vijf PRINTO/ACR‑onderdelen waren relatieve verandering na 52 weken in: Parent’s Global Assessment (Parent GA), PGA, SELENA-SLEDAI‑score, proteïnurie gedurende 24 uur en domeinscore lichamelijk functioneren uit Peadiatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC).

De intraveneuze farmacokinetische parameters die hierna aangehaald worden, zijn gebaseerd op schattingen van de parameters in de groep van 563 patiënten met SLE die in de twee fase III-onderzoeken 10 mg/kg Benlysta ontvingen.

Absorptie

Benlysta wordt door middel van intraveneuze infusie toegediend. De maximale serumconcentraties van belimumab werden in het algemeen aan, of vlak na, het einde van de infusie waargenomen. De maximale serumconcentratie was 313 µg/ml (spreiding: 173-573 µg/ml), gebaseerd op het simuleren van het concentratie/tijdprofiel waarbij gebruik gemaakt werd van de kenmerkende parameterwaarden van het farmacokinetisch model van de patiëntenpopulatie.

Distributie

Belimumab werd gedistribueerd naar de weefsels met een distributievolume (Vss) bij steady-state van ongeveer 5 liter.

Biotransformatie

Belimumab is een eiwit waarvan verwacht wordt dat het door alom aanwezige proteolytische enzymen metabool afgebroken wordt tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren. Klassiek biotransformatieonderzoek is niet uitgevoerd.

Eliminatie

De serumconcentraties van belimumab namen bi-exponentieel af, met een distributiehalfwaardetijd van 1,75 dagen en een terminale halfwaardetijd van 19,4 dagen. De systemische klaring was 215 ml/dag (spreiding: 69 – 622 ml/dag).

Lupusnefritis-onderzoek

Een farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd bij 224 volwassen patiënten met lupusnefritis die 10 mg/kg intraveneus kregen (op dag 0, 14, 28 en daarna elke 28 dagen tot 104 weken). Bij patiënten met lupusnefritis was de belimumabklaring, vanwege nierziekte activiteit, aanvankelijk hoger dan gezien werd in SLE-onderzoeken; echter, na 24 weken behandeling en gedurende de rest van het onderzoek waren de belimumabklaring en -blootstelling vergelijkbaar met die van volwassen patiënten met SLE die belimumab 10 mg/kg intraveneus kregen.

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten: de farmacokinetische parameters zijn gebaseerd op schattingen van afzonderlijke parameters uit een populatiefarmacokinetische analyse van 53 patiënten uit een onderzoek bij pediatrische patiënten met SLE. Na de intraveneuze toediening van 10 mg/kg op dag 0, 14 en 28 en vervolgens met 4‑wekelijkse intervallen waren de blootstellingen aan belimumab vergelijkbaar bij pediatrische en volwassen proefpersonen met SLE. De geometrisch gemiddelde Cmax‑, Cmin‑ en AUC‑waarden bij steady‑state waren 305 g/ml, 42 g/ml en 2569 dagg/ml in de groep van 5‑ tot 11‑jarigen en 317 g/ml, 52 g/ml en 3126 dagg/ml in de groep van 12‑ tot 17‑jarigen (n=43).

Ouderen: Benlysta is onderzocht bij een beperkt aantal oudere patiënten. Binnen de totale intraveneuze onderzoekspopulatie met SLE had leeftijd geen invloed op de blootstelling aan belimumab in de farmacokinetische analyse van de patiëntenpopulatie. Gezien het kleine aantal proefpersonen ≥ 65 jaar kan een leeftijdseffect echter niet definitief uitgesloten worden.

Verminderde nierfunctie: er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd om de effecten van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van belimumab te bestuderen. Tijdens de klinische ontwikkeling werd Benlysta onderzocht bij patiënten met SLE en een verminderde nierfunctie (261 proefpersonen met een matig verminderde nierfunctie, creatinineklaring ≥ 30 en < 60 ml/min; 14 proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie, creatinineklaring ≥ 15 en < 30 ml/min). De afname van de systemische klaring, geschat door middel van FK-modellering bij de patiëntenpopulatie in het midden van de verminderde nierfunctiecategorieën in vergelijking met de mediane creatinineklaring bij de patiënten in de FK-populatie (79,9 ml/min), was 1,4% voor licht (75 ml/min), 11,7% voor matig (45 ml/min) en 24,0 voor ernstig (22,5 ml/min) verminderde nierfunctie. Hoewel de belimumabklaring toenam bij proteïnurie (≥ 2 g/dag) en afname van de creatinineklaring de belimumabklaring verminderde, lagen deze effecten binnen de verwachte variabiliteitsspreiding. Er wordt daarom geen dosisaanpassing voor patiënten met een verminderde nierfunctie aanbevolen.

