Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk vastgelegd worden.

Voor de vaccinatie

Zoals met alle injecteerbare vaccins, dient te allen tijde adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.

Het potentiële risico op apneu en de noodzaak van ademhalingscontrole gedurende 48–72 uur moet overwogen worden bij toediening van de primaire immunisatieserie aan zeer premature zuigelingen (geboren ≤ 28^ste week van de zwangerschap), vooral bij zuigelingen met een voorgeschiedenis van onvoldoende rijping van de longen. Aangezien het voordeel van vaccinatie groot is bij deze groep
zuigelingen moet de vaccinatie niet worden onthouden of uitgesteld.

Synflorix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend. Er zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Synflorix.

Bij kinderen van 2 jaar en ouder kan syncope (flauwvallen) voorkomen na, of zelfs voor, elke vaccinatie door een psychogene reactie op de injectie met een naald. Het is belangrijk dat er maatregelen worden genomen om verwondingen als gevolg van het flauwvallen te voorkomen.

Zoals bij intramusculaire vaccins moet Synflorix met voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of enige andere coagulatieaandoening, aangezien bij deze patiënten een bloeding kan ontstaan na een intramusculaire toediening.

Informatie over bescherming geboden door het vaccin

Officiële aanbevelingen voor de immunisatie tegen difterie, tetanus en Haemophilus influenzae type b dienen tevens te worden gevolgd.

Er is onvoldoende bewijs dat Synflorix tegen andere pneumokokkenserotypen beschermt dan die in het vaccin zijn opgenomen behalve het kruisreactieve serotype 19A (zie rubriek 5.1) of tegen niet-typeerbare Haemophilus influenzae. Synflorix biedt geen bescherming tegen andere micro-organismen.

Zoals bij alle vaccins kan het zijn dat Synflorix niet alle gevaccineerden beschermt tegen invasieve pneumokokkenziekten, pneumonie of otitis media veroorzaakt door de serotypen in het vaccin en het kruisreactieve serotype 19A. Aangezien otitis media en pneumonie worden veroorzaakt door vele andere micro-organismen dan de pneumokokkenserotypen die door het vaccin vertegenwoordigd worden, wordt verder verwacht dat de totale bescherming tegen deze ziekten beperkt is en aanzienlijk lager is dan de bescherming tegen invasieve ziekten die worden veroorzaakt door de serotypen in het vaccin en het serotype 19A (zie rubriek 5.1).

Klinisch onderzoek toonde aan dat Synflorix een immuunrespons induceerde op alle tien serotypen die aanwezig zijn in het vaccin, maar dat de intensiteit van de respons tussen de verschillende serotypen varieerde. De functionele immuunrespons op serotypen 1 en 5 was lager dan de respons op alle andere serotypen in het vaccin. Het is niet bekend of deze lagere functionele immuunrespons op serotypen 1 en 5 resulteert in een lagere effectieve bescherming tegen invasieve ziekten, pneumonie of otitis media veroorzaakt door deze serotypen (zie rubriek 5.1).

Kinderen dienen het doseringsschema van Synflorix te krijgen dat behoort bij de leeftijd ten tijde van de start van het vaccinatieschema (zie rubriek 4.2).

Immunosuppressieve therapie en immunodeficiëntie

Kinderen met een verminderde immuunrespons, of die nu veroorzaakt wordt door het gebruik van immunosuppressieve therapie, een genetische afwijking, hiv-infectie, prenatale blootstelling aan een antiretrovirale behandeling en/of aan hiv, of een andere oorzaak, kunnen een verminderde antilichaamrespons hebben op vaccinatie.

Gegevens over veiligheid en immunogeniciteit zijn beschikbaar voor met hiv geïnfecteerde zuigelingen (asymptomatisch of met milde symptomen volgens de WHO-classificatie), hiv-negatieve zuigelingen geboren uit hiv-positieve moeders, kinderen met sikkelcelziekte en kinderen met een milt disfunctie (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Gegevens over veiligheid en immunogeniciteit voor Synflorix zijn niet beschikbaar voor personen in andere specifieke immuungecompromitteerde groepen en vaccinatie moet per individueel geval worden beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Het gebruik van een pneumokokkenconjugaatvaccin vervangt het gebruik van een 23-valent pneumokokken polysacharidevaccin niet bij kinderen vanaf 2 jaar met aandoeningen (zoals sikkelcelaandoening, asplenie, hiv-infectie, een chronische ziekte of die andere immuuncompromitterende aandoeningen hebben). Dit stelt ze bloot aan een hoger risico op een invasieve ziekte door Streptococcus pneumoniae. In elk aanbevolen geval dienen kinderen die een risico lopen en die ouder zijn dan 24 maanden oud en die al geprimed zijn met Synflorix, het 23-valente pneumokokkenpolysacharidevaccin te krijgen.

Het interval tussen de toediening van het pneumokokkenconjugaatvaccin (Synflorix) en het 23-valent pneumokokkenpolysacharidevaccin dient niet minder dan 8 weken te bedragen. Er zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven dat de toediening van een pneumokokkenpolysacharidevaccin aan kinderen die met Synflorix gevaccineerd zijn, zouden kunnen resulteren in hyporesponsiviteit op volgende doses pneumokokkenpolysacharide- of op het pneumokokkenconjugaatvaccin.

Profylactisch gebruik van antipyretica

Profylactische toediening van antipyretica vóór of direct na de toediening van vaccins kan de incidentie en intensiteit van koortsreacties na vaccinatie verminderen. Klinische gegevens verkregen met paracetamol en ibuprofen tonen aan dat het profylactisch gebruik van paracetamol het aantal koortsgevallen zou kunnen verminderen, terwijl het profylactische gebruik van ibuprofen een beperkt effect op het verminderen van de koortsgevallen laat zien. De klinische gegevens tonen aan dat paracetamol de immuunrespons op Synflorix zou kunnen reduceren. Echter, de klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend.

Het gebruik van profylactische antipyretische geneesmiddelen wordt aanbevolen:

• voor alle kinderen die Synflorix tegelijkertijd krijgen toegediend met vaccins die ‘whole cell’ pertussis bevatten vanwege het meer voorkomen van koortsreacties (zie rubriek 4.8)
• voor kinderen met epileptische stoornissen of kinderen met een voorgeschiedenis van koortsstuipen
  

Antipyretische behandeling dient te worden gestart in overeenstemming met de plaatselijke
behandelrichtlijnen.

Gebruik met andere vaccins

Synflorix kan gelijktijdig worden toegediend met elk van de volgende monovalente of combinatievaccins (inclusief DTaK-HBV-IPV/Hib en DTwK-HBV/Hib): difterie-tetanus-acellulair kinkhoestvaccin (DTaK), hepatitis B-vaccin (HBV), geïnactiveerd poliovaccin (IPV), Haemophilus influenzae type b-vaccin (Hib), difterie-tetanus-whole cell kinkhoestvaccin (DTwK), bof-mazelen-rode hondvaccin (BMR), waterpokkenvaccin, meningokokkenserogroep C-conjugaatvaccin (CRM₁₉₇ en TT-conjugaten), meningokokkenserogroepen A-, C-, W-135- en Y-conjugaatvaccins (TT-conjugaat), oraal poliovaccin (OPV) en oraal rotavirusvaccin. Verschillende injecteerbare vaccins dienen altijd op verschillende injectieplaatsen te worden toegediend.

