Waarschuwingen
Indien één of meer van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig zijn, moet met de vrouw besproken worden of Microgynon 20 geschikt is.
In het geval van verergering of eerste optreden van één of meer van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw het advies te krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van Microgynon 20 moet worden gestaakt.

• Circulatiestoornissen

Risico op veneuze trombo-embolie (VTE)

Het gebruik van ieder gecombineerd hormonaal anticonceptivum verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. De beslissing om Microgynon 20 te gebruiken mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met Microgynon 20, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico van VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken.

Bij vrouwen die geen gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder).

Naar schatting zullen ongeveer 6^[1] van de 10.000 vrouwen die een levonorgestrelbevattende gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken, over een periode van één jaar een VTE ontwikkelen.

Dit aantal VTE's per jaar met gecombineerde hormonale anticonceptiva met een lage dosis is kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling.

VTE kan in 1-2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben.

Aantal VTE-gevallen per 10.000 vrouwen in één jaar

In extreem zelden voorkomende gevallen is het optreden van trombose in andere bloedvaten gemeld bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum bv. In hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen of arteriën.

Risicofactoren voor VTE

Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie de tabel).

Microgynon 20 is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een verhoogd risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor VTE

Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose.

Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over “Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding” zie rubriek 4.6).

Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie)

Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt.
De volgende symptomen kunnen wijzen op diepe veneuze trombose (DVT):
- unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been;
- pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen,
- verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been.

De volgende symptomen kunnen wijzen op longembolie (PE):
- plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling;
- plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwing);
- scherpe pijn op de borst;
- ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid;
- snelle of onregelmatige hartslag.

Sommige van deze symptomen (bijv. "kortademigheid", "hoesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties).

Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat.

Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden.

Risico op arteriële trombo-embolie (ATE)

In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. TIA [transiënte ischemische aanval], beroerte). Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben.

Risicofactoren voor ATE

Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een CVA bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie de tabel). Microgynon 20 is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een hoog risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor ATE

Symptomen van ATE

Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident (CVA):
- plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam;
- plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie;
- plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen;
- plotselinge moeite met zien in één of beide ogen;
- plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak;
- verminderd bewustzijn, of flauwvallen met of zonder epileptische aanval.

Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI):
- pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen;
- ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag;
- vol gevoel, indigestie of naar adem snakken;
- transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid;
- extreme zwakte, angst of kortademigheid;
- snelle of onregelmatige hartslag.

Er moet worden gestart met een andere, geschikte anticonceptiemethode wegens de teratogeniciteit van therapie met anticoagulantia (coumarinederivaten).

• Tumoren

In sommige epidemiologische studies is een verhoogd risico van cervixcarcinoom gerapporteerd bij langdurige gebruiksters van COAC, maar er blijft verschil van mening bestaan over de mate waarin deze waarschuwing is toe te schrijven aan verstorende factoren zoals seksueel gedrag en andere factoren zoals het humaan papilloma virus (HPV).
Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies heeft laten zien dat er een licht verhoogd relatief risico (RR = 1,24) bestaat dat borstkanker wordt gediagnosticeerd bij vrouwen die COAC gebruiken.  Dit verhoogde risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het stoppen van het COAC-gebruik. Omdat borstkanker zelden optreedt bij vrouwen beneden de 40 jaar, is het extra aantal borstkankerdiagnoses bij huidige of recente COAC-gebruiksters klein in verhouding tot het globale risico voor borstkanker. Deze studies geven geen aanwijzing voor een oorzakelijk verband. Het waargenomen verhoogde risicopatroon kan te wijten zijn aan een eerdere diagnose van borstkanker bij COAC-gebruiksters, van de biologische effecten van COAC of van een combinatie van beide. Er is een tendens dat de borstkankers, gediagnosticeerd bij ooit–gebruiksters klinisch minder vergevorderd zijn dan de kankers gediagnosticeerd bij nooit-gebruiksters.
In zeldzame gevallen zijn goedaardige levertumoren, in nog zeldzamere gevallen kwaadaardige levertumoren, gerapporteerd bij COAC-gebruiksters. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren tot levensbedreigende abdominale bloedingen geleid. Een levertumor moet in de differentiaaldiagnose worden in overweging genomen als bij vrouwen die COAC gebruiken hevige pijn boven in de buik, leververgroting of verschijnselen die wijzen op een abdominale bloeding optreden.

