Overgevoeligheidsreacties
Net zoals bij alle bètalactamantibiotica, zijn ernstige en incidenteel fatale overgevoeligheidsreacties gemeld. In geval van ernstige overgevoeligheidsreacties, moet de behandeling met cefuroxim onmiddellijk worden gestaakt en moeten gepaste noodmaatregelen worden genomen.

Voordat de behandeling wordt gestart, moet worden vastgesteld of de patiënt een geschiedenis heeft van ernstige overgevoeligheidsreacties tegen cefuroxim, andere encefalosporines of tegen elke andere vorm van bètalactammiddelen. Men moet voorzichtig zijn wanneer cefuroxim wordt toegediend aan patiënten met een geschiedenis van niet-ernstige overgevoeligheid tegen andere bètalactammiddelen.

Gelijktijdige behandeling met krachtige diuretica of aminoglycosiden
Hooggedoseerde cefalosporine-antibiotica moeten voorzichtig worden toegediend aan patiënten die gelijktijdige behandeling met krachtige diuretica ontvangen, zoals furosemide of aminoglycosiden. Bij gebruik van deze combinaties is verminderde nierfunctie gemeld. De nierfunctie moet worden bewaakt bij ouderen en patiënten met bekende, pre-existerende verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Overgroei van niet-gevoelige micro-organismen
Het gebruik van cefuroxim kan leiden tot overgroei van Candida. Langdurig gebruik kan tevens leiden tot de overgroei van andere niet-gevoelige micro-organismen (bijv. enterokokken en Clostridioides difficile), waarvoor onderbreking van de behandeling wellicht noodzakelijk is (zie rubriek 4.8).

Pseudomembraneuze colitis in samenhang met antibacteriële middelen is gemeld bij de toepassing van cefuroxim, en kan in ernst variëren van licht tot levensbedreigend. Deze diagnose moet worden overwogen bij patiënten met diarree tijdens of na toediening van cefuroxim (zie rubriek 4.8). Het staken van de behandeling met cefuroxim en de toediening van een specifieke behandeling voor Clostridioides difficile moet worden overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden toegediend.

Intracameraal gebruik en oogaandoeningen
De formule van Zinacef is niet geschikt voor intracameraal gebruik. Er zijn individuele gevallen en reeksen van ernstige oculaire bijwerkingen gemeld na niet-goedgekeurd intracameraal gebruik van cefuroximnatrium samengesteld met flacons die waren goedgekeurd voor intraveneuze/intramusculaire toediening. Deze reacties waren onder andere macula-oedeem, retina-oedeem, loslaten van de retina, retinale toxiciteit, gezichtsstoornissen, vermindering van de gezichtsscherpte, wazig zicht, hoornvliesopaciteit en cornea-oedeem.

Intra-abdominale infecties
Vanwege het werkingsspectrum is cefuroxim niet geschikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door gramnegatieve niet-fermenterende bacteriën (zie rubriek 5.1).

Verstoring van diagnostische tests
De ontwikkeling van een positieve Coombs-test in combinatie met het gebruik van cefuroxim kan leiden tot een verstoring van kruisproeven met bloed (zie rubriek 4.8).

Bij koperreductiemethoden (Benedict, Fehling, Clinitest) kan een lichte verstoring worden waargenomen. Dit zal echter niet leiden tot fout-positieve resultaten, zoals bij enkele andere cefalosporines kan voorkomen.

Omdat er zich bij een ferricyanidetest een fout-negatief resultaat kan voordoen, wordt aanbevolen dat ofwel de glucose-oxidasemethode ofwel de hexokinasemethode wordt toegepast voor de bepaling van de bloed-/plasmaglucosespiegels bij patiënten die cefuroximnatrium ontvangen.

Belangrijke informatie over natrium
750 mg
Dit geneesmiddel bevat 42 mg natrium per flacon, overeenkomend met 2,1% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

1,5 g
Dit geneesmiddel bevat 83 mg natrium per flacon, overeenkomend met 4,15% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Cefuroxim kan de darmflora beïnvloeden, met als gevolg een lagere oestrogeenreabsorptie en verminderde werkzaamheid van gecombineerde orale anticonceptiva.