Klinische studies hebben aangetoond dat de immuunresponsen en de veiligheidsprofielen van gelijktijdig toegediende vaccins niet beïnvloed werden, met uitzondering van de respons op het geïnactiveerd poliovirus type 2, waarvoor inconsistente resultaten werden gezien in verschillende studies (seroprotectie spreiding van 78% tot 100%). Verder werden er lagere geometrische gemiddelde antilichaam concentraties (GMC) en opsonofagocytose assay geometrische gemiddelde titers (OPA GMT) waargenomen voor één pneumokokkenserotype (18 C) wanneer de meningokokkenserogroepen A-, C-, W-135- en Y-conjugaatvaccins (TT-conjugaat) samen met een boosterdosis Synflorix werden toegediend in het tweede levensjaar van kinderen die zijn geprimed met 3 doses Synflorix. Er is geen impact van de gelijktijdige toediening op de andere negen pneumokokkenserotypes. Er werd een versterking van de antilichaamrespons op Hib-TT-conjugaat, difterie en tetanusantigenen waargenomen. De klinische relevantie van deze waarnemingen is niet bekend.

Gebruik met systemische immunosuppressiva

Net als met andere vaccins kan het zijn dat bij patiënten die een immunosuppressieve therapie ontvangen geen adequate respons wordt bereikt.

Gebruik met profylactisch toegediende antipyretica

De klinische gegevens duiden erop dat profylactische toediening van paracetamol, gebruikt om de incidentie van mogelijke koortsreacties na vaccinatie te reduceren, de immuunrespons op Synflorix zou kunnen reduceren. Echter, de klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend. Zie rubriek 4.4.

Synflorix is niet bestemd voor het gebruik bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap of borstvoeding bij de mens en er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd.

Niet van toepassing.

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.

Farmacotherapeutische categorie: vaccins, pneumokokkenvaccins, ATC-code: J07AL52

Epidemiologische data

De 10 pneumokokkenserotypen in dit vaccin vertegenwoordigen de voornaamste ziekteveroorzakende serotypen in Europa en omvatten circa 56% tot 90% van de invasieve pneumokokkenziekten (IPD) bij kinderen < 5 jaar oud. In deze leeftijdsgroep zijn de serotypen 1, 5 en 7F verantwoordelijk voor 3,3% tot 24,1% van alle IPD, afhankelijk van het onderzochte land en tijdsperiode.

Pneumonie van verschillende etiologie is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte bij kinderen wereldwijd. Uit prospectieve studies wordt geschat dat 30-50% van de gevallen van pneumonie worden veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae.

Acute otitis media (AOM) is een gewone kinderziekte met verschillende etiologieën. Bacteriën kunnen verantwoordelijk zijn voor 60-70% van de klinische episoden van AOM. Streptococcus pneumoniae en niet-typeerbare Haemophilus influenzae (NTHi) zijn wereldwijd de meest voorkomende oorzaken van bacteriële AOM.

Werkzaamheid en effectiviteit in klinische studies

In een grootschalige fase III/IV, dubbelblinde, clustergerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie in Finland (FinIP) werden kinderen gerandomiseerd in 4 groepen, gebaseerd op de twee kindervaccinatieschema’s [primair schema met 2 doses (3, 5 maanden oud) of 3 doses (3, 4, 5 maanden oud) gevolgd door een boosterdosis vanaf 11 maanden oud] die Synflorix (2/3^e van de clusters) of hepatitisvaccins als controle (1/3^e van de clusters) kregen. In de catch-up cohorten kregen kinderen tussen 7 – 11 maanden oud als eerste vaccindosis Synflorix of het hepatitis B-controlevaccin volgens een primair schema met 2 doses, gevolgd door een boosterdosis. Kinderen tussen 12 – 18 maanden oud kregen als eerste vaccindosis 2 doses van ofwel Synflorix of een hepatitis A-controlevaccin. De gemiddelde follow-up vanaf eerste vaccinatie was 24 tot 28 maanden voor invasieve ziekte en in het ziekenhuis gediagnosticeerde pneumonie. In een genest onderzoek werden kinderen gevolgd tot maximaal ongeveer 21 maanden oud om de impact op nasofaryngeaal dragerschap en door de arts gediagnosticeerde AOM, gemeld door de ouders, te beoordelen.

In een grootschalige fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie (Clinical Otitis Media and Pneumonia Study – COMPAS) die werd uitgevoerd in Argentinië, Panama en Columbia, kregen gezonde kinderen van 6 tot 16 weken oud Synflorix of hepatitis B-controlevaccin op een leeftijd van 2, 4 en 6 maanden oud, gevolgd door respectievelijk Synflorix of hepatitis A-controlevaccin op een leeftijd van 15 tot 18 maanden oud.

Invasieve pneumokokkenziekten (IPD) (waaronder sepsis, meningitis, bacteriëmische pneumonie en bacteriëmie)

Effectiviteit/werkzaamheid in het kindercohort jonger dan 7 maanden bij inclusie

De vaccineffectiviteit of -werkzaamheid van Synflorix (VE) op het voorkomen van IPD, vastgesteld door middel van kweek en veroorzaakt door de pneumokokkenserotypen van het vaccin, is aangetoond na een 2+1 of 3+1 vaccinatieschema in FinIP of een 3+1 schema in COMPAS (zie tabel 1).

Tabel 1: Aantal IPD-gevallen veroorzaakt door vaccinserotypen en vaccineffectiviteit (FinIP) of werkzaamheid (COMPAS) bij kinderen jonger dan 7 maanden bij inclusie die minimaal 1 dosis hebben ontvangen (totaal cohort gevaccineerde kinderen)

IPD   Invasieve pneumokokkenziekten
VE    Vaccineffectiviteit (FinIP) of -werkzaamheid (COMPAS)
N       Aantal kinderen per groep
BI      Betrouwbaarheidsinterval
(1)           In FinIP werden naast serotypen 6B en 14 in de door kweek vastgestelde IPD-gevallen de vaccinserotypen 7F (1 geval in de clusters die Synflorix 2+1 kregen), 18C, 19F en 23F (1 geval van elk in de controleclusters) aangetroffen. In COMPAS werden de vaccinserotypen 5 (2 gevallen), 18C (4 gevallen) en 23F (1 geval) aangetroffen in de controlegroep naast serotypen 6B en 14.
(2)           De twee groepen van controleclusters van zuigelingen zijn samengevoegd
(3)           p-waarde < 0,0001
(4)           p-waarde = 0,0009
(5)           in het ATP-cohort bedroeg VE 100% (95% BI; 74,3; 100; 0 versus 16 gevallen)

In FinIP was de totale waargenomen vaccineffectiviteit tegen IPD, vastgesteld door middel van kweek, 100% (95% BI; 85,6; 100; 0 versus 14 gevallen) voor het 3+1 schema, 85,8% (95% BI; 49,1; 97,8; 2 versus 14 gevallen) voor het 2+1 schema en 93,0% (95% BI; 74,9; 98,9; 2 versus 14 gevallen) ongeacht het primaire vaccinatieschema. In COMPAS bedroeg dit 66,7% (95% BI; 21,8; 85,9; 7 versus 21 gevallen).