• Andere aandoeningen

Bij vrouwen met hypertriglyceridemie, of een familieanamnese hiervan, kan een verhoogd risico van pancreatitis bestaan als zij een COAC gebruiken.
Hoewel bij veel vrouwen die COAC gebruiken geringe verhogingen van de bloeddruk worden gerapporteerd, zijn klinisch relevante bloeddrukstijgingen zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is onmiddellijke onderbreking van het COAC-gebruik gerechtvaardigd. Een systematisch verband tussen COAC-gebruik en klinische hypertensie is niet aangetoond. Indien tijdens COAC-gebruik bij reeds bestaande hypertensie, constant verhoogde bloeddrukwaarden of een significante bloeddrukstijging niet voldoende op een antihypertensieve therapie reageren, moet het COAC worden gestaakt. Waar het gepast wordt geacht, kan het COAC-gebruik worden hervat als er met de antihypertensieve therapie normale bloeddrukwaarden bereikt kunnen worden.

Van de volgende aandoeningen is gerapporteerd dat ze kunnen optreden of kunnen verslechteren zowel tijdens de zwangerschap als tijdens COAC-gebruik, maar er is geen eenduidig bewijs dat er een verband bestaat met het COAC-gebruik : geelzucht en / of pruritus in verband met cholestase; galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematosus (SLE); hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis en aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies.

Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem uitlokken of verergeren.

Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen een onderbreking van het COAC-gebruik noodzakelijk maken totdat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Het opnieuw optreden van cholestatische geelzucht en/of aan cholestase gerelateerde pruritus nadat dit eerder was opgetreden tijdens een zwangerschap of vroeger gebruik van geslachtssteroïden, maakt het noodzakelijk met COAC te stoppen.

Hoewel COAC een effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime noodzakelijk maakt bij diabetespatiënten die een laaggedoseerde COAC (die < 0,05 mg ethinylestradiol bevatten) gebruiken. Vrouwen met diabetes moeten echter onder zorgvuldige controle blijven, vooral in het begin van het COAC-gebruik.

Er is tijdens gebruik van COAC melding gemaakt van een verslechtering van epilepsie, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.

Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun arts op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

Chloasma kan occasioneel optreden, vooral bij vrouwen met een anamnese van chloasma gravidarum. Vrouwen die neiging hebben tot chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UV-straling te vermijden zolang ze een COAC gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat 35 mg lactose en 19 mg sucrose per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, sucrase-isomaltase-intolerantie of galactose-intolerantie, Lapp-lactatiedeficiëntie of slechte absorptie van glucose-galactose, die een sucrosevrij of lactosevrij dieet volgen, moeten met deze hoeveelheid rekening houden.

Medisch onderzoek/controle

Vooraleer Microgynon 20 te starten of te hervatten, moet een volledige medische anamnese (inclusief familie-anamnese) worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en lichamelijk onderzoek moet worden uitgevoerd op geleide van de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van Microgynon 20 ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in het geval van een vermoede trombose.

De vrouw dient er tevens op gewezen te worden de bijsluiter zorgvuldig te lezen en de gegeven adviezen op te volgen. De frequentie en aard van de onderzoeken moeten op gevestigde praktijkrichtlijnen gebaseerd zijn en aan de individuele vrouw aangepast zijn.

Men moet de vrouw erop wijzen dat hormonale anticonceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen.

Verminderde doeltreffendheid

De doeltreffendheid van COAC kan verminderd zijn in geval van vergeten tabletten, braken of diarree of concomiterende medicatie.

Verminderde cycluscontrole

Met alle COAC kan onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) optreden, vooral tijdens de eerste gebruiksmaanden. Daarom is een beoordeling van onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli. Bij meer dan 50% van de gebruiksters van Microgynon 20 werd tijdens de eerste 6 gebruiksmaanden enig bloedverlies (spotting en / of doorbraakbloeding) gerapporteerd.

Als bloedingsonregelmatigheden aanhouden of optreden na eerdere regelmatige cycli, dan moet men rekening houden met niet-hormonale oorzaken en zijn afdoende diagnostische maatregelen geïndiceerd om een maligniteit of een zwangerschap uit te sluiten. Dit kan ook curettage inhouden.

Bij sommige vrouwen kan het gebeuren dat er geen dervingsbloeding optreedt tijdens het tabletvrije interval. Als het COAC volgens de richtlijnen van rubriek 4.2 werd ingenomen, is het onwaarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Als het COAC echter niet volgens deze richtlijnen werd ingenomen voor de eerste uitgebleven dervingsbloeding of als er twee dervingsbloedingen ontbreken, moet zwangerschap worden uitgesloten vooraleer het COAC-gebruik voort te zetten.

Opmerking: de productinformatie van concomitante medicatie moet geraadpleegd worden om mogelijke interacties te identificeren.

Effecten van andere geneesmiddelen op Microgynon 20

Er kunnen interacties optreden met geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren, wat kan leiden tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen en wat op zijn beurt kan leiden tot doorbraakbloedingen en/of falen van de anticonceptie.

Aanpak

Enzyminductie kan reeds een paar dagen na de start van de behandeling waargenomen worden. Maximale enzyminductie wordt over het algemeen gezien binnen een paar weken. Na het stoppen van de behandeling met het geneesmiddel kan de enzyminductie aanhouden gedurende ongeveer 4 weken. 

Kortdurende behandeling

Vrouwen onder behandeling van enzyminducerende geneesmiddelen moeten tijdelijk een barrièremethode of een andere vorm van anticonceptie gebruiken naast het COAC. De barrièremethode moet gebruikt worden gedurende de hele behandeling met concomitante medicatie en gedurende 28 dagen na het stopzetten van de behandeling. Indien de behandeling met het geneesmiddel verder reikt dan de tabletten in de COAC-verpakking, dient de volgende verpakking van het COAC te worden gestart direct na de vorige, zonder de gebruikelijke tablet-vrije periode.

Langdurige behandeling

Bij vrouwen onder langdurige behandeling met hepatische enzyminducerende werkzame stoffen, wordt een andere betrouwbare, niet-hormonale anticonceptiemethode aanbevolen.

Verminderde absorptie: Geneesmiddelen die de gastro-intestinale motiliteit verhogen, bv. metoclopramide, kunnen de absorptie van hormonen verminderen.

Stoffen die de klaring van COACs verhogen (verminderde doeltreffendheid van COACs door enzyminductie), bijvoorbeeld:

Barbituraten, bosentan, carbamazepine, fenytoïne, primidon, rifampicine en hiv-medicatie ritonavir, nevirapine en efavirenz en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat en middelen die het kruidenmiddel sint-janskruid bevatten (hypericum perforatum).

Stoffen met variabele effecten op de klaring van COACs, bijvoorbeeld:

Bij gelijktijdige toediening met COACs kunnen veel HIV-proteaseremmers en niet-nucleoside reversetranscriptaseremmers, waaronder combinaties met HCV-proteaseremmers, de plasmaconcentraties van oestrogeen of progestines verhogen of verlagen. Het netto-effect van deze veranderingen kan in sommige gevallen klinisch relevant zijn.

Daarom moet de productinformatie van concomitante hiv-/HCV-medicatie geraadpleegd worden om potentiële interacties en gerelateerde aanbevelingen te identificeren. In geval van twijfel moet een extra barrièremethode gebruikt worden bij vrouwen die een behandeling volgen met proteaseremmers of niet-nucleoside reversetranscriptaseremmers.

Stoffen die de klaring van COACs verminderen (enzymremmers):

De klinische relevantie van mogelijke interacties met enzymremmers blijft onbekend.

Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers kan de plasmaconcentraties van het oestrogeen of het progestine of van beide verhogen.

Aangetoond werd dat etoricoxib in een dosering van 60 tot 120 mg/dag de plasmaconcentraties van ethinylestradiol respectievelijk met een factor 1,4 tot 1,6 verhoogt wanneer het gelijktijdig wordt ingenomen met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum dat 0,035 mg ethinylestradiol bevat.

Effecten van COACs op andere geneesmiddelen

Troleandomycine kan het risico op intrahepatische cholestase verhogen bij gelijktijdige toediening van COACs.

COACs kunnen met het metabolisme van andere geneesmiddelen interfereren. Men heeft verhoogde plasmaconcentraties van ciclosporine gemeld tijdens gelijktijdig toedienen van OAC.  Van COAC werd aangetoond dat zij het metabolisme van lamotrigine induceren, wat in subtherapeutische plasmaconcentraties van lamotrigine resulteert.

Klinische gegevens wijzen erop dat enthinylestradiol de klaring van CYP1A2-substraten remt, wat leidt tot een zwakke (vb: theofylline) of matige (vb: tizanidine) stijging van hun plasmaconcentratie.

Farmacodynamische interacties

Tijdens klinische studies waarin patiënten behandeld werden voor infecties door hepatitis-C-virus (HCV) met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten, met of zonder ribavirine, kwamen verhogingen van transaminase (ALT) van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHC's). Bovendien werden ook bij patiënten die behandeld werden met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir verhoogde ALT-waarden waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC's (zie rubriek 4.3).