Cefuroxim wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Gelijktijdig gebruik van probenecide wordt niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van probenecide verlengt de uitscheiding van het antibioticum en produceert een verhoogde piekserumconcentratie.

Potentieel nefrotoxische geneesmiddelen en lisdiuretica
Behandeling met een hoge dosis cefalosporines dient met voorzichtigheid te gebeuren bij patiënten die met sterk-werkende diuretica (zoals furosemide) of potentieel nefrotoxische preparaten (zoals aminoglycosideantibiotica) worden behandeld, omdat met zulke combinaties een verminderde nierfunctie niet kan worden uitgesloten.

Andere interacties
Bepaling van bloed-/plasmaglucosespiegels: zie rubriek 4.4.
Gelijktijdig gebruik met orale anticoagulantia kan leiden tot verhoogde international normalised ratio (INR).

Zwangerschap
Er zijn beperkte hoeveelheden gegevens beschikbaar over het gebruik van cefuroxim bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is geen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Zinacef mag alleen aan zwangere vrouwen worden voorgeschreven als het voordeel zwaarder weegt dan het risico.

Er is aangetoond dat cefuroxim de placenta passeert en na intramusculaire of intraveneuze toediening aan de moeder worden therapeutische niveaus bereikt in het amnionvocht en navelstrengbloed. 

Borstvoeding
Cefuroxim wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er worden geen bijwerkingen bij therapeutische doses verwacht, hoewel een risico van diarree en schimmelinfectie van de slijmvliezen niet kan worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met cefuroxim moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de moeder in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van cefuroximnatrium op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit voortplantingsonderzoeken bij dieren zijn geen effecten gebleken op de vruchtbaarheid.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van cefuroxim op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de bekende bijwerkingen is het onwaarschijnlijk dat cefuroxim een invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Overdosering kan leiden tot neurologische gevolgen waaronder encefalopathie, convulsies en coma. Symptomen van een overdosering kunnen zich voordoen als de dosis niet op correcte wijze wordt verlaagd bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

De cefuroximserumspiegels kunnen worden verlaagd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Farmacotherapeutische groep: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, tweedegeneratiecefalosporinen, ATC-code: J01DC02.

Werkingsmechanisme
Cefuroxim remt de synthese van bacteriële celwanden na hechting aan penicillinebindende eiwitten (PBP’s). Dit leidt tot een onderbreking van de biosynthese van de celwand (peptidoglycaan), hetgeen leidt tot bacteriële cellysis en celdood.

Resistentiemechanisme
acteriële resistentie tegen cefuroxim kan het gevolg zijn van een of meer van de volgende mechanismen:

• hydrolyse door bètalactamasen waaronder (maar niet beperkt tot) breedspectrumbètalactamasen (ESBL’s), en AmpC-enzymen, die opgewekt of stabiel onderdrukt kunnen zijn in bepaalde aerobe gramnegatieve bacteriesoorten;
• verminderde affiniteit van penicillinebindende eiwitten voor cefuroxim;
• impermeabiliteit van de buitenste membraan, hetgeen de toegang beperkt van cefuroxim tot penicillinebindende eiwitten in gramnegatieve bacteriesoorten ;
• bacteriële effluxpompen.

Organismen die resistentie hebben verkregen tegen andere injecteerbare cefalosporinen zullen naar verwachting ook resistent zijn tegen cefuroxim. Afhankelijk van het resistentiemechanisme zullen organismen die resistentie hebben verkregen tegen penicillinen, een verminderde gevoeligheid of weerstand tegen cefuroxim laten zien.

Cefuroximnatrium breekpunten

De breekpunten voor de minimale inhiberende concentratie (MIC) die zijn vastgesteld door de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) zijn:

Microbiologische gevoeligheid
De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de loop der tijd wijzigen voor bepaalde soorten en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties. Zonodig moet deskundig advies worden gevraagd als de lokale prevalentie van resistentie bekend is en de bruikbaarheid van het middel voor de behandeling van ten minste een aantal soorten infecties twijfelachtig is.

Cefuroxim is gewoonlijk actief tegen de volgende micro-organismen in vitro.