Effectiviteit na inhaalimmunisatie

Onder de 15.447 kinderen in de cohorten die inhaalvaccinaties kregen, waren geen door middel van kweek vastgestelde IPD-gevallen in de Synflorix-groepen, terwijl er 5 IPD-gevallen veroorzaakt door vaccinserotypen zijn waargenomen in de controlegroepen (serotypen 4, 6B, 7F, 14 en 19F).

Pneumonie

Werkzaamheid tegen pneumonie is bepaald in COMPAS. De gemiddelde duur van follow-up van twee weken na de derde dosis in het ATP-cohort was 23 maanden (variërend van 0 tot 34 maanden) voor de interim-analyse (IA) en 30 maanden (variërend van 0 tot 44 maanden) voor de eind-van-de-studie-analyse. Aan het eind van deze IA of eind-van-de-studie-ATP follow-upperiode was de gemiddelde leeftijd respectievelijk 29 maanden (variërend van 4 tot 41 maanden) en 36 maanden (variërend van 4 tot 50 maanden). Het percentage personen dat een boosterdosis in het ATP-cohort ontving, was 92,3% in beide analyses.

De werkzaamheid van Synflorix tegen eerste episoden van waarschijnlijke bacteriële community-acquired pneumonie (CAP) voorkomend twee weken na toediening van de derde dosis is aangetoond in het ATP-cohort (p-waarde ≤ 0,002) in de interim-analyse (gebeurtenisgedreven; primaire doelstelling).
Waarschijnlijke bacteriële CAP (B-CAP) is gedefinieerd als radiologisch bevestigde CAP-gevallen met of alveolaire consolidatie/pleurale effusie op de röntgenfoto van de borst of met niet-alveolaire infiltraten, maar met C-reactieve eiwit (CRP) ≥ 40 mg/l.

De werkzaamheid van het vaccin tegen B-CAP waargenomen in deze interim-analyse, wordt hieronder weergegeven (tabel 2).

Tabel 2: Aantallen en percentages van personen met eerste episoden van B-CAP voorkomend vanaf twee weken na toediening van de derde dosis Synflorix of controlevaccin en werkzaamheid van het vaccin (ATP-cohort)

N  aantal personen per groep
n/%    aantal/percentage personen dat een eerste episode van B-CAP meldde vanaf twee weken na de toediening van de derde dosis
BI   betrouwbaarheidsinterval

In de interim-analyse (ATP-cohort) was de werkzaamheid van het vaccin tegen de eerste episoden van CAP met alveolaire consolidatie of pleurale effusie (C-CAP, WHO-definitie) 25,7% (95% BI: 8,4; 39,6) en tegen eerste episoden van klinisch verdachte CAP verwezen voor een röntgenfoto 6,7% (95% BI: 0,7; 12,3).

In de eind-van-de-studie-analyse (ATP-cohort) was de werkzaamheid van het vaccin (eerste episode) tegen B-CAP 18,2% (95% BI: 4,1; 30,3), tegen C-CAP 22,4% (95% BI: 5,7; 36,1) en tegen klinisch verdachte CAP verwezen voor röntgenfoto 7,3% (95% BI: 1,6; 12,6). De werkzaamheid was 100% (95% BI: 41,9; 100) tegen bacteriëmische pneumokokkenpneumonie of empyeem als gevolg van vaccinserotypen. De bescherming tegen B-CAP voor een boosterdosis en tijdens of na een boosterdosis was respectievelijk 13,6% (95% BI: -11,3; 33,0) en 21,7% (95% BI: 3,4; 36,5). Voor C-CAP was dit respectievelijk 15,1% (95% BI: -15,5; 37,6) en 26,3% (95% BI: 4,4; 43,2).
De reductie in B-CAP en C-CAP was het grootst bij kinderen < 36 maanden oud (werkzaamheid van het vaccin van respectievelijk 20,6% (95% BI: 6,5; 32,6) en 24,2% (95% BI: 7,4; 38,0)). Werkzaamheidsresultaten van het vaccin bij kinderen > 36 maanden oud suggereren een afnemende bescherming. De persistentie van bescherming tegen B-CAP en C-CAP na de leeftijd van 36 maanden is momenteel niet vastgesteld.

De resultaten van de COMPAS-studie die is uitgevoerd in Latijns-Amerika, moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege mogelijke verschillen in de epidemiologie van pneumonie op verschillende geografische locaties.

In de FinIP-studie was de vaccineffectiviteit in het reduceren van in het ziekenhuis gediagnosticeerde pneumoniegevallen (geïdentificeerd gebaseerd op de ICD 10-codes voor pneumonie) 26,7% (95% BI: 4,9; 43,5) in het 3+1 zuigelingenschema en 29,3% (95% BI: 7,5; 46,3) in het 2+1 zuigelingenschema. Voor inhaalvaccinatie bedroeg de effectiviteit van het vaccin 33,2% (95% BI: 3,0; 53,4) in het 7-11 maandencohort en 22,4% (95% BI: -8,7; 44,8) in het 12-18 maandencohort.

Acute Otitis Media (AOM)

Twee werkzaamheidsstudies, COMPAS en POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial) zijn uitgevoerd met pneumokokkenconjugaatvaccins die eiwit D bevatten: respectievelijk Synflorix en een 11-valent conjugaatonderzoeksvaccin (dat bovendien serotype 3 bevatte).

In COMPAS werden 7.214 personen [Totaal Gevaccineerd Cohort (Total Vaccinated Cohort, TVC)] geïncludeerd in de AOM-werkzaamheidsanalyse waarbij er 5.989 personen tot de ATP-cohort behoorden (tabel 3).

Tabel 3: Vaccinwerkzaamheid tegen AOM⁽¹⁾ in COMPAS

BI  Betrouwbaarheidsinterval
(1)  Eerste episode
(2)  Follow-upperiode van maximaal 40 maanden vanaf 2 weken na de derde primaire dosis
(3)  Niet statistisch significant volgens van te voren gedefinieerde criteria (eenzijdig p=0,032). In de TVC-cohort was de vaccinwerkzaamheid tegen een eerste klinische AOM-episode echter 19% (95% BI: 4,4; 31,4).
(4)  Niet statistisch significant.

