Het hepatotoxisch effect wordt verhoogd bij chronisch alcoholisme en bij patiënten die regelmatig enzyminductoren gebruiken, zoals : barbituraten en anti-epileptica.
Chronisch gebruik kan renale toxiciteit veroorzaken.
Bij oudere patiënten dienen lever – en niertesten te worden uitgevoerd om vroegtijdig een eventuele lever – of nierinsufficiëntie te kunnen opsporen.
Men moet rekening houden, vooral bij patiënten die lijden aan chronische ademhalingsdepressie, met een mogelijke verergering van depressie van de ademhalingsfunctie. Voorzichtigheid is geboden in geval van hoge intracraniële druk.

Dit geneesmiddel bevat Coccinerood A (E124), een azokleurstof, die kan allergische reacties veroorzaken.

Ten gevolge van de aanwezigheid van codeïne :

CYP2D6-metabolisme
Codeïne wordt door het leverenzym CYP2D6 in morfine, de actieve metaboliet, gemetaboliseerd. Bij patiënten met een tekort aan dit enzym of bij wie dit enzym geheel ontbreekt, wordt er geen adequaat pijnstillend effect verkregen. Schattingen leren dat deze deficiëntie mogelijk bij tot 7% van de blanke bevolking voorkomt. Wanneer de patiënt echter een extensieve of ultrasnelle metaboliseerder is, bestaat er een verhoogd risico op het ontwikkelen van bijwerkingen van opioïde toxiciteit, zelfs bij de gebruikelijk voorgeschreven doses. Deze patiënten converteren codeïne snel in morfine, wat resulteert in hogere gehaltes aan serummorfine dan verwacht.

Algemene symptomen van opioïde toxiciteit omvatten verwardheid, slaperigheid, oppervlakkig ademhalen, kleine pupillen, misselijkheid, braken, constipatie en gebrek aan eetlust. In ernstige gevallen kan dit symptomen omvatten van circulatoire en respiratoire depressie die levensbedreigend en in zeer zeldzame gevallen dodelijk kunnen zijn.
Hieronder vindt u een overzicht van de schattingen van de prevalentie van ultrasnelle metaboliseerders bij de verschillende bevolkingsgroepen :
 

Bevolkingsgroep	Prevalentie %
Afrikaans/Ethiopisch	29%
Afrikaans-Amerikaans	3,4% à 6,5%
Aziatisch	1,2% à 2 %
Blank	3,6% à 6,5%
Grieks	6,0%
Hongaars	1,9%
Noord-Europees	1%-2%

Post-operatief gebruik bij kinderen
In de gepubliceerde literatuur werd gerapporteerd dat codeïne, postoperatief toegediend aan kinderen na een tonsillectomie/adenoïdectomie voor het obstructieveslaapaneusyndroom, leidde tot zeldzame maar levensbedreigende bijwerkingen, met inbegrip van overlijden (zie ook rubriek 4.3). Alle kinderen kregen doses codeïne binnen het toepasselijke dosisbereik; er waren echter aanwijzingen dat deze kinderen hetzij ultrasnelle hetzij extensieve metaboliseerders waren wat betreft hun vermogen om codeïne in morfine om te zetten.

Kinderen met verminderde respiratoire functie
Codeïne wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen bij wie de respiratoire functie mogelijk verminderd is, met inbegrip van neuromusculaire aandoeningen, ernstige cardiale of respiratoire aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen of de longen, multipel trauma of uitgebreide chirurgische behandelingen. Deze factoren kunnen symptomen van morfinetoxiciteit verergeren.