Daarom moeten gebruiksters van Microgynon 20 op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestageen of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met deze middelen wordt gestart. Microgynon 20 kan 2 weken na afloop van de behandeling met deze middelen worden hervat.

Andere vormen van interactie

Laboratoriumbepalingen

Het gebruik van anticonceptieve steroïden kan het resultaat van bepaalde laboratoriumbepalingen beïnvloeden zoals lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctieparameters, plasmaspiegels van dragereiwitten (bv. corticosteroïdbindend globuline en lipiden/lipoproteïnefracties), parameters van het koolhydraatmetabolisme en parameters van bloedstolling en fibrinolyse. In het algemeen blijven de veranderingen binnen het normale laboratoriumbereik.

Zwangerschap

Microgynon 20 is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap.

Indien de vrouw zwanger raakt tijdens het gebruik van Microgynon 20 tabletten, dient verdere inname onmiddellijk gestaakt te worden.

Uitgebreide epidemiologische onderzoeken hebben echter getoond dat er noch een toegenomen risico is van aangeboren afwijkingen bij kinderen van wie de moeder voor de zwangerschap anticonceptieve pillen gebruikte, noch enig teratogeen effect bij onbedoeld innemen van anticonceptieve pillen in de vroege zwangerschap.

Er moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Microgynon 20 hervat wordt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding

De lactatie kan worden beïnvloed door anticonceptiepillen, omdat zij de hoeveelheid moedermelk kunnen verminderen en zijn samenstelling kunnen wijzigen. Daarom wordt het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva in het algemeen niet aangeraden voordat de moeder volledig met borstvoeding is gestopt. Kleine hoeveelheden van de anticonceptieve steroïden en / of hun metabolieten kunnen uitgescheiden worden met de moedermelk. Deze hoeveelheden kunnen een effect hebben op de zuigeling.

Microgynon 20 heeft geen dan wel verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er zijn geen meldingen geweest van ernstige ongewenste effecten van een overdosis. Symptomen die door een overdosis kunnen worden veroorzaakt, zijn misselijkheid, braken en dervingsbloeding. Een dervingsbloeding kan zelfs optreden bij meisjes voor hun menarche, als ze het geneesmiddel per vergissing innemen. Er bestaan geen antidota en de behandeling is symptomatisch.

Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen en oestrogenen, combinatiepreparaten,
ATC code G03AA07

De anticonceptieve werking van COAC is gebaseerd op de interactie van verschillende factoren. De belangrijkste van deze factoren zijn de remming van de ovulatie en de veranderingen in het cervixslijm.

Klinische studies werden uitgevoerd bij 2498 vrouwen tussen 18 en 40 jaar. De globale Pearl Index berekend in deze studies was 0,69 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,30-1,36), gebaseerd op 15.026 behandelingscycli.

• Levonorgestrel

Absorptie
Oraal toegediende levonorgestrel wordt snel en volledig geabsorbeerd. Maximale serumconcentraties van ongeveer 2.3 ng/ml worden ongeveer 1,3 uur na inname van een tablet Microgynon 20 bereikt. De biologische beschikbaarheid van levonorgestrel is nagenoeg 100%.

Distributie
Levonorgestrel wordt gebonden aan serumalbumine en aan het geslachtshormoonbindend globuline (SHBG). Slechts 1,1% van de totale serum-geneesmiddelconcentraties zijn aanwezig als vrij steroïd, ongeveer 65% zijn specifiek gebonden aan SHBG en ongeveer 35% zijn niet-specifiek gebonden aan albumine. De ethinylestradiol-geïnduceerde toename in de SHBG-concentratie beïnvloedt de relatieve distributie van levonorgestrel in verschillende eiwitfracties. Inductie van het bindend eiwit veroorzaakt een toename in de SHBG-gebonden fractie en een afname in de albumine-gebonden fractie. Het schijnbaar distributievolume van levonorgestrel is 129 l na een eenmalige dosis.

Biotransformatie
Levonorgestrel (LNG) wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De belangrijkste metabole routes zijn vermindering van de Δ4-3-oxogroep en hydroxylering op posities 2α, 1β en 16β, gevolgd door conjugatie. Verder is CYP3A4 betrokken bij het oxidatieve metabolisme van LNG. In-vitrogegevens wijzen er echter op dat deze metabole route minder relevant is dan reductie en conjugatie.