In een andere, grote, gerandomiseerde, dubbelblinde studie (POET) die in Tsjechië en in Slowakije is uitgevoerd, kregen 4.907 zuigelingen (ATP-cohort) ofwel een 11-valent onderzoeksvaccin (11Pn-PD) dat de 10 serotypen uit Synflorix bevatte (samen met serotype 3, waarvan de werkzaamheid niet werd aangetoond) of een controlevaccin (hepatitis A-vaccin) volgens een 3, 4, 5 en 12-15 maanden vaccinatieschema.

De werkzaamheid van 11Pn-PD tegen een eerste AOM-episode, veroorzaakt door een serotype aanwezig in het vaccin, was 52,6% (95% BI: 35,0; 65,5). Serotype specifieke werkzaamheid tegen de eerste AOM-episode werd aangetoond voor serotypen 6B (86,5%, 95% BI: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, 95% BI: 61,0; 99,3), 19F (43,3%, 95% BI: 6.3; 65,4) en 23F (70,8%, 95% BI: 20,8; 89,2). Voor de andere vaccin serotypen was het aantal AOM-gevallen te klein om conclusies ten aanzien van de werkzaamheid te trekken. De werkzaamheid tegen alle door pneumokokken veroorzaakte AOM-episoden was 51,5% (95% BI: 36,8; 62,9). De werkzaamheid van het vaccin tegen de eerste NTHi-AOM-episode bedroeg 31,1% (95% BI: -3,7; 54,2, niet significant). De werkzaamheid tegen elke NTHi-AOM-episode bedroeg 35,3% (95% BI: 1,8; 57,4). De geschatte werkzaamheid van het vaccin tegen een klinische episode van otitis media ongeacht de etiologie was 33,6% (95% BI: 20,8; 44,3%).

Op basis van immunologische ’bridging’ van de functionele vaccinrespons (OPA) van Synflorix met de 11-valente formulering die gebruikt werd in de POET-studie, is de verwachting dat Synflorix dezelfde bescherming zal geven tegen pneumokokken AOM.

Er werd geen toename in de AOM-incidentie te wijten aan andere bacteriële pathogenen of niet-vaccin/niet-vaccingerelateerde serotypen gezien in zowel de COMPAS- (gebaseerd op de paar gerapporteerde gevallen) als de POET-studie.

De werkzaamheid tegen een door de arts gediagnosticeerde AOM gemeld door ouders is bestudeerd in de geneste studie binnen de FinIP-studie. De vaccinwerkzaamheid bedroeg 6,1% (95% BI: -2,7; 14,1) voor het 3+1 schema en 7,4% (95% BI -2,8; 16,6) voor het 2+1 schema voor dit AOM-eindpunt in de cohort gevaccineerde zuigelingen.

Impact op nasofaryngeaal dragerschap (nasopharyngeal carriage, NPC)

Het effect van Synflorix op nasofaryngeaal dragerschap is onderzocht in 2 dubbelblinde gerandomiseerde studies met gebruik van een inactieve controle: in de geneste studie FinIP in Finland (5.023 personen) en in COMPAS (1.700 personen).

In zowel de COMPAS als de geneste Finse studie verminderde Synflorix vaccin-type dragerschap met een overduidelijke toename in niet-vaccin (met uitzondering van vaccin-gerelateerde) serotypen waargenomen na booster. De resultaten waren niet statistisch significant over alle analyses in COMPAS. Dit bij elkaar genomen resulteerde echter in een trend van een afname in totaal pneumokokkendragerschap.

In beide studies waren er significante afnamen in individuele serotypen 6B en 19F. In de geneste Finse studie werd eveneens een significante afname waargenomen voor individuele serotypen 14, 23F en, in het primaire 3-dosesschema, voor het kruisreactieve serotype 19A.

In een klinische studie werd NPC beoordeeld bij hiv-positieve zuigelingen (n=83) en hiv-negatieve zuigelingen geboren uit hiv-positieve moeders (n=101) en vergeleken met hiv-negatieve zuigelingen geboren uit hiv-negatieve moeders (n=100). De hiv-blootstelling of infectie leek het effect van Synflorix op het pneumokokken dragerschap niet te veranderen tot een leeftijd van 24-27 maanden oud, dat wil zeggen tot 15 maanden na boostervaccinatie.

Effectiviteit in postmarketing surveillance

In Brazilië werd Synflorix toegevoegd aan het nationale vaccinatieprogramma (NIP, national immunization programme) door gebruik te maken van een 3+1 schema bij zuigelingen (bij 2, 4 en 6 maanden oud en een boosterdosering bij 12 maanden) met een inhaalcampagne voor kinderen tot 2 jaar oud. Gebaseerd op bijna 3 jaar surveillance na de introductie van Synflorix werd in een gematchte casecontrolestudie een significante afname gemeld in een door kweek of door PCR bevestigde IPD door elk vaccinserotype, en IPD door individuele serotypen 6B, 14 en 19A.

Tabel 4: Samenvatting van effectiviteit van Synflorix bij IPD in Brazilië

(1) Door kweek of door PCR bevestigde IPD
(2) De aangepaste effectiviteit vertegenwoordigt het afnamepercentage in IPD in de met Synflorix gevaccineerde groep vergeleken met de niet-gevaccineerde groep, die ter controle op verstorende factoren werd gebruikt.
(3) Door kweek of door PCR bevestigde gevallen voor serotypen 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F en 23F waren meegenomen in de analyse.
(4) Individuele serotypen waarvoor statistische significantie werd bereikt in de effectiviteitsanalyse als controle op verstorende factoren (geen aanpassing uitgevoerd voor multipliciteit).

In Finland werd Synflorix aan het nationale vaccinatieprogramma toegevoegd met een 2+1 schema bij zuigelingen (bij 3 en 5 maanden oud en een boosterdosering bij 12 maanden) zonder inhaalcampagne. Een vergelijking van voor en na het nationale vaccinatieprogramma suggereert een significante afname in de incidentie van elke door kweek bevestigde IPD, of elk vaccinserotype IPD en IPD door serotype 19A.

 Tabel 5: Incidentie van IPD en de corresponderende afnamepercentages in Finland

(1) Het relatieve afnamepercentage laat zien hoeveel de incidentie van IPD bij kinderen van ≤5 jaar oud was afgenomen in het Synflorix-cohort (gedurende 3 jaar na NIP introductie gevolgd) vergeleken met voor leeftijd en seizoen aangepaste niet-gevaccineerde historische cohorten (ieder cohort werd gedurende periodes van 3 jaar gevolgd voordat Synflorix aan het NIP werd toegevoegd).
(2) Door kweek bevestigde gevallen voor serotypen 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F en 23F waren opgenomen in de analyse.