$ Alle meticillineresistente S. aureus zijn resistent tegen cefuroxim.
Er is in vitro aangetoond dat de activiteiten van de combinatie van cefuroximnatrium en aminoglycoside-antibiotica elkaar op zijn minst aanvullen met soms aanwijzingen van synergie.

Absorptie
Na intramusculaire (IM) injectie van cefuroxim aan gezonde vrijwilligers, varieerden de gemiddelde piekserumconcentraties van 27 tot 35 µg/ml bij een dosis van 750 mg en van 33 tot 40 µg/ml bij een dosis van 1 000 mg, en deze werden bereikt binnen 30 tot 60 minuten na toediening. Na intraveneuze (IV) doses van 750 en 1 500 mg, bedroegen de serumconcentraties na 15 minuten respectievelijk circa 50 en 100 µg/ml.

AUC en C_max blijken lineair toe te nemen met een verhoging van de dosis binnen het enkelvoudige dosisbereik van 250 tot 1 000 mg na IM en IV toediening. Er waren geen aanwijzingen van ophoping van cefuroxim in het serum van gezonde vrijwilligers na herhaalde intraveneuze toediening van doses van 1 500 mg elke 8 uur.

Distributie
De eiwitbinding bedraagt van 33 tot 50%, afhankelijk van de gebruikte methodologie. Het gemiddelde distributievolume varieert van 9,3 tot 15,8 l/1,73 m² na IM of IV toediening binnen het dosisbereik van 250 tot 1 000 mg. Cefuroximconcentraties boven de minimale inhiberende concentratie voor de algemeen voorkomende pathogenen kunnen worden bereikt in de amandelen, sinusweefsel, bronchusslijmvliezen, bot, pleuravocht, gewrichtsvocht, synoviaal vocht, interstitieel vocht, gal, sputum en oogkamervocht. Cefuroxim passeert de bloed-hersenbarrière wanneer de hersenvliezen ontstoken zijn.

Biotransformatie
Cefuroxim wordt niet gemetaboliseerd.

Eliminatie
Cefuroxim wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. De serumhalfwaardetijd na hetzij intramusculaire hetzij intraveneuze injectie bedraagt circa 70 minuten. Binnen 24 uur na toediening is onveranderd cefuroxim bijna volledig (85 tot 90%) uitgescheiden in de urine. Het grootste deel van cefuroxim wordt binnen de eerste 6 uur uitgescheiden. De gemiddelde renale klaring varieert van 114 tot 170 ml/min/1,73 m² na IM of IV toediening binnen het dosisbereik van 250 tot 1 000 mg.

Bijzondere patiëntenpopulaties

Geslacht
Er werden geen verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cefuroxim tussen mannen en vrouwen na een enkelvoudige IV bolusinjectie van 1000 mg cefuroxim als natriumzout.

Ouderen
Na IM of IV toediening zijn de absorptie, distributie en uitscheiding van cefuroxim bij oudere patiënten vergelijkbaar met die van jongere patiënten met gelijke nierfunctie. Aangezien bij oudere patiënten de kans op een verminderde nierfunctie groter is, moet er zorgvuldigheid worden betracht bij de keuze van de dosis cefuroxim en kan het nuttig zijn om de nierfunctie te bewaken (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten
Er is aangetoond dat de serumhalfwaardetijd van cefuroxim aanzienlijk verlengd is bij neonaten, overeenkomstig de gestatieleeftijd. Bij oudere zuigelingen (>3 weken) en bij kinderen is de serumhalfwaardetijd van 60 tot 90 minuten echter vergelijkbaar met die zoals waargenomen bij volwassenen.

Verminderde nierfunctie
Cefuroxim wordt primair door de nieren uitgescheiden. Net als bij andere vergelijkbare antibiotica wordt er bij patiënten met een duidelijk verminderde nierfunctie (d.w.z. C1_cr < 20 ml/minuut) aanbevolen om de dosering cefuroxim te verlagen ter compensatie voor de tragere excretie (zie rubriek 4.2). Cefuroxim wordt effectief verwijderd door hemodialyse en peritoneale dialyse.

Afgenomen leverfunctie
Aangezien cefuroxim voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, zal leverdisfunctie naar verwachting geen effect hebben op de farmacokinetiek van cefuroxim.