Ten gevolge van de aanwezigheid van Paracetamol :
• De maximale dosis mag in geen geval overschreden worden. Om het risico van een overdosis te vermijden, mogen geen andere paracetamol-bevattende producten gelijktijdig ingenomen worden.
• Het in eenmaal innemen van meerdere dagdoses kan de lever zeer ernstig beschadigen; bewusteloosheid treedt daarbij niet altijd op. Toch dient onmiddellijk medische hulp te worden ingeroepen, omwille van het risico van irreversibele leverschade (zie rubriek 4.9).
• Voorzichtigheid is geboden bij aanwezigheid van volgende risicofactoren, die de drempel voor levertoxiciteit mogelijk verlagen: leverinsufficiëntie (waaronder het syndroom van Gilbert), acute hepatitis, nierinsufficiëntie, chronisch alcoholgebruik en zeer magere volwassenen (<50 kg). De dosering dient in deze gevallen aangepast te worden (zie rubriek 4.2).
• Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die de leverfunctie beïnvloeden, dehydratie en chronische ondervoeding (lage reserves van hepatisch glutathion) zijn eveneens risicofactoren voor het optreden van hepatotoxiciteit en kunnen de drempel voor levertoxiciteit mogelijk verlagen. De maximale dagdosis mag bij deze patiënten zeker niet overschreden worden.
• Voorzichtigheid is geboden bij toediening van paracetamol aan patiënten met glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie en haemolytische anemie.

Met paracetamol :
Paracetamol wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Sommige metabolieten van paracetamol zijn hepatotoxisch, en daarom kan gelijktijdige toediening met krachtige enzyminductoren (rifampicine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) leiden tot hepatotoxische reacties, vooral bij gebruik van hoge doses paracetamol.

• Colestyramine: Colestyramine kan de absorptie van paracetamol verminderen. Als gelijktijdige toediening van paracetamol en colestyramine noodzakelijk is, dan moet paracetamol minstens 1 uur voor of 4 uren na de toediening van colestyramine worden ingenomen.

• Enzyminductoren en alcohol: het risico van hepatotoxiciteit is mogelijk verhoogd bij gebruik van enzyminductoren zoals barbituraten, carbamazepine, fenytoïne, primidone, isoniazide, rifampicine en alcohol. De maximale dagdosis mag bij deze patiënten zeker niet overschreden worden (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.9).

• Probenecide: probenecide kan de klaring van paracetamol quasi halveren, door remming van de conjugatie met glucuronzuur. Een verlaging van de dosis paracetamol dient te worden overwogen bij gelijktijdige behandeling met probenecide.

• Zidovudine: gelijktijdige toediening van paracetamol en zidovudine kan leiden tot neutropenie en hepatotoxiciteit. Het chronisch / veelvuldig gebruik van paracetamol bij patiënten die met zidovudine worden behandeld, dient te worden vermeden. Indien chronisch gebruik van paracetamol en zidovudine noodzakelijk is, dienen witte bloedcellen en leverfunctie te worden gecontroleerd, in het bijzonder bij ondervoede patiënten.

• Vitamine K-antagonisten: versterking van het effect van vitamine K-antagonisten kan optreden, vooral bij regelmatige inname van hoge doses paracetamol. In dit geval is een regelmatige controle van de International Normalised Ratio (INR) aanbevolen.

• Lamotrigine: afname van de biologische beschikbaarheid van lamotrigine, met een mogelijke vermindering van het therapeutische effect, als gevolg van mogelijke inductie van het metabolisme in de lever.

• Metoclopramide en domperidon: versnelde resorptie van paracetamol in de dunne darm als gevolg van de versnelde maaglediging.

• Interactie met diagnostische testen: de toediening van paracetamol kan interfereren met de bepaling van het urinezuurgehalte in het bloed door de fosforwolfraamzuurmethode en de bepaling van de bloedglucose door de glucoseoxidase-peroxidasemethode.

Met codeïne :
-interacties met onderdrukkers van het CZS : stijging van het sedatief effect en de ademhalingsdepressie;
-interacties met MAO-inhibitoren : stijging van het sedatief effect en de ademhalingsdepressie.

Zwangerschap
NEVRINE CODEINE is een vaste combinatie van 3 werkzame stoffen, waarvan codeïne. Omwille van de aanwezigheid van codeïne moet dit geneesmiddel niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap.

Gegevens over paracetamol:
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1000 blootgestelde zwangerschappen) wijzen niet op misvorming of foetale / neonatale toxiciteit.

Gegevens over cafeïne:
Zwangere vrouwen krijgen de raad om hun inname van cafeïne zoveel mogelijk te beperken, aangezien de beschikbare gegevens over het effect van cafeïne op de humane foetus wijzen op een potentieel risico.