In Quebec, Canada, werd Synflorix geïntroduceerd in het immunisatieprogramma voor kinderen (primair schema met 2 doses voor kinderen jonger dan 6 maanden en een boosterdosis na 12 maanden) na 4,5 jaar gebruik van een 7-valent Prevenar. Gebaseerd op 1,5 jaar surveillance na de introductie van Synflorix met meer dan 90% dekking in de leeftijdsgroep die voor vaccinatie in aanmerking komt werd een vermindering in de incidentie van door vaccinserotypen veroorzaakte IPD (met name door veranderingen in aandoeningen veroorzaakt door serotype 7F) waargenomen, zonder gelijktijdige toename in de incidentie van door niet-vaccinserotypen veroorzaakte IPD. In totaal was de incidentie van IPD 35/100.000 persoonjaren in de cohorten blootgesteld aan Synflorix, en 64/100.000 persoonjaren in degenen blootgesteld aan 7-valent Prevenar, wat staat voor een statistisch significant verschil (p=0,03). Er kan geen directe oorzaak-en-effect-conclusie worden getrokken uit dit type observationele studies.

Immunogeniciteitsdata

Immunologische non-inferioriteit ten opzicht van 7-valent Prevenar

De beoordeling van potentiële werkzaamheid tegen IPD pre-vergunningverlening was gebaseerd op een vergelijking van immuunresponsen op de zeven serotypen die Synflorix en een ander pneumokokkenconjugaatvaccin waarvoor de beschermende werkzaamheid al eerder was beoordeeld (te weten 7-valent Prevenar), gemeen hadden, zoals aanbevolen door de WHO. Immuunresponsen op de overige drie serotypen in Synflorix zijn eveneens gemeten.

In een direct vergelijkende studie met 7-valent Prevenar werd via ELISA non-inferioriteit van de immuunrespons op Synflorix aangetoond voor alle serotypen, behalve voor 6B en 23F (bovengrens 96,5% BI rond het verschil tussen de groepen > 10%) (tabel 6). Voor serotypen 6B en 23F bereikte respectievelijk 65,9% en 81,4% van de zuigelingen die waren gevaccineerd in maand 2, 3 en 4 de antilichaamdrempel (te weten 0,20 µg/ml) één maand na de derde dosis Synflorix versus respectievelijk 79,0% en 94,1% na drie doses 7-valent Prevenar. De klinische relevantie van deze verschillen is onduidelijk, aangezien bij Synflorix werd waargenomen dat het effectief was tegen IPD veroorzaakt door serotype 6B in een dubbelblinde, cluster-gerandomiseerde klinische studie (zie tabel 1).

Het percentage gevaccineerden dat de drempel bereikte voor de drie additionele serotypen in Synflorix (1, 5 en 7F) bedroeg respectievelijk 97,3%, 99,0% en 99,5% en was ten minste even goed als de totaalrespons van het 7-valente Prevenar tegen de 7 gewone serotypen (95,8%).

Tabel 6: Vergelijkende analyse tussen 7-valent Prevenar en Synflorix in percentage personen met antilichaamconcentraties ≥ 0,20 µg/ml één maand na dosis 3

Post-primaire antilichaam-GMC’s bereikt met Synflorix tegen de zeven serotypen waren over het algemeen lager dan die bereikt met 7-valent Prevenar. Pre-booster GMC’s (8 tot 12 maanden na de laatste primaire dosis) waren over het algemeen vergelijkbaar voor de beide vaccins. Na de boosterdosis waren de GMC’s bereikt met Synflorix lager voor de meeste serotypen die het gemeenschappelijk heeft met 7-valent Prevenar.

In dezelfde studie bleek Synflorix functionele antilichamen tegen alle vaccinserotypen te ontwikkelen. Voor elk van de zeven serotypen die het gemeenschappelijk had, bereikte 87,7% tot 100% van de met Synflorix gevaccineerden en 92,1% tot 100% van de met 7-valent Prevenar gevaccineerden een maand na de derde dosis een OPA-titer ≥ 8. Het verschil tussen de beide vaccins in percentages personen met OPA-titers ≥ 8 bedroeg < 5% voor alle gemeenschappelijke serotypen, inclusief 6B en 23F. Post-primaire en post-booster geometrische gemiddelde OPA-antilichaam titers (geometric mean titres, GMT’s) veroorzaakt door Synflorix waren lager dan de GMT’s veroorzaakt door 7-valent Prevenar voor de zeven gemeenschappelijke serotypen, behalve voor serotype 19F.

Voor de serotypen 1, 5 en 7F bedroegen de percentages met Synflorix gevaccineerden die een OPA-titer ≥ 8 bereikten respectievelijk 65,7%, 90,9% en 99,6% na de primaire vaccinatiekuur en 91,0%, 96,3% en 100% na de boosterdosis. De OPA-respons voor serotypen 1 en 5 was lager in omvang dan de respons voor elk van de overige serotypen. De implicaties voor deze bevindingen voor de beschermende werkzaamheid zijn niet bekend. De respons voor serotype 7F lag in hetzelfde bereik als voor de zeven serotypen die de twee vaccins gemeenschappelijk hebben.

Het is ook aangetoond dat Synflorix een immuunrespons oproept voor het kruisreactieve serotype 19A waarbij 48,8% (95% BI:42,9; 54,7) van de gevaccineerden een maand na een boosterdosis een OPA-titer bereikt  8.

De toediening van een vierde dosis (boosterdosis) in het tweede levensjaar wekte een anamnestische antilichaamrespons op gemeten in ELISA en OPA voor de vaccinserotypen en het kruisreactieve serotype 19A, waarmee een inductie van het immuungeheugen wordt aangetoond na de primaire drie-doseskuur.

Additionele immunogeniciteitsgegevens

Zuigelingen van 6 weken tot 6 maanden oud

Primaire schema met 3 doses

In klinische studies is de immunogeniciteit van Synflorix geëvalueerd na een primaire vaccinatiekuur van 3 doses (6.941 personen) volgens verschillende schema's (waaronder bij een leeftijd van 6-10-14 weken, 2-3-4 maanden, 3-4-5 maanden, of 2-4-6 maanden) en na een vierde (booster) dosis (5.645 personen) die ten minste 6 maanden na de laatste dosis uit de primaire serie werd gegeven en vanaf een leeftijd vanaf 9 maanden oud. In het algemeen werden vergelijkbare vaccinresponsen gezien voor de verschillende vaccinatieschema’s, hoewel er iets hogere immuunresponsen werden gezien in het 2-4-6 maanden schema.

Primaire schema met 2 doses

In klinische studies is de immunogeniciteit van Synflorix geëvalueerd na een primair vaccinatieschema met 2 doses (470 personen) volgens verschillende schema’s (waaronder bij een leeftijd van 6-14 weken, 2-4 of 3-5 maanden) en na een derde (booster) dosis (470 personen) die ten minste 6 maanden na de laatste primaire dosis werd gegeven en bij een leeftijd vanaf 9 maanden.

In een klinische studie in vier Europese landen is de immunogeniciteit van Synflorix geëvalueerd bij personen die de primaire 2-doses of 3-doses vaccinatieserie hebben gekregen. Alhoewel er geen significant verschil was tussen de twee groepen wat betreft het percentage proefpersonen met een antilichaamconcentratie van  0,20 µg/ml (ELISA), was het percentage proefpersonen positief voor serotype 6B en 23F lager dan voor de andere vaccinserotypen (tabellen 7 en 8). Het percentage proefpersonen met OPA titers  8 was bij de proefpersonen die de 2-doses serie kregen lager dan bij de proefpersonen die de 3-doses serie kregen voor serotypen 6B, 18C, 23F (respectievelijk 74,4%, 82,8%, 86,3% voor de 2-doses serie en respectievelijk 88,9%, 96,2%, 97,7% voor de 3-doses serie). In het algemeen was de aanhoudende immuunrespons tot de boosterdosis in de elfde levensmaand lager in de groep met de 2-doses serie. In beide schema's werd een boosterrespons voor elk vaccinserotype (tabellen 7 en 8) waargenomen indicatief voor immunologische ‘priming’. Na de boosterdosis werd een lager percentage proefpersonen met OPA titers  8 waargenomen voor serotypen 5 (87,2% versus 97,5% voor de 3-doses geprimede proefpersonen) en 6B (81,1% versus 90,3%) met het primaire schema met 2 doses, alle andere responsen waren vergelijkbaar.

Tabel 7: Percentage van proefpersonen met een antilichaamconcentratie ≥ 0,20 µg/ml een maand na het primaire schema met 2 doses en een maand na de boosterdosis

Tabel 8: Percentage van proefpersonen met een antilichaamconcentratie ≥ 0,20 µg/ml een maand na het primaire schema met 3 doses en een maand na de boosterdosis

Voor het kruisreactieve serotype 19A werden vergelijkbare ELISA-antilichaam GMC’s waargenomen na het primaire schema en na de boosterdosis in het 2-dosesschema [0,14 µg/ml (95% BI: 0,12; 0,17) en 0,73 µg/ml (95% BI: 0,58; 0,92)] en in het 3-dosesschema [0,19 µg/ml (95% BI: 0,16; 0,24) en 0,87 µg/ml (95% BI: 0,69; 1,11)]. Het percentage personen met OPA-titers  8 en GMT’s waargenomen na het primaire schema en na de boosterdosis was lager in het 2-dosesschema dan in het 3-doses schema. In beide schema’s werd een boosterrespons waargenomen indicatief voor immunologische ‘priming’.

De klinische consequenties van de lagere immuunrespons na het primaire schema en na de boosterdosis van het primaire schema met 2 doses is niet bekend.

In een klinische studie, uitgevoerd in Zuid-Afrika, werd de immunogeniciteit beoordeeld van Synflorix na een primaire 3-dosesserie (bij een leeftijd van 6, 10 en 14 weken oud) of na een primaire 2-dosesserie (bij een leeftijd van 6 en 14 weken oud) gevolgd door een boosterdosis bij een leeftijd van 9 tot 10 maanden oud. Het aantal patiënten dat de antilichaamdrempel bereikte en met OPA titers ≥ 8 was gelijk na een 2-doses aan die na een 3-doses primaire vaccinatie voor de vaccinserotypen, met uitzondering van serotype 14 met een lager OPA-percentage. De antilichaam GMC’s en OPA GMT’s waren lager na een 2-dosis vaccinatie voor de meeste vaccinserotypen.

Voor het kruisreactieve serotype 19A werden vergelijkbare percentages personen waargenomen die de antilichaamdrempel en OPA titers ≥ 8 bereikten en een gelijke antilichaam GMC en OPA GMT na de primaire vaccinatie werd waargenomen in beide groepen.
Algemeen was het aanhouden van de immuunresponsen voor de booster lager in de 2-doses- vergeleken met de 3-dosespriminggroep voor de meeste vaccinserotypen en was gelijk voor serotype 19A.

Boosterdosis bij een leeftijd van 9–10 maanden oud

In de studie die in Zuid-Afrika is uitgevoerd induceerde de boosterdosis die bij een leeftijd van 9-10 maanden oud werd gegeven een toename in de antilichaam GMC’s en OPA GMT’s voor elk vaccinserotype en serotype 19A in zowel de 2-doses- als de 3-dosespriminggroepen, wat indicatief is voor een immunologische basis.

Boosterdosis bij een leeftijd van 9–12 versus 15–18 maanden oud

In een klinische studie, uitgevoerd in India, waarin een boosterdosis werd toegediend bij een leeftijd van 9-12 of bij 15-18 maanden oud bij respectievelijk 66 en 71 kinderen, na primaire vaccinatie bij een leeftijd van 6, 10 en 14 weken, bleek geen verschil tussen de groepen in antilichaam GMC’s. Er werden hogere OPA GMT’s waargenomen in de groep die bij een leeftijd van 15-18 maanden een booster kreeg voor de meeste vaccinserotypen en serotype 19A. De klinische relevantie van deze waarneming is echter niet bekend.

Immuungeheugen

In de follow-up van de Europese studie waarin zowel primaire vaccinatieschema’s met 2 doses als met 3 doses zijn beoordeeld, werd de aanhoudende aanwezigheid van antilichamen op de leeftijd van 36–46 maanden aangetoond bij proefpersonen die het primaire schema met 2 doses hadden ontvangen, gevolgd door een boosterdosis waarbij minimaal 83,7% van de proefpersonen seropositief bleef voor de vaccinserotypen en het kruisreactieve serotype 19A. Bij proefpersonen die het primaire schema met 3 doses gevolgd door een boosterdosis hadden ontvangen, bleef minimaal 96,5% seropositief voor de vaccinserotypen en 86,4% voor serotype 19A. Na een enkele dosis Synflorix, toegediend tijdens het vierde levensjaar, als een zogenaamde ‘challenge’dosis, was de verhoging in ELISA-antilichaam GMC’s en OPA GMT’s, van pre- tot post-vaccinatie, bij proefpersonen die de 2-doses serie kregen vergelijkbaar met die bij de proefpersonen die de 3-doses serie kregen. Deze resultaten geven een indicatie voor het immunologische geheugen bij geprimede proefpersonen voor alle vaccinserotypen en het kruisreactieve serotype 19A.

Ongevaccineerde baby’s en kinderen ≥ 7 maanden oud:

De immuunresponsen die door Synflorix worden opgewekt bij niet eerder gevaccineerde oudere kinderen zijn geëvalueerd in drie klinische studies.

De eerste klinische studie evalueerde de immuunresponsen voor vaccinserotypen en het kruisreactieve serotype 19A bij kinderen van 7–11 maanden, 12–23 maanden en 2 tot 5 jaar oud:

• Kinderen van 7–11 maanden oud kregen een primair vaccinatieschema met twee doses gevolgd door een boosterdosis in het tweede levensjaar. De immuunresponsen na de boosterdosis was bij deze leeftijdsgroep in het algemeen vergelijkbaar met de immuunresponsen bij zuigelingen die met het primaire schema met 3 doses waren ‘geprimed’ voor de leeftijd van zes maanden.
• Bij kinderen van 12–23 maanden oud waren de opgewekte immuunresponsen na twee doseringen vergelijkbaar met de opgewekte responsen na drie doseringen bij zuigelingen jonger dan 6 maanden oud, met uitzondering van vaccinserotypen 18C en 19F evenals serotype 19A. Bij kinderen van 12–23 maanden oud waren de responsen op 18C, 19F en 19A hoger.
• Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud die 1 dosis kregen, waren de ELISA antilichaam GMC’s vergelijkbaar voor 6 vaccinserotypen evenals voor serotype 19A dan de ELISA antilichaam GMC’s die bereikt werden na een 3-doses vaccinatieschema bij zuigelingen jonger dan 6 maanden oud, terwijl ze lager waren voor 4 vaccinserotypen (serotypen 1, 5, 14 en 23F). De OPA GMTs waren vergelijkbaar of hoger na een enkele dosis dan na een primair vaccinatieschema met 3 doses bij zuigelingen jonger dan 6 maanden oud, met uitzondering van serotype 5.

In de tweede klinische studie wekte een enkele dosis, toegediend vier maanden na twee inhaaldoseringen bij een leeftijd van 12–20 maanden oud, een duidelijke toename in ELISA GMC’s en OPA GMT’s (wanneer de responsen voor en na de laatste dosis werden vergeleken) op, wat suggereert dat twee inhaaldoseringen een adequate priming geven.

De derde klinische studie toonde aan dat de toediening van 2 doses met een interval van 2 maanden beginnend op de leeftijd 36–46 maanden resulteerde in hogere ELISA-antilichaam GMC’s en OPA GMT’s dan die waargenomen een maand na het primaire vaccinatieschema met 3 doses voor elk vaccinserotype en het kruisreactieve serotype 19A. Het aantal proefpersonen met een ELISA-antilichaamconcentratie ≥ 0,20 µg/ml of een OPA titer ≥ 8 voor elk vaccinserotype was vergelijkbaar of hoger in de inhaalgroep dan bij de zuigelingen die het primaire vaccinatieschema met 3 doses kregen.

De langetermijnpersistentie van antilichamen na toediening van een primair schema plus boosterdosis bij zuigelingen of na het primaire schema met 2 doses bij oudere kinderen is niet onderzocht.

Uit een klinische studie blijkt dat Synflorix veilig kan worden toegediend als boosterdosis in het tweede levensjaar aan kinderen die het primaire vaccinatieschema met 3 doses met 7-valent Prevenar hebben gekregen. Deze studie toonde aan dat de immuunrepons tegen de zeven gemeenschappelijke serotypen vergelijkbaar was met een boosterdosis met 7-valent Prevenar. Echter, kinderen die bij een primair vaccinatieschema 7-valent Prevenar hebben ontvangen, worden niet ‘geprimed’ met de additionele serotypen die Synflorix bevat (1, 5, 7F). Derhalve kan de duur en mate van bescherming tegen invasieve pneumokokkenziekten en otitis media die veroorzaakt wordt door deze drie additionele serotypen bij kinderen van deze leeftijdsgroep niet worden voorspeld na één enkele boosterdosis Synflorix.

Immunogeniciteitsgegevens bij premature zuigelingen

Immunogeniciteit van Synflorix bij zeer premature zuigelingen (geboren na een zwangerschap van 27-30 weken) (N=42), premature zuigelingen (geboren na een zwangerschap van 31-36 weken) (N=82) en voldragen zuigelingen (geboren na een zwangerschap van >36 weken) (N=132) werd geëvalueerd na het primaire schema met 3 doses op de leeftijd van 2, 4, 6 maanden. Immunogeniciteit na een vierde dosis (boosterdosis) bij 15 tot 18 maanden werd geëvalueerd bij 44 zeer premature zuigelingen, 69 premature zuigelingen en 127 voldragen zuigelingen.

Een maand na primaire vaccinatie (d.w.z. na de derde dosis) bereikte, voor elk vaccinserotype, minimaal 92,7% van de zuigelingen een ELISA antilichaamconcentratie ≥ 0,20 µg/ml en minimaal 81,7% bereikte OPA-titers ≥ 8, behalve voor serotype 1 (ten minste 58,8% met OPA-titers ≥ 8). Vergelijkbare antilichaam GMC’s en OPA GMT’s werden waargenomen voor alle zuigelingen behalve voor serotypen 4, 5, 9V en het kruisreactieve serotype 19A bij zeer premature zuigelingen en serotype 9V bij premature zuigelingen waar lagere GMC antilichaam titers werden waargenomen en serotype 5 bij zeer premature zuigelingen waar lagere OPA GMTs werden waargenomen. De klinische relevantie van deze verschillen is niet bekend.

Een maand na de boosterdosis werd een verhoging van ELISA-antilichaam GMC’s en OPA GMT’s waargenomen voor elk vaccinserotype en het kruisreactieve serotype 19A, indicatief voor immunologisch geheugen. Vergelijkbare antilichaam GMC’s en OPA GMT’s werden waargenomen voor alle zuigelingen behalve voor serotype 5 waar een lagere OPA GMT bij zeer premature zuigelingen werd waargenomen. In totaal had minimaal 97,6% van de zuigelingen voor elk vaccinserotype een ELISA-antlichaamconcentratie bereikt van ≥ 0,20 µg/ml en minimaal 91,9% bereikte OPA titers ≥ 8.

Immunogeniciteit in een speciale populatie

Hiv-positieve (hiv+/+) zuigelingen en hiv-negatieve zuigelingen geboren uit hiv-positieve moeders (hiv+/-)

In een klinische studie uitgevoerd in Zuid-Afrika werd de immunogeniciteit van Synflorix, toegediend als een primaire vaccinatieserie met 3 doses (bij een leeftijd van 6, 10 en 14 weken oud) gevolgd door een boosterdosis (bij een leeftijd van 9 tot 10 maanden oud), beoordeeld bij 70 hiv-positieve (hiv+/+) zuigelingen, bij 91 hiv-negatieve zuigelingen geboren uit hiv-positieve moeders (hiv+/-) en 93 hiv-negatieve zuigelingen geboren uit hiv-negatieve moeders (hiv-/-). Alleen hiv +/+ zuigelingen met een WHO-classificatie stadium 1 (asymptomatisch) of 2 (milde symptomen) werden geïncludeerd.

Voor de meeste vaccinserotypen suggereerden groepsvergelijkingen geen verschillen in post-primaire immuunresponsen tussen de hiv+/+ en de hiv-/- groepen, of de hiv+/- en hiv-/- groepen, met uitzondering van een trend richting een lager percentage personen dat OPA-titers van ≥ 8 bereikte en lagere OPA GMT’s in de hiv+/+ groep. De klinische relevantie van deze lagere post-primaire OPA-respons is niet bekend. Voor het kruisreactieve serotype 19A suggereerden de resultaten geen enkel verschil in ELISA-antilichaam GMC’s en OPA GMT’s tussen de groepen.

De boosterdosis Synflorix bij hiv+/+ en hiv+/- zuigelingen induceerde robuuste toenames in ELISA-antilichaam GMC’s en OPA GMT’s voor elk vaccinserotype en serotype 19A wat indicatief is voor een immunologische basis. Voor de meeste vaccinserotypes en serotype 19A suggereerden groepsvergelijkingen geen enkel verschil post-boosterdosis in ELISA-antilichaam GMC’s en OPA GMT’s tussen de hiv+/+ en de hiv-/- groepen, of de hiv+/- en de hiv-/- groepen.

