Risico’s van gelijktijdig gebruik van opioïden
Gelijktijdig gebruik van Lysanxia en opioïden kan resulteren in sedatie, respiratoire depressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico’s dienen sedativa zoals benzodiazepines of verwante geneesmiddelen zoals Lysanxia alleen gelijktijdig met opioïden te worden voorgeschreven indien er geen alternatieve behandelingsmogelijkheden zijn.
Indien besloten wordt om Lysanxia gelijktijdig met opioïden voor te schrijven, dan dient de laagst mogelijke effectieve dosis te worden gebruikt en de duur van de behandeling zo kort mogelijk te zijn (zie ook de algemene doseringsadviezen in rubriek 4.2).
Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen en symptomen van respiratoire depressie en sedatie. Dit in acht nemend, wordt sterk aangeraden om patiënten en hun directe omgeving op de hoogte te stellen voor deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Lysanxia wordt niet aangeraden bij psychiatrische stoornissen en psychotische toestanden waarbij angst niet als één van de belangrijkste elementen voorkomt. Prazepam mag dus enkel als adjuvans gebruikt worden bij psychosen.

Ouderen
Een lichte slaperigheid en/of een vermindering van het concentratievermogen, alsook een daling van de spiertonus kunnen optreden bij oudere personen of personen met een verzwakt spierstelsel. Bij oudere of zeer verzwakte personen is het raadzaam de behandeling te beginnen met een lagere dosis, bv. 10 of 15 mg prazepam, verdeeld over de dag, en deze nadien te verhogen indien nodig.

Pediatrische patiënten
Benzodiazepinen dienen niet toegediend te worden aan kinderen zonder zorgvuldige evaluatie van de noodzaak van een dergelijke toediening. De behandelingsduur moet zo kort mogelijk zijn.
Gebruik van benzodiazepinen bij kinderen beneden 6 jaar is voorbehouden voor zeldzame en specifieke indicaties, na evaluatie en onder toezicht van een specialist (neuropediater, psychiater) (zie rubriek 4.3. "Contra-indicaties). Voor kinderen tussen 6 en 18 jaar is het aangeraden de dosis te verlagen in functie van de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patiënt. Lysanxia mag aan kinderen slechts voorgeschreven worden na nauwkeurige evaluatie van de indicatie. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van Lysanxia bij kinderen beneden 6 jaar.
Kinderen zijn meer gevoelig voor de effecten van benzodiazepinen op het CZS, en door het nog niet volledig ontwikkelde metabolisatieschema kan de vorming van niet-actieve metabolieten onmogelijk of onvolledig zijn.
Lysanxia 15 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat propyleenglycol (E 1520). Gelijktijdige toediening met een substraat voor alcoholdehydrogenase, zoals ethanol, kan bijwerkingen teweegbrengen bij kinderen jonger dan 5 jaar.

Nierinsufficiëntie
Een vermindering van de dosering moet overwogen worden bij patiënten met een deficiënte nierfunctie.

Leverinsufficiëntie
Een vermindering van de dosering moet overwogen worden bij patiënten met een deficiëntie leverfunctie. Benzodiazepinen zijn niet geïndiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, want zij kunnen aanleiding geven tot een encefalopathie.
Lysanxia 15 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat propyleenglycol (E 1520). Het is noodzakelijk patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie medisch te controleren, omdat melding is gemaakt van diverse bijwerkingen die zijn toe te schrijven aan propyleenglycol, zoals verstoorde nierfunctie (acute tubulusnecrose), acuut nierfalen en verstoorde leverfunctie bij toediening van ≥50 mg/kg/dag propyleenglycol.

Tolerantie
Bij voortgezette behandeling kan tolerantie voor benzodiazepinen ontstaan.

Afhankelijkheid
Gebruik van benzodiazepinen kan aanleiding geven tot de ontwikkeling van fysieke en psychische afhankelijkheid. Het risico op afhankelijkheid neemt toe met de dosis en de behandelingsduur. Dit risico is bovendien groter bij patiënten met antecedenten van afhankelijkheid van alcohol of geneesmiddelen.