Gegevens over codeïne:
Het regelmatig gebruik van codeïne tijdens de zwangerschap kan een fysieke afhankelijkheid veroorzaken bij de foetus, wat tot dervingssyndromen kan leiden (zoals geeuwen, niezen, braken, diarree, koorts, prikkelbaarheid, bevingen, hyperreflexie en convulsies) bij de pasgeborene.
Anderzijds zou de blootstelling aan codeïne tijdens de zwangerschap aan de oorsprong kunnen liggen van respiratoire misvormingen bij de pasgeborenen.

Borstvoeding
NEVRINE CODEINE is een vaste combinatie van 3 werkzame stoffen, waarvan codeïne. Omwille van de aanwezigheid van codeïne moet dit geneesmiddel niet gebruikt worden tijdens borstvoeding.

Gegevens over paracetamol:
Paracetamol en zijn metabolietenworden uitgescheiden in de moedermelk.
Volgens de beschikbare gepubliceerde gegevens is borstvoeding niet gecontra-indiceerd bij vrouwen die geneesmiddelen innemen die alleen paracetamol bevatten.

Gegevens over cafeïne:
Cafeïne wordt in moedermelk uitgescheiden en kan een stimulerende effect hebben op de zuigeling die borstvoeding krijgt (opwinding, slecht slaappatroon) maar geen significante vergiftiging werd geobserveerd.

Gegevens over codeïne:
Bij normale therapeutische doses kunnen codeïne en de actieve metaboliet ervan in zeer lage doses aanwezig zijn in de moedermelk, waarbij een negatieve invloed op het kind dat borstvoeding krijgt zeer onwaarschijnlijk is. Indien de patiënt echter een ultrasnelle metaboliseerder van CYP2D6 is, kunnen hogere gehaltes van de actieve metaboliet, morfine, aanwezig zijn in de moedermelk en in zeer zeldzame gevallen kan dat resulteren in symptomen van opioïde toxiciteit bij de baby, symptomen die fataal kunnen zijn.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen adequate klinische gegevens beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

Zelfs als paracetamol geen invloed heeft, heeft codeïnefosfaat grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen : de inname van NEVRINE CODEINE kan slaperigheid tot gevolg hebben gedurende de dag, zelfs met duizeligheid. Het kan dus een invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. De grootste voorzichtigheid is volstrekt noodzakelijk.

a) Acute toxiciteit

Paracetamol:
Bij overdosering is er een risico van ernstige levertoxiciteit, in het bijzonder bij ouderen, jonge kinderen, lever- of nierinsufficiëntie, chronisch alcoholgebruik, chronische ondervoeding, bij gebruik van enzyminducerende middelen en bij zeer magere volwassenen (<50 kg).

De levertoxiciteit treedt dikwijls pas 24 tot 48 uur na de inname op. Overdosering kan fataal zijn. In geval van overdosering moet onmiddellijk een arts worden geraadpleegd, zelfs als er geen symptomen zijn.

Symptomen
Misselijkheid, braken, anorexie, bleekheid, buikpijn treedt gewoonlijk op binnen de eerste 24 uur.

Een sterke overdosering (vanaf 10 g bij volwassenen en 150 mg/kg bij kinderen) veroorzaakt ernstige levertoxiciteit, met hepatische cytolyse, resulterend in hepatocellulaire insufficiëntie, metabole acidose en encefalopathie, welke kunnen leiden tot coma en dood. Tegelijkertijd zijn verhoogde spiegels van hepatische transaminasen (AST, ALT), lactaatdehydrogenase en bilirubine vastgesteld, in combinatie met een verlengde protrombinetijd (12 tot 48 uur na toediening).

De drempel voor levertoxiciteit kan verlaagd zijn bij aanwezigheid van hoger genoemde risicofactoren.

Spoedprocedure
• onmiddellijke hospitalisatie
• bloedafname, om de initiële paracetamol plasmaconcentratie te bepalen
• toedienen van het antidotum N-acetylcysteïne, intraveneus of oraal, indien mogelijk binnen de 8 uren na inname
• toedienen van actieve kool, indien binnen het uur na de inname
• symptomatische behandeling.

Codeïne fosfaat:
Intoxicatie manifesteert zich als een droge mond, urine-retentie, duizeligheid, bradycardie, hartkloppingen, sedatie, myosis, ademhalingsdepressie, hypotensie, coma.
Spoedbehandeling van de ademhalingsdepressie door middel van kunstmatige beademing; het antidoot is naloxone.