Verband tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek
Er is aangetoond dat de belangrijkste farmacokinetisch-farmacodynamische index, die correleert met werkzaamheid in vivo van cefalosporinen, het percentage is van het dosisinterval (%T) waarbij de niet-gebonden concentratie boven de minimale inhiberende concentratie (MIC) van cefuroxim voor individuele doelsoorten blijft (d.w.z. %T>MIC).

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar carcinogeniteit; er zijn echter geen aanwijzingen die duiden op een carcinogeen potentieel.

De activiteit van gammaglutamyltranspeptidase in rattenurine wordt geremd door diverse cefalosporinen; de mate van remming is echter minder bij cefuroxim. Dit kan significant zijn bij de verstoring van klinische laboratoriumtests bij de mens.

Geen.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

Droog poeder
3 jaar.

Na reconstitutie voor injectie kan het medicijn gedurende 5 uur bewaard worden als het beneden 25°C bewaard wordt, of gedurende 72 uur als het tussen 2 en 8°C bewaard wordt.

Na reconstitutie voor infusie kan het medicijn gedurende 3 uur bewaard worden als het beneden 25°C bewaard wordt, of gedurende 72 uur als het tussen 2 en 8°C bewaard wordt.

Vanuit microbiologisch oogmerk moet het medicijn onmiddellijk gebruikt worden. Als het niet onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijd en -condities onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en mogen die normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de reconstitutie in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden gebeurd is.

Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaaromstandigheden van het bereide geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

Kleurloze glazen injectieflacon, met een dop van bromobutylrubber en een aluminium verzegeling met een verwijderbaar plastic kapje, die 750 mg of 1,5 g cefuroxim (als cefuroximnatrium) in poedervorm bevat.

Instructies voor reconstitutie

Tabel 4. Aanvulvolumes en concentraties, die van nut kunnen zijn wanneer er gefractioneerde doses nodig zijn.

* Gereconstitueerde oplossing toe te voegen aan 50 of 100 ml verenigbare infusievloeistof (zie informatie betreffende verenigbaarheid hieronder).

**Het resulterende volume van de cefuroximoplossing in het reconstitutiemedium is toegenomen vanwege de verplaatsingsfactor van de geneesmiddelstof, resulterend in de vermelde concentraties in mg/ml.

Verenigbaarheid
1,5 g cefuroximnatrium gereconstitueerd met 15 ml water voor injecties kan worden toegevoegd aan metronidazolinjectie (500 mg/100 ml).
1,5 g cefuroximnatrium is verenigbaar met azlocilline 1 g (in 15 ml) of 5 g (in 50 ml).
Cefuroximnatrium (5 mg/ml) in 5% w/v of 10% w/v xylitol voor injectie kan worden gebruikt.
Cefuroximnatrium is verenigbaar met waterige oplossingen die tot 1% lidocaïnehydrochloride bevatten.

Cefuroximnatrium is verenigbaar met de volgende infusievloeistoffen:
0,9% w/v natriumchloride voor injectie BP
5% dextrose voor injectie BP
0,18% w/v natriumchloride plus 4% dextrose voor injectie BP
5% dextrose en 0,9% w/v natriumchloride voor injectie BP
5% dextrose en 0,45% natriumchloride voor injectie
5% dextrose en 0,225% natriumchloride voor injectie
10% dextrose voor injectie
10% invertsuiker in water voor injectie
Ringer’s injectie USP
Ringer-lactaat voor injectie USP
M/6 natriumlactaat voor injectie
samengestelde natriumlactaat voor injectie BP (Hartmann’s oplossing).

De stabiliteit van cefuroximnatrium in 0,9% w/v natriumchloride voor injectie BP en in 5% dextrose voor injectie wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van hydrocortisonnatriumfosfaat.
Cefuroximnatrium is tevens verenigbaar gebleken na menging in i.v. infusie met:
heparine (10 en 50 eenheden/ml) in 0,9% w/v natriumchloride voor injectie BP; kaliumchloride (10 en 40 mEql) in 0,9% w/v natriumchloride voor injectie BP.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning:

Zinacef 750 mg poeder voor oplossing voor injectie: 04/07/1979
Zinacef 1,5 g poeder voor oplossing voor injectie: 04/07/1979

Datum van laatste verlenging: 07/12/2007