De veiligheid en werkzaamheid van de behandeling met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta bij andere indicaties, waaronder anemie bij patiënten met kanker, zijn niet vastgesteld.

Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta bij patiënten met chronisch nierfalen aangezien hoge cumulatieve epoëtinedoses mogelijk geassocieerd zijn met een verhoogd risico op mortaliteit, ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op epoëtinen moeten alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 5.1).

Pediatrische patiënten:

Pediatrische patiënten, met name kinderen < 1 jaar, moeten zorgvuldig worden geëvalueerd voordat ze worden overgezet van een andere behandeling met een ESA. Ook moet het hemoglobinegehalte worden gestabiliseerd voordat er wordt overgestapt. Na ESA-conversie wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte elke 4 weken te controleren.

Indien de huidige ESA-dosering < 9 microgram darbepoëtine alfa per week of < 2.000 IE epoëtine per week is, moet de patiënt niet overgezet worden op methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, aangezien de laagst beschikbare sterkte in een voorgevulde spuit 30 microgram is. Toediening van gedeeltelijke doses met voorgevulde spuiten wordt niet aanbevolen.

Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20 %. Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.

Geen respons op de therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar oorzakelijke factoren. Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’s en dienen daarom gecorrigeerd te worden. Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen. Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie. Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti-erytropoëtine antilichamen (AEAB), moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia (PRCA). Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.

De vergunninghouder zal op verzoek van een behandeld arts analyse of her-analyse van serummonsters in een referentielaboratorium aanbieden voor gevallen met een vermoedelijke of bevestigde PRCA veroorzaakt door AEAB of voor gevallen met een onverklaarbaar verlies van effectiviteit van de behandeling (bijvoorbeeld. klinisch waargenomen ernstige anemie of laag reticulocytenaantal).

Pure Red Cell Aplasia veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van alle ESA’s, waaronder methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta. Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’s. Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta (zie rubriek 4.8).

PRCA bij patiënten met hepatitis C: bij een paradoxale afname van de hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie die gepaard gaat met lage reticulocytenaantallen, dient de behandeling met epoëtine te worden gestaakt en een anti-erytropoëtine antilichaamonderzoek te worden uitgevoerd. Er zijn gevallen van PRCA gemeld bij patiënten met hepatitis C die behandeld werden met interferon en ribavirine en tegelijkertijd met epoëtine. Epoëtinen zijn niet toegelaten voor de behandeling van anemie die geassocieerd wordt met hepatitis C.

Bloeddruk controle: Net als bij andere ESA’s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta. De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta. Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is door medische behandeling of dieetmaatregelen, moet de dosering worden verminderd of gestaakt (zie rubriek 4.2).

Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid zoals stevens-johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, gemeld in verband met epoëtinebehandeling (zie rubriek 4.8). Er zijn ernstigere gevallen waargenomen met langwerkende epoëtinen. Op het moment van voorschrijven dienen patiënten te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend te worden gecontroleerd op huidreacties. Als zich tekenen en symptomen voordoen die duiden op deze reacties, dient behandeling met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta onmiddellijk te worden stopgezet en dient een alternatieve behandeling overwogen te worden. Als bij de patiënt een ernstige huidreactie zoals SJS of TEN is ontstaan als gevolg van het gebruik van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, mag behandeling met een ESA nooit opnieuw worden gestart bij deze patiënt.

Hemoglobineconcentratie: Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de streefconcentratie van hemoglobine, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire aandoeningen waaronder trombose, of cerebrovasculaire aandoeningen waaronder beroerte waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen (zie rubriek 4.8).
Gecontroleerde klinische onderzoeken gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.

De veiligheid en werkzaamheid van de behandeling zijn niet vastgesteld bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 10⁹/l. Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.

Effect op tumorgroei: Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta is, net als andere ESA’s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen. Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren. Twee gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij epoëtinen werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.

Misbruik van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden. Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.

Terugvinden herkomst: Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.

Zwangerschap
Er zijn voor methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Borstvoeding
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. Eén onderzoek bij dieren heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond. Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta voor de vrouw.

Vruchtbaarheid
Onderzoek in dieren heeft aangetoond dat er geen bewijzen zijn voor verminderde vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is niet bekend.

Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta heeft een breed therapeutisch bereik. De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart. Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse. In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.

Farmacotherapeutische categorie: Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code: B03XA03

Werkingsmechanisme
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta stimuleert erytropoëse door interactie met de erytropoëtinereceptor op voorlopercellen in het beenmerg. Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.

Farmacodynamische effecten
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie. Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Volwassen patiënten

Gegevens uit correctie-onderzoeken met patiënten die eenmaal per twee weken en eenmaal per vier weken werden behandeld laten zien dat de Hb-responswaarden in de groep met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta aan het einde van de correctieperiode hoog waren en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen. De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de groep met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/dl/week en 0,3 g/dl/week.

Vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van inclusie. De patiënten werden gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of overgezet op behandeling met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta om een stabiel hemoglobinegehalte te handhaven. Tijdens de evaluatieperiode (week 29-36), was de gemiddelde en mediane hemoglobinespiegel bij patiënten die met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte bij baseline.

In een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek bij 4.038 patiënten met CRF die niet gedialyseerd werden, met daarnaast type 2 diabetes en hemoglobinegehaltes van ≤ 11 g/dl, ontvingen patiënten ofwel behandeling met darbepoëtine alfa tot streefwaarden van hemoglobine van 13 g/dl ofwel placebo (zie rubriek 4.4). Het onderzoek bereikte geen van de primaire eindpunten, namelijk het aantonen van een verminderd risico op overlijden door welke oorzaak dan ook, cardiovasculaire morbiditeit of nierziekte in een eindstadium (ESRD). Analyse van de individuele componenten van de samengestelde eindpunten liet de volgende HR (95%-BI) zien: overlijden 1,05 (0,92; 1,21), beroerte 1,92 (1,38; 2,68), congestief hartfalen (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), myocardinfarct (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ziekenhuisopname voor myocardischemie 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).

Samengevoegde post-hoc analyses van klinische onderzoeken met ESA’s werden uitgevoerd bij patiënten met CRF (dialysepatiënten, niet-dialysepatiënten en bij patiënten met of zonder diabetes). Er werd een tendens tot verhoogde risicoschatting voor mortaliteit zonder specifieke oorzaak, en cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen waargenomen, geassocieerd met hogere cumulatieve ESA-doses, die onafhankelijk was van de diabetesstatus of dialysestatus van de patiënt (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert. Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.

Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken met in totaal 2.833 patiënten. Vier van deze onderzoeken waren dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en er was één open-label onderzoek. Bij twee van de onderzoeken werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De streefconcentratie hemoglobine bij twee onderzoeken was > 13 g/dl; in de overige drie onderzoeken was het 12-14 g/dl. In het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. In de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerde de hazardratio voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze onderzoeken lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Totale overlevingsuitkomst in de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.

Een data-analyse van gegevens van individuele patiënten is ook verricht bij meer dan 13.900 kankerpatiënten (chemo-, radio-, chemoradiotherapie of geen therapie) die participeerden in 53 gecontroleerde klinische onderzoeken met verschillende epoëtinen. Meta-analyse van gegevens van totale overleving leverde een hazardratio puntschatting van 1,06 in het voordeel van de controlegroep (95%-BI: 1,00, 1,12; 53 onderzoeken en 13.933 patiënten). Bij de patiënten die chemotherapie kregen, was de hazardratio voor totale overleving 1,04 (95%-BI: 0,97, 1,11; 38 onderzoeken en 10.441 patiënten). Meta-analyses laten ook consistent een significante stijging zien van het relatieve risico van trombo-embolische voorvallen bij kankerpatiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen (zie rubriek 4.4). Bij deze data-analyse zaten geen patiënten die met methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta behandeld werden.
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie (zie rubriek 4.1 en rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij pediatrische patiënten. Eén onderzoek met intraveneuze toediening (i.v.) en één onderzoek met subcutane toediening (s.c.) van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.

Het onderzoek met i.v. toediening was een open-label, eenarmig, multicentrisch, fase II-onderzoek met meervoudige doses (NH19707) dat werd uitgevoerd bij 64 pediatrische patiënten (leeftijd van 5 tot 17 jaar oud) met CKD die hemodialyse kregen, om de 2 conversiefactoren (groep 1 en groep 2) te beoordelen met betrekking tot het overzetten van onderhoudsbehandeling met i.v. epoëtine alfa/beta of darbepoëtine alfa op methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, dat eenmaal per 4 weken gedurende 20 weken i.v. wordt toegediend. De werkzaamheid werd vastgesteld op basis van de verandering in hemoglobineconcentratie (g/dl) tussen baseline en de evaluatieperiode. De gecorrigeerde gemiddelde verandering in hemoglobine van baseline tot de evaluatieperiode was -0,74 g/dl [95%-BI: -1,32 tot -0,16] in groep 1en -0,09 g/dl [95%-BI: -0,45 tot 0,26] in groep 2. In groep 1 en groep 2 bleven respectievelijk bij 58% en 75% van de patiënten de hemoglobinewaarden binnen ±1 g/dl van baseline en bij respectievelijk 75% en 81% bleven de hemoglobinewaarden binnen 10-12 g/dl. Subgroepanalyses per leeftijdsgroep (5-11 jaar en 12-17 jaar) kwamen overeen met de waarnemingen in de totale populatie. Patiënten die de hoofdbehandeling van 20 weken voltooiden en voldoende hemoglobinespiegels behielden, kwamen in aanmerking voor een optionele verlengingsperiode van 52 weken om de veiligheid te onderzoeken met dezelfde doseringsfrequentie.