Eliminatie
Levonorgestrel serumspiegels nemen af in twee fasen. De terminale fase wordt gekenmerkt door een halfwaardetijd van ongeveer 25 uur.
Levonorgestrel wordt niet in onveranderde vorm uitgescheiden. Zijn metabolieten worden uitgescheiden in een urinaire/biliaire (feces) verhouding van ongeveer 1:1. De halfwaardetijd van de metaboliet-uitscheiding is ongeveer 1 dag.

Steady-state
Gedurende continu gebruik van Microgynon 20-tabletten stijgen de levonorgestrel-serumspiegels met ongeveer een factor 3 en bereiken steady-state condities tijdens de tweede helft van de behandelingscyclus. De farmacokinetische eigenschappen van levonorgestrel worden beïnvloed door de SHBG-serumspiegels, die tijdens het gebruik van estradiol met een factor 1,5–1,6 stijgen. Hierdoor is de klaring uit serum en het distributievolume licht afgenomen op steady-state-niveau (0,7 ml/min/kg en ongeveer 100 l).

• Ethinylestradiol

Absorptie
Oraal toegediend ethinylestradiol wordt snel en volledig geabsorbeerd. Maximale serumspiegels van ongeveer 50 pg/ml worden bereikt ongeveer 1-2 uur na inname van een tablet Microgynon 20. Gedurende de absorptie en het first-pass levermetabolisme wordt ethinylestradiol aanzienlijk gemetaboliseerd, hetgeen resulteert in een gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 45% (interindividuele variatie ongeveer 20–65%).

Distributie
Ethinylestradiol wordt in hoge mate (ongeveer 98%) maar niet-specifiek aan serumalbumine gebonden en induceert een stijging van de SHBG-serumconcentraties. Een schijnbaar distributievolume van ethinylestradiol is 2,8–8,6 l/kg.

Biotransformatie
Ethinylestradiol is in belangrijke mate onderhevig aan eerstepassagemetabolisme in de darm en de lever.. Ethinylestradiol en zijn oxidatieve metabolieten worden primair geconjugeerd met glucuronide of sulfaat. Er werd gemeld dat de metabole klaring ongeveer 2,3–7 ml/min/kg was.

Ethinylestradiol is in vitro een reversibele remmer van CYP2C19, CYP1A1 en CYP1A2, evenals een op het mechanisme gebaseerde remmer van CYP3A4/5, CYP2C8 en CYP2J2.

Eliminatie
Ethinylestradiol-serumspiegels nemen af in twee fasen met halfwaardetijden van respectievelijk ongeveer 1 uur en 10–20 uur.

Ethinylestradiol wordt niet in onveranderde vorm uitgescheiden. Zijn metabolieten worden in een urinaire/biliaire verhouding van 4:6 uitgescheiden, en de halfwaardetijd is ongeveer 1 dag.

Steady-state
De ethinylestradiol serumconcentratie stijgt met een factor van ongeveer 2 na continu gebruik van Microgynon 20-tabletten. Wegens de variabele halfwaardetijd van de terminale fase van de serumklaring en de dagelijkse toediening, worden steady-state-concentraties binnen ongeveer een week bereikt.

Preklinische onderzoeken (algemene toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en toxiciteit voor reproductie) hebben geen andere effecten getoond dan deze die kunnen verklaard worden op basis van het gekende hormonaal profiel van ethinylestradiol en levonorgestrel.

Men moet evenwel in gedachte houden dat geslachtssteroïden de groei van bepaalde hormoonafhankelijke weefsels en tumoren kan bevorderen.

6  FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Tabletkern:        
lactose monohydraat,
maïszetmeel,
gepregelatiniseerd zetmeel,
povidon,
magnesiumstearaat

Tabletomhulling:
Sucrose,
Povidon,
macrogol 6.000,
calciumcarbonaat,
talk,
glycerol 85%,
montaanglycol was,
titaandioxide (E171),
geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172)

Niet van toepassing.

Bewaren beneden 30°C.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

Bayer SA-NV
Kouterveldstraat 7A 301
B-1831 Diegem (Machelen)

België:  BE 279404
Luxemburg:  2009110627
  1x 21 tabletten  0433616
  3x 21 tabletten  0433633
  6x 21 tabletten  0433647
  13x 21 tabletten  0434286

Datum van eerste verlening van de  vergunning: 2 januari 2006
Datum van laatste verlenging: 02 april 2009

10  DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Datum van goedkeuring van de tekst: 03/2025

^[1] Middelste punt van het bereik ('mid-point of range') van 5‑7 per 10.000 vrouwjaren, op basis van een relatief risico voor levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva versus niet-gebruik van ongeveer 2,3 tot 3,6