Ontwenningsreacties
Zodra afhankelijkheid is opgetreden, gaat de plotse stopzetting van de behandeling of snelle verlaging van de dosering gepaard met ontwenningssymptomen: hoofdpijn, convulsies, tremor, buik- en spierkrampen, braken, nausea, zweten, diarree, verlies van eetlust, spierpijn, extreme angst, spanning, insomnia, agitatie, dysforie, duizeligheid, vertigo, verwardheid en prikkelbaarheid. Ernstigere acute ontwenningsverschijnselen en -symptomen, waaronder levensbedreigende reacties, zijn: derealisatie, depersonalisatie, hyperacusis, gevoelloosheid en tintelingen in de ledematen, overgevoeligheid voor licht, geluid en fysisch contact, onwillekeurige bewegingen, agitatie, hartkloppingen, tachycardie, paniekaanvallen, hyperactieve reflexen, kortetermijn-geheugenverlies, hyperthermie, delirium tremens, depressie, hallucinaties, manie, psychose, insulten en suïcidaliteit.

Rebound-slapeloosheid en angst: bij het stopzetten van de behandeling kan er zich een tijdelijk syndroom voordoen, waarbij de symptomen die geleid hebben tot het voorschrijven van een benzodiazepine in een versterkte vorm opnieuw optreden. Andere reacties kunnen zich voordoen, met name stemmingswisselingen, angst of slaapstoornissen en agitatie. Aangezien het risico op ontwenningsverschijnselen of een rebound-fenomeen belangrijker is na plotse stopzetting van de behandeling, is een geleidelijke dosisvermindering aanbevolen.

Geneesmiddelenmisbruik
Geneesmiddelenmisbruik is een bekend risico bij benzodiazepinen, en patiënten dienen dienovereenkomstig gecontroleerd te worden wanneer ze prazepam krijgen. Benzodiazepinen kunnen leiden tot misbruik. Er zijn meldingen geweest van aan een overdosis gerelateerde sterfgevallen wanneer benzodiazepinen worden misbruikt in combinatie met andere CZS-depressiva, waaronder opioïden, andere benzodiazepinen, alcohol en/of illegale stoffen. Bij het voorschrijven of verstrekken van prazepam dient met deze risico’s rekening te worden gehouden. Om deze risico’s te verminderen dient de laagste effectieve dosis te worden gebruikt, en dienen patiënten advies te krijgen over het juist bewaren en weggooien om misbruik van ongebruikt geneesmiddel (bijv. door vrienden en familieleden) te voorkomen.

Behandelingsduur
De behandeling dient zo kort mogelijk te zijn (zie 4.2. Dosering en wijze van toediening) in functie van de indicatie, maar mag niet langer duren dan 4 weken voor slapeloosheid en 8 tot 12 weken in geval van angst, met inbegrip van de fase van dosisafbouw. Voor het verlengen van de behandeling na deze termijn dient de situatie opnieuw geëvalueerd te worden.
Voor patiënten met antecedenten van gewenning, zie rubriek 4.8. Bijwerkingen.

Amnesie
Benzodiazepinen kunnen een anterograde amnesie induceren, die over het algemeen optreedt binnen enkele uren na de inname van het product. Om dit risico te verminderen dienen de patiënten ervoor te zorgen dat zij een ononderbroken slaap hebben van 7 tot 8 uur na de toediening van het geneesmiddel (zie ook rubriek 4.8. Bijwerkingen).
Voor patiënten met antecedenten van gewenning, zie rubriek 4.8. Bijwerkingen.

Psychiatrische en paradoxale reacties
Indien er paradoxale reacties optreden, is het raadzaam de dosering aan te passen of zelfs de behandeling te stoppen.
Alhoewel er epileptische aanvallen kunnen optreden bij het plots stoppen van een behandeling, zal dit risico waarschijnlijk groter zijn met benzodiazepinen met een korte halfwaardetijd; men dient hiermee rekening te houden bij de behandeling van reeds epileptische patiënten.

Reacties zoals agitatie, prikkelbaarheid, agressiviteit, delier, woedeaanvallen, nachtmerries, hallucinaties, psychosen, onaangepast gedrag en andere gedragseffecten zijn bekende reacties bij gebruik van benzodiazepinen. In dit geval moet de behandeling met Lysanxia worden stopgezet. Deze reacties doen zich vooral voor bij kinderen en ouderen.

Benzodiazepinen zijn niet geïndiceerd voor de primaire behandeling van psychotische aandoeningen. Benzodiazepinen dienen niet gebruikt te worden in monotherapie voor de behandeling van depressie of met depressie geassocieerde angst (risico op het uitlokken van zelfmoord bij deze patiënten).