Het onderzoek met s.c. toediening was een tweede open-label, eenarmig, multicentrisch, fase II-dosisbepalingsonderzoek (NH19708) dat werd uitgevoerd bij 40 pediatrische patiënten (leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud) met CKD die wel of nog geen dialyse kregen, om de conversiefactor die gebruikt werd in groep 2 van het i.v.onderzoek te beoordelen, met betrekking tot het overzetten van onderhoudsbehandeling met s.c. epoëtine alfa/beta of darboepoëtine alfa op methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, dat eenmaal per 4 weken gedurende 20 weken s.c. wordt toegediend. Evenzo was in dit onderzoek het primaire werkzaamheidseindpunt de verandering in hemoglobineconcentratie (g/dl) tussen baseline en de evaluatieperiode. De gemiddelde verandering in hemoglobineconcentratie tijdens de evaluatieperiode was 0,48 g/dl [95%-BI: 0,15 tot 0,82], wat binnen de equivalentiegrenzen van -1 tot +1 g/dl lag. De resultaten van de gemiddelde verandering in hemoglobineconcentratie per leeftijdsgroep (< 5 jaar, 5-11 jaar, ≥ 12 jaar) kwamen overeen met de resultaten van het primaire eindpunt tijdens de evaluatieperiode. Patiënten die de hoofdbehandeling van 20 weken voltooiden en die hun hemoglobinespiegels voldoende handhaafden, kwamen in aanmerking voor een optionele verlengingsperiode van 24 weken om de veiligheid te onderzoeken met dezelfde doseringsfrequentie.

In beide onderzoeken bleven de gemiddelde hemoglobinewaarden binnen 10 tot 12 g/dl voor de meerderheid van de patiënten, gedurende de gehele evaluatieperiode en de verlengingsperiode om de veiligheid te onderzoeken. Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij pediatrische patiënten uit beide onderzoeken was consistent met het veiligheidsprofiel voor volwassenen (zie rubriek 4.8).

Volwassen patiënten

De farmacokinetiek van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, waaronder dialyse- en niet-dialysepatiënten.

Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta na subcutane toediening was 54 %. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.

Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen. De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta na subcutane toediening was 62 %. De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.

Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/uur per kg. De eliminatie halfwaardetijd na intraveneuze toediening van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta is 134 uur.

Een vergelijking van serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta gemeten voor en na hemodialyse bij 41 patiënten met CKD, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.

Een analyse bij 126 patiënten met CKD toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.

In een enkelvoudig doseringsonderzoek is de farmacokinetiek van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta na intraveneuze toediening bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie vergelijkbaar met gezonde personen (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Een farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd met gegevens van 103 pediatrische patiënten van 6 maanden tot 17 jaar oud (lichaamsgewicht variërend van 7 tot 90 kg) en 524 volwassen patiënten. Pediatrische patiënten kregen methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta intraveneus (allemaal op hemodialyse) of subcutaan (op peritoneale dialyse, hemodialyse of nog niet op dialyse) toegediend. Klaring en distributievolume namen toe met het lichaamsgewicht en het distributievolume nam toe met de leeftijd. De waargenomen maximale en minimale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta bij pediatrische patiënten, verzameld nadat hun hemoglobinespiegel was gestabiliseerd, waren vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen voor beide toedieningswegen, intraveneus en subcutaan.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta is nog niet in lange-termijn onderzoeken met dieren geëvalueerd. Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen. In een zes maanden durend onderzoek in ratten naar toxiciteit, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel. Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitorcellen).

Er is geen significante overdracht van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta via de placenta waargenomen in de rat en onderzoeken in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had. Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkeling bij de nakomelingen van moeders die methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta toegediend kregen tijdens de zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed. Wanneer methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en beoordelingsparameters voor sperma niet aangetast.

Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat
Natriumsulfaat
Mannitol (E421)
Methionine
Poloxameer 188
Water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

3 jaar

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 30°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand. Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.

Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/2 naald.

Voorgevulde spuiten van 30, 50, 75, 100, 120, 150, 200 en 250 microgram bevatten 0,3 ml oplossing.
Voorgevulde spuit van 360 microgram bevat 0,6 ml oplossing.

Voorgevulde spuiten van 30, 50 en 75 microgram zijn beschikbaar in verpakkingsgrootten van 1 of 3 voorgevulde spuiten.

Voorgevulde spuiten van 100, 120, 150, 200, 250 en 360 microgram zijn beschikbaar in een verpakkingsgrootte van 1 voorgevulde spuit.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend. De voorgevulde spuiten zijn niet ontworpen voor toediening van gedeeltelijke doses. Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 juli 2007
Datum van laatste verlenging: 15 mei 2012