Verminderde leverfunctie: er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd om de effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van belimumab te bestuderen. IgG1-moleculen zoals belimumab worden gekataboliseerd door alom aanwezige proteolytische enzymen. Deze enzymen bevinden zich niet alleen in hepatisch weefsel en het is onwaarschijnlijk dat veranderingen in de leverfunctie enig effect op de eliminatie van belimumab zullen hebben.

Lichaamsgewicht/Body Mass Index (BMI)

Een voor gewicht genormaliseerde dosis belimumab leidt tot een verminderde blootstelling bij proefpersonen met ondergewicht (BMI < 18,5) en tot een toegenomen blootstelling bij obese proefpersonen (BMI ≥ 30). BMI-afhankelijke veranderingen in blootstelling leidden niet tot overeenkomstige veranderingen in werkzaamheid. Een toegenomen blootstelling bij obese proefpersonen die 10 mg/kg belimumab ontvingen, leidde niet tot een totale toename van het aantal bijwerkingen of ernstige bijwerkingen vergeleken met obese proefpersonen die placebo ontvingen. Bij obese patiënten werden echter wel hogere percentages misselijkheid, braken en diarree waargenomen. Geen van deze maagdarmstelselgebeurtenissen bij obese patiënten was ernstig.
Er wordt geen dosisaanpassing voor personen met ondergewicht of voor obese personen aanbevolen.

Overgang van intraveneuze naar subcutane toediening

SLE
Patiënten met SLE die overgaan van elke 4 weken 10 mg/kg intraveneuze toediening naar wekelijkse 200 mg subcutane toediening met gebruik van een 1 tot 4 weken overgangsinterval hadden voor toediening van de eerste dosis subcutaan belimumab serumconcentraties die dicht bij hun uiteindelijke steady-state dalconcentraties lagen (zie rubriek 4.2). Op basis van simulaties met farmacokinetische populatieparameters waren de gemiddelde belimumabconcentraties bij steady-state voor elke week 200 mg subcutane toediening vergelijkbaar met die bij intraveneuze toediening van 10 mg/kg elke 4 weken.

Lupusnefritis
Op basis van farmacokinetische populatiesimulaties wordt voorspeld dat patiënten met lupusnefritis die overstappen van de intraveneuze toediening van 10 mg/kg naar de wekelijkse subcutane toediening van 200 mg, 1 tot 2 weken na het afronden van de eerste 2 intraveneuze doses, gemiddelde serumconcentraties belimumab hebben die vergelijkbaar zijn met die van patiënten die elke 4 weken 10 mg/kg intraveneus toegediend krijgen (zie rubriek 4.2).

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.

Intraveneuze en subcutane toediening aan apen resulteerde in de verwachte afname van het aantal
B-cellen in perifeer en lymfoïd weefsel zonder hiermee in verband staande toxicologische bevindingen.

Reproductieonderzoeken zijn uitgevoerd bij zwangere cynomolgusapen die elke twee weken tot aan 21 weken 150 mg/kg belimumab ontvingen als intraveneuze infusie (ongeveer 9 maal de te verwachten maximale humane klinische blootstelling). De belimumabbehandeling werd niet in verband gebracht met directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit.

Behandelingsgerelateerde bevindingen waren beperkt tot de te verwachten reversibele afname van B-cellen bij zowel moederdieren als jongen en reversibele afname van IgM bij baby-apen. Na het stopzetten van de belimumabbehandeling herstelde het aantal B-cellen zich bij volwassen apen na ongeveer een jaar postpartum en bij jonge apen 3 maanden na de geboorte. De IgM-niveaus bij jongen die in utero waren blootgesteld aan belimumab hadden zich op de leeftijd van 6 maanden hersteld.

De effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij apen werden beoordeeld tijdens het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van belimumab bij doseringen tot en met 50 mg/kg. Er werden geen met de behandeling in verband staande veranderingen opgemerkt bij de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen van seksueel volwassen dieren. Een informele beoordeling van menstruatiecycli bij vrouwtjes liet geen veranderingen zien die verband hielden met belimumab.

Aangezien belimumab een monoklonaal antilichaam is, zijn er geen genotoxiciteitsonderzoeken verricht. Er is geen carcinogeniteits- of vruchtbaarheidsonderzoek (bij mannen of bij vrouwen) uitgevoerd.

Citroenzuurmonohydraat (E330)
Natriumcitraat (E331)
Sacharose
Polysorbaat 80

Benlysta is niet verenigbaar met 5% glucose.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Ongeopende injectieflacons
5 jaar

Gereconstitueerde oplossing
Na reconstitutie met water voor injectie moet de gereconstitueerde oplossing, wanneer deze niet onmiddellijk gebruikt wordt, beschermd worden tegen licht en gekoeld bewaard worden bij 2 C tot 8 C.

Gereconstitueerde en verdunde oplossing voor infusie
Een oplossing van Benlysta, die verdund is met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer’s Lactaat oplossing voor injectie, kan bewaard worden bij 2 C tot 8 C of bij kamertemperatuur (15 C tot 25 C).

De totale tijd vanaf de reconstitutie van Benlysta tot aan de voltooiing van de infusie mag niet langer zijn dan 8 uur.

Bewaren in de koelkast (2 C tot 8 C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

Benlysta 120 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Injectieflacons (5 ml) van type I-glas, verzegeld met een gesiliconiseerde chloorbutyl rubberen stop en een “flip off” aluminium verzegeling, die 120 mg poeder bevatten.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

Benlysta 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Injectieflacons (20 ml) van type I-glas, verzegeld met een gesiliconiseerde chloorbutylrubberen stop en een “flip off” aluminium verzegeling, die 400 mg poeder bevatten.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

Bereiding van de 120 mg oplossing voor infusie

Reconstitutie

Reconstitutie en verdunning dienen onder aseptische omstandigheden te worden uitgevoerd.

Laat de injectieflacon gedurende 10 tot 15 minuten op kamertemperatuur (15 C tot 25 C) komen.

Het gebruik van een 21-25 gauge naald wordt aangeraden voor het doorprikken van de stop van de injectieflacon voor reconstitutie en verdunning.

De 120 mg injectieflacon voor eenmalig gebruik van belimumab wordt gereconstitueerd met 1,5 ml water voor injectie teneinde een uiteindelijke concentratie van 80 mg/ml belimumab te geven.

Het water voor injectie moet langs de zijkant van de injectieflacon worden toegevoegd teneinde het schuimen zoveel mogelijk te beperken. Zwenk de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden. Houd de injectieflacon tijdens de reconstitutie op kamertemperatuur (15 C tot 25 C), zwenk iedere 5 minuten de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden totdat het poeder opgelost is. Niet schudden. Normaal gesproken is de reconstitutie volledig binnen 10 tot 15 minuten nadat het water is toegevoegd; het kan echter tot 30 minuten duren.

Bescherm de gereconstitueerde oplossing tegen zonlicht.

Als voor het reconstitueren van Benlysta een mechanisch reconstitutieapparaat wordt gebruikt dan mag dit niet sneller draaien dan 500 tpm en mag het zwenken van de injectieflacon niet langer dan 30 minuten duren.

Wanneer de reconstitutie volledig is, moet de oplossing opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel zijn en geen deeltjes bevatten. Kleine luchtbellen kunnen echter aanwezig zijn; dit is te verwachten en is toegestaan.

Na reconstitutie kan een volume van 1,5 ml (overeenkomend met 120 mg belimumab) uit iedere injectieflacon worden gehaald.

Verdunning

Het gereconstitueerde geneesmiddel wordt met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer’s Lactaat oplossing voor injectie verdund tot 250 ml. Voor patiënten van wie het lichaamsgewicht lager is dan of gelijk is aan 40 kg kunnen infuuszakken met 100 ml van deze oplosmiddelen worden overwogen op voorwaarde dat de resulterende belimumabconcentratie in de infuuszak niet hoger is dan 4 mg/ml.

Intraveneuze oplossingen van 5% glucose zijn onverenigbaar met Benlysta en mogen niet gebruikt worden.

Verwijder uit een 250 ml (of 100 ml) infuuszak of infuusfles met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer’s Lactaat oplossing voor injectie, een even groot volume als het volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing dat nodig is als dosis voor de patiënt. Gooi dit verwijderde volume weg. Voeg dan het vereiste volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing toe aan de infuuszak of de infuusfles. Keer de zak of de fles voorzichtig om teneinde de oplossing te mengen. Alle ongebruikte oplossing in de injectieflacons moet vernietigd worden.

Inspecteer voor toediening de Benlysta-oplossing visueel op vaste deeltjes en verkleuring. Vernietig de oplossing als er iets van vaste deeltjes of verkleuring waargenomen wordt.

De totale tijd vanaf de reconstitutie van Benlysta tot aan de voltooiing van de infusie mag niet langer zijn dan 8 uur.

Bereiding van de 400 mg oplossing voor infusie

Reconstitutie

Reconstitutie en verdunning dienen onder aseptische omstandigheden te worden uitgevoerd.

Laat de injectieflacon gedurende 10 tot 15 minuten op kamertemperatuur (15 C tot 25 C) komen.

Het gebruik van een 21-25 gauge naald wordt aangeraden voor het doorprikken van de stop van de injectieflacon voor reconstitutie en verdunning.

De 400 mg injectieflacon voor eenmalig gebruik van belimumab wordt gereconstitueerd met 4,8 ml water voor injectie teneinde een uiteindelijke concentratie van 80 mg/ml belimumab te geven.

Het water voor injectie moet langs de zijkant van de injectieflacon worden toegevoegd teneinde het schuimen zoveel mogelijk te beperken. Zwenk de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden. Houd de injectieflacon tijdens de reconstitutie op kamertemperatuur (15 C tot 25 C), zwenk iedere 5 minuten de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden totdat het poeder opgelost is. Niet schudden. Normaal gesproken is de reconstitutie volledig binnen 10 tot 15 minuten nadat het water is toegevoegd, het kan echter tot 30 minuten duren.

Bescherm de gereconstitueerde oplossing tegen zonlicht.

Als voor het reconstitueren van Benlysta een mechanisch reconstitutieapparaat wordt gebruikt dan mag dit niet sneller draaien dan 500 tpm en mag het zwenken van de injectieflacon niet langer dan 30 minuten duren.

Wanneer de reconstitutie volledig is, moet de oplossing opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel zijn en geen deeltjes bevatten. Kleine luchtbellen kunnen echter aanwezig zijn; dit is te verwachten en is toegestaan.

Na reconstitutie kan een volume van 5 ml (overeenkomend met 400 mg belimumab) uit iedere injectieflacon worden gehaald.

Verdunning

Het gereconstitueerde geneesmiddel wordt met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer’s Lactaat oplossing voor injectie, verdund tot 250 ml.

Intraveneuze oplossingen van 5% glucose zijn onverenigbaar met Benlysta en mogen niet gebruikt worden.

Verwijder uit een 250 ml infuuszak of infuusfles met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer’s Lactaat oplossing voor injectie, een even groot volume als het volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing dat nodig is als dosis voor de patiënt. Gooi dit verwijderde volume weg. Voeg dan het vereiste volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing toe aan de infuuszak of de infuusfles. Keer de zak of de fles voorzichtig om teneinde de oplossing te mengen. Alle ongebruikte oplossing in de injectieflacons moet vernietigd worden.

Inspecteer voor toediening de Benlysta-oplossing visueel op vaste deeltjes en verkleuring. Vernietig de oplossing als er iets van vaste deeltjes of verkleuring waargenomen wordt.

De totale tijd vanaf de reconstitutie van Benlysta tot aan de voltooiing van de infusie mag niet langer zijn dan 8 uur.

Wijze van toediening

Een infusie van Benlysta wordt in een tijdsduur van één uur toegediend.

Een infusie van Benlysta mag niet samen met andere middelen via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend. Er is geen fysisch of biochemisch verenigbaarheidsonderzoek uitgevoerd om de gelijktijdige toediening van Benlysta met andere middelen te evalueren.

Er zijn geen onverenigbaarheden tussen Benlysta en infuuszakken van polyvinylchloride of polyolefine waargenomen.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2011
Datum van laatste verlenging: 18 februari 2016