Alcohol
Uiterste voorzichtigheid is geboden bij patiënten met antecedenten van alcohol- of geneesmiddelenmisbruik.
Wat het gelijktijdig gebruik van alcohol betreft, zie rubriek 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie.

Patiënten met respiratoire aandoeningen
Een lagere dosis is aanbevolen bij patiënten met een aspecifieke chronische respiratoire aandoening of respiratoire insufficiëntie wegens het risico op ernstige ademhalingsdepressie. Zie rubriek 4.3. Bijwerkingen.

Lactose
De tabletten bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Propyleenglycol
Lysanxia 15 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat propyleenglycol (E 1520) (zie rubriek 2). Toediening van propyleenglycol aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, moet van geval tot geval worden beoordeeld (zie rubriek 4.6).

Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per milliliter druppels voor oraal gebruik, oplossing, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Het is niet aanbevolen om Lysanxia te gebruiken met andere producten die het centraal zenuwstelsel onderdrukken (zoals bv. fenothiazinen, narcotica, anaesthetica, sedatieve antihistaminica, barbituraten, MAO-inhibitoren, antidepressiva, antipsychotica (neuroleptica), hypnotica, anxiolytica/sedativa, analgetica en alcohol). Gelijktijdig gebruik van alcohol is niet aanbevolen. Het sedatief effect kan versterkt worden door concomitant gebruik van het product met alcohol, wat de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden. Ook met narcotische analgetica kan er zich een versterking van de euforie voordoen, met een toename van de psychische afhankelijkheid als gevolg.

Opioïden
Het gelijktijdig gebruik van sedativa zoals benzodiazepines of verwante geneesmiddelen zoals Lysanxia met opioïden verhoogt het risico op sedatie, respiratoire depressie, coma en overlijden door het additief dempende effect op het centraal zenuwstelsel. De dosering en duur van de gelijktijdige behandeling moet worden beperkt (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen en valproïnezuur blijkt het risico op psychosen te verhogen.

Gelijktijdig gebruik van cimetidine en/of omeprazol verhoogt de plasmaconcentratie van benzodiazepinen.

Farmacokinetische interacties, waarvan de klinische impact niet heel duidelijk is, zijn beschreven tussen verscheidene benzodiazepinen en de volgende geneesmiddelen: barbituraten, rifampicine, fenytoïne, orale contraceptiva, isoniazide en disulfiram.

Inhibitoren van CYP3A4 en CYP450 kunnen het metabolisme van prazepam verminderen en het potentieel voor toxiciteit verhogen.

Theofylline antagoneert het farmacologisch effect van benzodiazepinen.

Orale contraceptiva en hormonale substitutiebehandelingen kunnen de effecten van prazepam versterken, want zij inhiberen het oxidatief metabolisme met als gevolg een toename van de serumconcentraties van gelijktijdig toegediende benzodiazepinen die een oxidatie ondergaan. Patiëntes onder orale contraceptiva dienen gevolgd te worden ter opsporing van een eventuele toename van de effecten van prazepam.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van benzodiazepinen en clozapine, want zij kunnen een bijkomende onderdrukking van het CZS teweegbrengen. Ernstige verwardheid, hypotensie en respiratoire depressie zijn zelden waargenomen bij patiënten die behandeld worden met clozapine tegelijk met of na een behandeling met een benzodiazepine. Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met clozapine, dienen een aanvangsdosis van het benzodiazepine te krijgen die ongeveer de helft bedraagt van de gebruikelijke dosis, tot wanneer men over voldoende ervaring beschikt bij patiënten.

Het gebruik van benzodiazepinen is niet aanbevolen in geval van vermoede of bevestigde zwangerschap en gedurende de borstvoeding.

Zwangerschap
Vrouwen op vruchtbare leeftijd aan wie prazepam wordt voorgeschreven dienen hun arts op de hoogte te brengen van een zwangerschap of zwangerschapswens, opdat de arts zou kunnen overgaan tot stopzetting van de behandeling.
De studies tot op heden uitgevoerd met prazepam hebben nog niet uitgewezen of er een risico bestaat van congenitale misvormingen bij gebruik van het product gedurende zwangerschap. Vermits de indicaties zelden vitaal hoogdringend zijn, is het verkieslijk om prazepam niet toe te dienen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Lysanxia 15 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat propyleenglycol (zie rubriek 4.4). Hoewel het is niet aangetoond dat propyleenglycol reproductietoxiciteit of ontwikkelingstoxiciteit bij dieren of mensen veroorzaakt, kan propyleenglycol de placenta passeren en de foetus bereiken. Dientengevolge moet toediening van ≥50 mg/kg/dag propyleenglycol aan zwangere vrouwen van geval tot geval worden beoordeeld.