Coffeïne:
Toxische dosis hoger dan 1 g ; letale dosis ongeveer 10 g.
Symptomen : braken, convulsies, slapeloosheid, onrust, rillingen, tachycardie.
Symptomatische behandeling.

b) Chronische toxiciteit
Men mag niet vergeten dat het chronisch gebruik van analgetica waaronder NEVRINE CODEÏNE, zelfs bij lage dosissen maar over een lange tijdspanne, aantasting van de nieren kan teweegbrengen.
Als dit voorkomt moet men de inname staken en de nierfunctie controleren en nodige maatregelen treffen om deze functie volledig te herstellen.

Farmacotherapeutische categorie :
Paracetamol : pijnstillend en koortswerend middel - ATC Code NO2BE01
Codeïne : pijnstillend en hoestwerend middel - ATC Code NO2AA79 (voor deze dosissen)
Coffeïne : Centraal Zenuwstelsel prikkelend middel - Geen ATC Code

Paracetamol :
Analgetisch en antipyretisch.
Het mechanisme van de analgetische werking van paracetamol is nog niet volledig gekend. Voornamelijk inhibeert paracetamol de prostaglandinesynthese ter hoogte van het centraal en perifeer zenuwstelsel.
De antipyretische werking is waarschijnlijk toe te schrijven aan de normalisatie van de hyperthermie op het niveau van de hypothalamus door inhibitie van de prostaglandinesynthese.

Coffeïne :
Coffeïne is een xanthinederivaat en heeft een stimulerende werking op het centraal zenuwstelsel. Zijn gebruik bij bepaalde vormen van migraine zou kunnen toegeschreven worden aan een cerebrale vasoconstrictie.
Coffeïne in associatie met paracetamol verhoogt de analgetische werking.

Codeïnefosfaat :
Codeïne is een zwakke, centraal werkende pijnstiller. Codeïne oefent zijn effect uit via de opioïde µ-receptoren, ofschoon codeïne een lage affiniteit heeft voor deze receptoren; de pijnstillende werking is een gevolg van de conversie van codeïne tot morfine. Codeïne, vooral in combinatie met andere pijnstillers zoals paracetamol, heeft een bewezen doeltreffendheid bij acute nociceptieve pijn.

Oraal wordt paracetamol snel geabsorbeerd; de plasmapiekwaarde voor paracetamol wordt bereikt tussen een half uur en één uur. De plasmahalfwaardetijd situeert zich tussen 2 h en 2 h 30. Metabolisatie van paracetamol gebeurt ter hoogte van de lever. Een kleine hoeveelheid wordt omgezet tot een hepatotoxisch metaboliet. De metabolieten worden uitgescheiden langs de urine. Minder dan 5 % wordt onveranderd teruggevonden.

Resorptie van codeïne gebeurt intestinaal vrij snel; de plasmapiekwaarde wordt bereikt na 60 minuten. De plasmahalfwaardetijd is voor volwassenen omstreeks 3 uur. Metabolisatie van codeïne gebeurt ter hoogte van de lever en de uitscheiding gebeurt langs de urine. Codeïne wordt in morfine gemetaboliseerd langs het cytochroom P450 CYP 2D6, waardoor een vermindering van het analgetisch effect optreedt bij mensen met een trage metabolisme.

Bij orale toediening wordt coffeïne vrij goed geresorbeerd; de plasmapiekwaarde wordt bereikt tussen 50 en 75 minuten. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 3 uur 30. Metabolisatie gebeurt ter hoogte van de lever en de metabolieten worden urinair uitgescheiden. 1 tot 2% wordt onveranderd via de urine geëlimineerd.

Uit lange klinische ervaring is gebleken dat langdurig gebruik van eender welk analgetica het risico inhoudt op niertoxiciteit.

Natriumcarboxymethylzetmeel
Magnesiumstearaat
Cellulose
Coccinerood A (E124).

Niet van toepassing

5 jaar

De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren.

Tabletten zijn in PVC-PVDC/Alu blisterverpakking van 10 tabletten verpakt.
Doos van 20 tabletten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning : 13/08/1993
Datum van laatste hernieuwing: 02/10/2000