De resultaten voor eiwit D suggereren vergelijkbare post-primaire en post-booster immuunresponsen tussen de groepen.

In elke groep werd een aanhoudende immuunrespons waargenomen bij een leeftijd van 24–27 maanden oud, dat wil zeggen tot 15 maanden na boostervaccinatie.

Kinderen met sikkelcelziekte

In een klinische studie, uitgevoerd in Burkina Faso, werd de immunogeniciteit beoordeeld van Synflorix toegediend aan 146 kinderen met sikkelcelziekte (hemoglobine SS-ziekte, hemoglobine SC-ziekte of met β-thalassemie), in vergelijking met die bij 143 kinderen van dezelfde leeftijd zonder sikkelcelziekte. Onder de kinderen met sikkelcelziekte kregen 48 kinderen < 6 maanden oud een primaire vaccinatie op een leeftijd van 8, 12 en 16 weken oud, gevolgd door een boosterdosis op een leeftijd van 9-10 maanden oud, bij 50 kinderen op een leeftijd van 7-11 maanden oud en 48 kinderen op een leeftijd van 12-23 maanden oud waarbij werd gestart met een inhaalvaccinatie gebaseerd op hun leeftijd. De immuunrespons op Synflorix voor elk van de vaccinserotypen en serotype 19A, evenals voor eiwit D, leek niet te worden beïnvloed door sikkelcelziekte.

Kinderen met milt disfunctie

Immunogeniciteit en veiligheid van Synflorix zijn beoordeeld bij een beperkt aantal gevaccineerde en niet-gevaccineerde personen met aangeboren of verworven asplenie, milt disfunctie of complementdeficiëntie; 6 personen tussen 2 en 5 jaar oud en 40 personen tussen 6 en 17 jaar oud (Synflorix is geïndiceerd bij kinderen in de leeftijd tot maximaal 5 jaar oud). Synflorix bleek immunogeen te zijn en tijdens dit onderzoek werden geen nieuwe zaken met betrekking tot de veiligheid waargenomen.

Immunogeniciteit van Synflorix met het conserveermiddel 2-fenoxyethanol (2-PE)

De immunogeniciteit van Synflorix met het conserveermiddel 2-PE (aangeboden in een 4-doses container) is beoordeeld bij gezonde kinderen die gevaccineerd zijn bij een leeftijd van 6, 10 en 18 weken oud en vergeleken met kinderen die Synflorix zonder toegevoegd conserveermiddel hebben gekregen (160 geïncludeerde personen per groep).

De immuunresponsen zijn vergeleken met gebruik van non-inferioriteitscriteria gericht op antilichaam GMC-ratio (GMC uit groep personen die Synflorix zonder 2-PE kreeg ten opzichte van de groep personen die Synflorix met 2-PE kreeg) voor elk van de 10 vaccin-serotypen en voor het kruisreactieve serotype 19A.

Non-inferioriteit werd aangetoond, want de bovenlimiet van de 2-zijdige 95% BI van de antilichaam-GMC ratio’s was lager dan 2 voor elk van de 10 vaccin-serotypen en voor serotype 19A. Bovendien lagen de OPA GMT’s in hetzelfde bereik voor beide groepen.

Niet van toepassing.

Conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, zowel enkele-dosis- als herhaalde-dosis toxiciteitsstudies met een 11-valent vaccinformulering, representatief voor Synflorix, duiden niet op een speciaal risico voor mensen.

1-dosis en 2-doses containers
Natriumchloride
Water voor injectie

4-doses container
Natriumchloride
2-fenoxyethanol
Water voor injectie

Voor absorbens, zie rubriek 2.

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

1-dosis en 2-doses containers
4 jaar

4-doses containers
3 jaar

Na eerste opening van de multidoseringsinjectieflacon:

2-doses injectieflacon
Nadat de 2-doses injectieflacon voor het eerst is geopend, wordt onmiddelijk gebruik aangeraden. Indien het vaccin niet onmiddellijk wordt gebruikt moet het in de koelkast worden bewaard
(2 C – 8 C). Indien het vaccin niet binnen 6 uur gebruikt wordt, dient het te worden weggegooid.

4-doses injectieflacon
Nadat de 4-doses injectieflacon voor het eerst is geopend, kan het vaccin gedurende maximaal 28 dagen in een koelkast worden bewaard (2C – 8C). Indien het vaccin niet binnen 28 dagen gebruikt is, dient het te worden weggegooid.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Multidoseringscontainer
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

Voorgevulde spuit
0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) voor 1 dosis met een plunjerstop (butylrubber) met of zonder naalden in verpakkingsgrootten van 1, 10 of 50.

Injectieflacon
0,5 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor 1 dosis met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 1, 10 of 100.

Multidoseringscontainer
1 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor 2 doses met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 100.
2 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor 4 doses met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 10 of 100.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Voorgevulde spuit
Na opslag van de voorgevulde spuit kan een witte neerslag en helder supernatans worden waargenomen. Dit is geen teken van bederf.

De inhoud van de voorgevulde spuit dient zowel vóór als na het schudden te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van het fysieke uiterlijk. Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.

Het vaccin dient vóór toediening op kamertemperatuur te zijn.

Het vaccin dient vóór toediening goed te worden geschud.

Instructies voor toediening van het vaccin

1.   Houd de romp van de spuit in de ene hand
(vermijd het om de zuiger vast te houden), draai het dopje van de spuit door het tegen de klok in te draaien.

2.   Om de naald op de spuit te bevestigen, draai de naald met de klok mee op de spuit totdat u een weerstand voelt.

3.   Verwijder de naaldbeschermer, wat soms een beetje stroef kan gaan.

Injectieflacon
Na opslag van de injectieflacon kan een witte neerslag en helder kleurloos supernatans worden waargenomen. Dit is geen teken van bederf.

De inhoud van de injectieflacon dient zowel vóór als na het schudden te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van het fysieke uiterlijk. Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de injectieflacon dan weg.

Het vaccin dient vóór toediening op kamertemperatuur te zijn.

Het vaccin dient vóór toediening goed te worden geschud.

Multidoseringscontainer
Na opslag van de injectieflacon kan een witte neerslag en helder kleurloos supernatans worden waargenomen. Dit is geen teken van bederf.

De inhoud van de injectieflacon dient zowel vóór als na het schudden te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van het fysieke uiterlijk. Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de injectieflacon dan weg.

Het vaccin dient vóór toediening op kamertemperatuur te zijn.

Het vaccin dient vóór toediening goed te worden geschud.

Wanneer een multidoseringscontainer wordt gebruikt, dient iedere 0,5 ml dosering met een steriele naald en spuit te worden opgezogen; er moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen om contaminatie van de inhoud te voorkomen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 maart 2009
Datum van laatste verlenging:

AFLEVERINGSWIJZE : op medisch voorschrift