Borstvoeding
De toediening van prazepam is niet aangeraden gedurende de bevalling en de borstvoeding, vanwege het risico op hypotonie, hypothermie en zelfs ontwenningsverschijnselen bij de pasgeborene.
Benzodiazepinen doorkruisen de foetoplacentale barrière en worden uitgescheiden in de moedermelk. Kinderen van patiëntes die benzodiazepinen gebruikten gedurende de zwangerschap kunnen misvormingen vertonen. Wanneer het product toegediend wordt om medische redenen gedurende het laatste gedeelte van de zwangerschap of gedurende de bevalling, kan hypothermie, hypotonie en respiratoire depressie optreden bij de pasgeborene. Bij zuigelingen van wie de moeder benzodiazepinen gebruikte gedurende de zwangerschap en die daardoor een fysieke afhankelijkheid ontwikkelden, kunnen ontwenningssymptomen optreden tijdens de postnatale ontwikkeling.
Lysanxia 15 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat propyleenglycol (zie rubriek 4.4). Hoewel het is niet aangetoond dat propyleenglycol reproductietoxiciteit of ontwikkelingstoxiciteit bij dieren of mensen veroorzaakt, kan propyleenglycol overgaan in de moedermelk en oraal door de pasgeborene worden geabsorbeerd. Dientengevolge moet toediening van ≥50 mg/kg/dag propyleenglycol aan vrouwen die borstvoeding geven van geval tot geval worden beoordeeld.

In functie van de individuele gevoeligheid voor benzodiazepinen, die onvoorspelbaar is, kan men slaperigheid en/of een vermindering van het concentratievermogen, amnesie, concentratiestoornissen, spierstoornissen, een verminderde spierspanning en een vertraging van de reflexen waarnemen. Deze effecten kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Indien de slaaptijd onvoldoende is, kan het risico op verminderde waakzaamheid toenemen (zie rubriek 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).

Voorzichtigheid  is dus geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van gevaarlijke machines, vooral in het begin van behandeling.

De symptomen bij overdosering van benzodiazepinen zijn: loomheid al dan niet gepaard met ataxie, ongecoördineerdheid van de bewegingen en verwardheid.
Zoals bij elk geval van overdosering dient men zich bewust te zijn van de mogelijkheid dat gelijktijdig andere producten werden ingenomen.
Een overdosis van benzodiazepinen, samen met alcohol, andere medicaties of in aanwezigheid van een onderliggende pathologie, kan een levensbedreigende situatie veroorzaken.

Bij inname van hoge dosissen dient men braken uit te lokken indien dit niet spontaan gebeurt, onmiddellijk een maagspoeling uit te voeren of actieve kool toe te dienen en een doeltreffende controle van de vitale functies van de patiënt uit te voeren.

Indien hypotensie optreedt (hoewel dit weinig waarschijnlijk is), dient men deze te beheersen door inspuiting van L-noradrenalinebitartraat of vasopressoren (bv. metaraminolbitartraat).

Flumazenil is een specifieke antagonist van de benzodiazepinereceptoren. Het kan gebruikt worden als adjuvans bij reanimatiemaatregelen in geval van ernstige intoxicatie met inbegrip van coma.

Het gebruik van flumazenil als antidotum is gecontra-indiceerd in de volgende gevallen:
  - gebruik van tricyclische antidepressiva
  - gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die epilepsieaanvallen induceren
  - ECG-afwijkingen zoals een verlengd QRS- of QT-interval (wat wijst op concomitant gebruik van tricyclische antidepressiva)

Patiënten behandeld met flumazenil moeten gedurende een welbepaalde periode na de behandeling opgevolgd worden voor resedatie, ademhalingsdepressie of andere bijkomende effecten van de benzodiazepinen. Bij een combinatie van benzodiazepinen met flumazenil moet de voorschrijver zich bewust zijn van de risico’s op convulsies, voornamelijk bij gebruikers van benzodiazepinen op lange termijn en bij overdosering met cyclische antidepressiva.

Farmacotherapeutische klasse: anxiolytica, ATC-code: N05BA11.

Werkingsmechanisme:

Prazepam is een benzodiazepinederivaat. Benzodiazepinen zijn werkzaam ter hoogte van de limbische, thalamus- en hypothalamusstructuren van het CZS en zijn in staat het gewenste niveau van CZS-onderdrukking tot stand te brengen, met name sedatie, hypnose, ontspanning van de skeletspieren en anti-epileptische activiteit. Recente gegevens tonen aan dat de benzodiazepinen werkzaam zijn door stimulatie van het gamma-aminoboterzuur (GABA)-benzodiazepine-receptorcomplex. GABA is een inhiberende neurotransmitter die werkzaam is op de specifieke receptorsubtypen GABA-A en GABA-B. GABA-A is het belangrijkste receptorsubtype van het CZS en wordt verondersteld een rol te spelen in de werking van anxiolytica en sedativa.

Men denkt dat specifieke subtypen van de benzodiazepine (BNZ) receptoren gekoppeld zijn aan de GABA-A-receptoren. Men kent drie types van BNZ-receptoren in het CZS en in andere weefsels; de BNZ₁-receptoren zijn gesitueerd in de kleine hersenen en de hersenschors, de BNZ₂-receptoren in de hersenschors en het ruggenmerg en de BNZ₃-receptoren in de perifere weefsels. De activering van de BNZ₁-receptor wordt verondersteld de slaap te mediëren, terwijl de BNZ₂-receptor de spierontspanning, de anti-epileptische activiteit, de motorische coördinatie en het geheugen bevordert. De benzodiazepinen binden aan de BNZ₁- en BNZ₂-receptoren, hetgeen de GABA-effecten stimuleert. In tegenstelling tot de barbituraten die de GABA-respons verhogen door de openingstijd van de chloorkanalen te verlengen, stimuleren de benzodiazepinen de effecten van GABA door de affiniteit van GABA voor de GABA-receptor te verhogen. De binding van GABA aan de receptorsite resulteert in de opening van het chloorkanaal, met als gevolg een hypergepolariseerde celmembraan die elke latere excitatie van de cel verhindert.

Absorptie/biotransformatie
Na resorptie vindt men nagenoeg geen prazepam meer in het bloed. De metaboliet, verkregen door enzymatische omzetting, is N-desalkylprazepam. Hij is verantwoordelijk voor de farmacodynamische activiteit van het product.
N-desalkylprazepam is sterk gebonden aan plasma-eiwitten en de vrije fractie bedraagt ongeveer 3,5%.
De maximale plasmaconcentratie van deze metaboliet wordt bereikt na 4 tot 6 uur en de gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ±65 uur.

Eliminatie
Deze metaboliet wordt voornamelijk met de urine uitgescheiden in de vorm van 3-hydroxyprazepamglucuronide en oxazepam.

Niet beschikbaar

Lysanxia 10mg tabletten:
Lactosemonohydraat – microkristallijne cellulose – maïszetmeel – magnesiumstearaat - watervrij colloïdaal silicium.
Lysanxia 20mg tabletten:
Lactosemonohydraat – microkristallijne cellulose – maïszetmeel – magnesiumstearaat - watervrij colloïdaal silicium.
Lysanxia 15mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing:
Propyleenglycol - ethyldiëthyleenglycol – natriumsaccharinaat – polysorbaat 80 – levomenthol – anethol - patentblauw V - stikstof.

Niet van toepassing

3 jaar

Bewaren bij kamertemperatuur (15-25°C).
De tabletten en de druppels voor oraal gebruik, oplossing van Lysanxia behouden hun activiteit tot de datum vermeld op de verpakking naast de vermelding "Exp".

Lysanxia 10 mg tabletten: verpakkingen van 20 en 50 gleuftabletten voor orale toediening.
Lysanxia 20 mg tabletten: verpakkingen van (20 en) 50 gleuftabletten voor orale toediening.
Lysanxia druppels: flacon van 20 ml druppels voor oraal gebruik, oplossing.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
Lysanxia 10mg tabletten:            01/07/1979
Lysanxia 20mg tabletten:            13/09/1982
Lysanxia 15 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing:    20/12/1988

Datum van laatste verlenging: