Overgevoeligheid
Zoals bij alle bèta-lactamantibiotica zijn ernstige en soms fatale overgevoeligheidsreacties gemeld. Wanneer er sprake is van ernstige overgevoeligheidsreacties moet de behandeling met ceftazidim onmiddellijk gestaakt worden en moet met adequate noodmaatregelen gestart worden.

Voor aanvang van de behandeling moet worden nagegaan of de patiënt in het verleden overgevoeligheidsreacties heeft gehad op ceftazidim, op andere cefalosporinen, of op andere bèta-lactamantibiotica. Voorzorg is geïndiceerd bij patiënten die eerder een niet-ernstige overgevoeligheid hebben ontwikkeld op andere bèta-lactamantibiotica.

Werkingsspectrum
Ceftazidim heeft een beperkt spectrum van antibacteriële activiteit. Het is niet geschikt om als afzonderlijk geneesmiddel gebruikt te worden voor de behandeling van sommige soorten infecties tenzij een bekende gevoeligheid van het pathogeen al aangetoond en bekend is, of een zeer sterk vermoeden bestaat dat behandeling met ceftazidim geschikt is voor het meest waarschijnlijke pathogeen (de meest waarschijnlijke pathogenen). Dit is in het bijzonder het geval wanneer er sprake is van de behandeling van patiënten met bacteriëmie en bij de behandeling van bacteriële meningitis, van infecties van de huid en de weke delen en van bot- en gewrichtsinfecties. Daarnaast is ceftazidim gevoelig voor hydrolyse door verschillende bèta-lactamasen met een uitgebreid spectrum (ESBL’s).
Daarom moet, wanneer gekozen wordt voor een behandeling met ceftazidim, rekening worden gehouden met informatie over de prevalentie van ESBL-producerende organismen.

Pseudomembraneuze colitis
Met antibacteriële middelen geassocieerde colitis en pseudomembraneuze colitis is gemeld met bijna alle antibacteriële middelen, inclusief ceftazidim, de ernst hiervan kan variëren van mild tot levensbedreigend. Daarom is het belangrijk deze diagnose in overweging te nemen wanneer een patiënt melding maakt van diarree tijdens of na toediening van ceftazidim (zie rubriek 4.8). Stopzetting van de therapie met ceftazidim en toediening van een specifieke behandeling voor Clostridium difficile moet in overweging worden genomen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen mogen niet worden gegeven.

Renale functie
Gelijktijdige behandeling met hoge doses cefalosporinen en nefrotoxische geneesmiddelen zoals aminoglycosiden of sterk werkzame diuretica (zoals furosemide), kunnen de renale functie nadelig beïnvloeden.

Ceftazidim wordt via de nieren uitgescheiden, daarom moet de dosering worden aangepast volgens de ernst van de verminderde nierfunctie. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten nauwkeurig gevolgd worden op zowel veiligheid als werkzaamheid. Neurologische verschijnselen zijn af en toe gemeld wanneer de dosering niet verminderd werd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Overgroei van niet-gevoelige organismen
Voortgezet gebruik kan resulteren in overgroei van niet-gevoelige organismen (bijvoorbeeld enterokokken, schimmels), dit kan het staken van de therapie of het treffen van geëigende maatregelen noodzakelijk maken. Regelmatige beoordeling van de toestand van de patiënt is noodzakelijk.

Interacties met tests en onderzoeken
Ceftazidim heeft geen invloed op de glucosurietesten, die op enzymen zijn gebaseerd. Er kan wel een lichte interferentie (vals-positief) optreden met methodes die zijn gebaseerd op koperreductie (Benedicts, Fehlings, Clinitest).

Ceftazidim heeft geen invloed op de creatininebepaling met alkalisch picraat.

Een positieve Coombstest, gezien bij circa 5% van de patiënten die ceftazidim gebruiken, kan invloed hebben op de kruisproef in geval van bloedtransfusie.

Natriumgehalte
Belangrijke informatie over één van de hulpstoffen van Glazidim:

500 mg poeder voor oplossing voor injectie
Glazidim 500 mg bevat 26 mg (1,15 mmol) natrium per injectieflacon.

1 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Glazidim 1 g bevat 52 mg (2,3 mmol) natrium per injectieflacon.

2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Glazidim 2 g bevat 104 mg (4,6 mmol) natrium per injectieflacon.

1 g poeder voor oplossing voor infusie (Monovial)
Glazidim 1 g bevat 52 mg (2,3 mmol) natrium per injectieflacon.

2 g poeder voor oplossing voor infusie (Monovial)
Glazidim 2 g bevat 104 mg (4,6 mmol) natrium per injectieflacon.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.

Er zijn alleen interactiestudies uitgevoerd met probenecide en met furosemide.

Het gelijktijdig gebruik van hoge doseringen met nefrotoxische geneesmiddelen kan de nierfunctie ongunstig beïnvloeden (zie rubriek 4.4).

Chlooramfenicol vertoont in vitro antagonisme met ceftazidim en andere cefalosporinen. De klinische relevantie hiervan is niet bekend. Indien gelijktijdige toediening van ceftazidim met chlooramfenicol wordt overwogen, dient men rekening te houden met de mogelijkheid van antagonisme.

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van ceftazidim bij zwangere vrouwen. Er zijn geen aanwijzingen voor directe of indirecte schadelijkheid bij dierproeven met betrekking tot zwangerschap, embryonale / foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Glazidim dient alleen aan zwangere vrouwen te worden voorgeschreven als het therapeutisch voordeel zwaarder weegt dan de mogelijke risico’s.

Borstvoeding

Ceftazidim wordt in de moedermelk in lage concentraties uitgescheiden, maar bij therapeutische doseringen ceftazidim worden geen effecten verwacht op de zuigeling die borstvoeding krijgt. Ceftazidim kan tijdens borstvoeding gebruikt worden.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter, er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het optreden van bijwerkingen (bijvoorbeeld duizeligheid), waardoor het besturen van voertuigen en het bedienen van machines beïnvloed kunnen worden (zie rubriek 4.8).

Overdosering kan leiden tot neurologische verschijnselen waaronder encefalopathie, convulsies en coma.

Symptomen van overdosering kunnen optreden als de dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie niet op gepaste wijze wordt gereduceerd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Ceftazidimserumspiegels kunnen door hemodialyse of door peritoneale dialyse worden gereduceerd.

Farmacotherapeutische groep: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik. Derde generatie cefalosporinen, ATC code: J01DD02.

Werkingsmechanisme

Ceftazidim remt de synthese van de bacteriële celwand doordat het zich bindt aan penicillinebindende eiwitten (PBP’s). Het resultaat hiervan is de onderbreking van de biosynthese van de celwand (peptidoglycanen), waardoor de bacteriële cel in ontbinding gaat en sterft.

PK/PD verhouding

Bij cefalosporinen is aangetoond dat de meest belangrijke farmacokinetische-farmacodynamische index, die correleert met de werkzaamheid in vivo, het percentage van het doseringsinterval is dat de niet-gebonden concentratie boven de minimale remmende concentratie (MRC) van ceftazidim blijft bij de individuele bacteriële species die het doel zijn (dat wil zeggen %T>MRC).

Mechanisme van de resistentie

Bacteriële resistentie tegen ceftazidim kan het gevolg zijn van één of meer van de volgende mechanismen:
• hydrolyse door bèta-lactamasen. Ceftazidim kan doeltreffend worden gehydrolyseerd door breedspectrum bèta-lactamasen (ESBL’s), inclusief de SHV-familie van de ESBL’s en door AmpC-enzymen, die kunnen worden geïnduceerd of waarvan de productie kan worden geactiveerd door stabiele derepressie bij sommige aerobe gramnegatieve bacteriële species
• verminderde affiniteit van penicillinebindende proteïnen voor ceftazidim
• ondoorlaatbaarheid van de buitenmembraan, waardoor ceftazidim minder toegang krijgt tot de
penicillinebindende proteïnen in gramnegatieve micro-organismen.
• bacteriële pompen die het geneesmiddel uit de cel pompen.

Breekpunten

Volgens de EUCAST-richtlijnen (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) zijn de minimale remmende concentratie (MRC)-breekpunten als volgt gedefinieerd:
 

Organisme	Breekpunten (mg/L)
	G	I	R
Enterobacteriaceae	≤ 1	2-4	> 4
Pseudomonas aeruginosa	≤ 81	-	> 8
Non-species gerelateerde breekpuntens2	≤ 4	8	> 8

Absorptie

Na intramusculaire toediening van 500 mg en 1 g ceftazidim worden snel piekplasmaniveaus van respectievelijk 18 mg/l en 37 mg/l bereikt. Vijf minuten na een intraveneuze bolusinjectie van 500 mg, 1 g of 2 g zijn de plasmaniveaus respectievelijk 46 mg/l, 87 mg/l en 170 mg/l. De kinetiek van ceftazidim is lineair binen het interval van enkelvoudige doseringen van 0,5 tot 2 g na intraveneuze of intramusculaire dosering.

Distributie

De serumeiwitbinding van ceftazidim is laag, circa 10%. Concentraties boven de MRC-waarden voor de normaal voorkomende pathogenen kunnen worden bereikt in weefsels zoals bot, hart, in gal, in speeksel, in oogkamervocht en in synoviale, pleurale en peritoneale vloeistoffen. Ceftazidim passeert gemakkelijk de placenta en wordt uitgescheiden in de moedermelk. De penetratie van de intacte bloed-hersenbarrière is slecht en resulteert in lage ceftazidimspiegels in de cerebrospinale vloeistof wanneer er geen ontsteking is. Bij ontstoken meningen worden echter in de cerebrospinale vloeistof concentraties bereikt van van 4 tot 20 mg/l of hoger.

Biotransformatie

Ceftazidim wordt niet gemetaboliseerd.

Eliminatie

Na parenterale toediening nemen de plasmawaarden af met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Ceftazidim wordt onveranderd in de urine uitgescheiden door middel van glomerulaire filtratie. Circa 80 tot 90% van de dosis wordt binnen 24 uur in de urine teruggevonden. Minder dan 1% wordt via de gal uitgescheiden.

Speciale patiëntenpopulaties

Verminderde nierfunctie

De eliminatie van ceftazidim is verminderd bij patiënten met een verminderde nierfunctie en de dosering moet verminderd worden (zie rubriek 4.2).

Verminderde leverfunctie

Een licht of matig verminderde leverfunctie had geen invloed op de farmacokinetiek van ceftazidim bij personen die gedurende 5 dagen iedere 8 uur 2 g ceftazidim intraveneus kregen toegediend, vooropgesteld dat de nierfunctie niet verminderd was (zie rubriek 4.2).

Ouderen

De waargenomen verminderde klaring bij oudere patiënten was in eerste instantie het gevolg van een leeftijdsgerelateerde afname van de renale klaring van ceftazidim. De gemiddelde eliminatie halfwaardetijd varieerde van 3,5 tot 4 uur bij een eenmalige dosering of bij een herhaalde tweemaal daagse dosering gedurende 7 dagen van een intraveneuze bolusinjectie van 2 g bij oudere patiënten van 80 jaar of ouder.

Pediatrische patiënten

De halfwaardetijd van ceftazidim is verlengd bij zowel te vroeg als op tijd geboren neonaten met 4,5 tot 7,5 uur na doseringen van 25 tot 30 mg/kg. Echter, op een leeftijd van 2 maanden ligt de halfwaardetijd binnen de grenzen voor de volwassenen.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Carcinogeniteitsstudies met ceftazidim zijn niet uitgevoerd.

Natriumcarbonaat (watervrij steriel)

Glazidim is minder stabiel in natriumbicarbonaat voor injectie dan in andere intraveneuze vloeistoffen. Natriumbicarbonaat wordt niet aanbevolen als verdunningsmiddel.
Glazidim en aminoglycosiden mogen niet samen in één toedieningsset of spuit worden gebruikt. Er is melding gemaakt van neerslagvorming wanneer vancomycine toegevoegd werd aan ceftazidim in oplossing.
Het verdient daarom aanbeveling de toedieningssets en intraveneuze lijnen door te spoelen tussen de toediening van deze twee stoffen.

500 mg poeder voor oplossing voor injectie, 1 g, 2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie: 3 jaar.

Na reconstitutie:
De chemische en fysische stabiliteit in gebruik werd aangetoond gedurende 6 dagen bij 4°C en gedurende 9 uur bij 25°C.

Vanuit microbiologisch oogpunt dient de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk te worden gebruikt. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -condities voorafgaand aan het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Die zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Na verdunning:
De chemische en fysische stabiliteit in gebruik werd aangetoond gedurende 6 dagen bij 4°C en gedurende 9 uur bij 25°C.

Vanuit microbiologisch oogpunt dient de gereconstitueerde en verdunde oplossing onmiddellijk te worden gebruikt. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -condities voorafgaand aan het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Die zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

1 g, 2 g poeder voor oplossing voor infusie (Monovial presentatie): 2 jaar.

500 mg poeder voor oplossing voor injectie, 1 g, 2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie: bewaren beneden 25°C.

Bewaar de flacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

1 g, 2 g poeder voor oplossing voor infusie (Monovial presentatie): bewaren beneden 30°C, beschermd tegen licht.

Oplossingen van Glazidim bewaren gedurende 24 uur bij kamertemperatuur en gedurende 7 dagen in de koelkast (2-8°C) hun activiteit. Een wijziging van de kleur van de oplossing kan tijdens de bewaring optreden zonder invloed op de werkzaamheid van het product.

500 mg poeder voor oplossing voor injectie
Glazidim 500 mg poeder voor oplossing voor injectie is verpakt in een doorzichtig Ph.Eur.Type III glazen injectieflacon van 17 ml met een bromobutylrubber plug en een flip-off aluminium verzegeling.
Verpakkingen met 1, 5 of 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

1 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Glazidim 1 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie is verpakt in een doorzichtig Ph.Eur.Type III glazen injectieflacon van 17 ml, 26 ml, 60 ml of 77 ml met een bromobutylrubber plug en een flip-off aluminium verzegeling.
Verpakkingen met 1, 5, 10, 50 of 100 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Glazidim 2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie is verpakt in een doorzichtig Ph.Eur.Type III glazen injectieflacon van 60 ml of 77 ml met een bromobutylrubber plug en een flip-off aluminium verzegeling.
Verpakkingen met 1, 5, 10, 25 of 50 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

1 g poeder voor oplossing voor infusie (Monovial): verpakking met 1 injectieflacon.

2 g poeder voor oplossing voor infusie (Monovial): verpakking met 1 injectieflacon.

Alle Glazidiminjectieflacons worden onder verlaagde druk afgeleverd. Wanneer de inhoud oplost, komt kooldioxide vrij en wordt de druk positief. Kleine belletjes kooldioxide in de gevormde oplossing kunnen genegeerd worden.

Instructies voor het oplossen

Zie de onderstaande tabel 7 en tabel 8 voor de toe te voegen volumina en de concentraties in de verkregen oplossing. Dit kan nuttig zijn als er kleine doseringen vereist zijn.

Tabel 7: Poeder voor oplossing voor injectie
 

Presentatie		Hoeveelheid toe te voegen oplosmiddel (ml)	Concentratie bij benadering (mg/ml)
500 mg
	intramusculair intraveneuze bolus	1,5 ml 5 ml	260 90
1 g
	intramusculair intraveneuze bolus	3 ml 10 ml	260 90
2 g
	intraveneuze bolus	10 ml	170

Opmerking:
• Het eindvolume van de ceftazidimoplossing in het reconstitutiemiddel is hoger als gevolg van de verplaatsingsfactor van het geneesmiddel. Dit resulteert in een concentratie in mg/ml zoals getoond in bovenstaande tabel.

Tabel 8: Poeder voor oplossing voor infusie
 

Presentatie		Hoeveelheid toe te voegen oplosmiddel (ml)	Concentratie bij benadering (mg/ml)
1 g
	intraveneuze infusie	50 ml*	20
2 g
	intraveneuze infusie	50 ml*	40

* Opmerking: de toevoeging dient in twee stappen plaats te vinden

Opmerking:
• Het eindvolume van de ceftazidimoplossing in het reconstitutiemiddel is hoger als gevolg van de verplaatsingsfactor van het geneesmiddel. Dit resulteert in een concentratie in mg/ml zoals getoond in bovenstaande tabel.

De oplossingen variëren in kleur van lichtgeel tot amberkleurig, afhankelijk van de concentratie, het oplosmiddel en de omstandigheden waaronder ze bewaard worden. Binnen de gestelde aanbevelingen wordt de werkzaamheid van het product door dergelijke kleurvariaties niet nadelig beïnvloed.

Ceftazidim met concentraties tussen 1 mg/ml en 40 mg/ml is verenigbaar met:

- natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
- M/6 natriumlactaatoplossing
- samengestelde natriumlactaatoplossing (Hartmann's oplossing)
- 5% glucoseoplossing
- 0,225% natriumchloride- en 5% glucoseoplossing
- 0,45% natriumchloride- en 5% glucoseoplossing
- 0,9% natriumchloride- en 5% glucoseoplossing
- 0,18% natriumchloride- en 4% glucoseoplossing
- 10% glucoseoplossing
- Dextran 40-oplossing 10% in 0,9% natriumchlorideoplossing
- Dextran 40-oplossing 10% in 5% glucoseoplossing
- Dextran 70-oplossing 6% in 0,9% natriumchlorideoplossing
- Dextran 70-oplossing 6% in 5% glucoseoplossing

Ceftazidim in concentraties tussen 0,05 mg/ml en 0,25 mg/ml is verenigbaar met intraperitoneale dialysevloeistof (lactaat).

Ceftazidim in concentraties zoals vermeld in Tabel 7 kan voor intramusculaire toediening worden gemengd met 0,5% of 1% lidocaïne-HCl voor injectie.

De inhoud van een 500 mg injectieflacon ceftazidim voor injectie, verdund met 1,5 ml water voor injectie, kan worden toegevoegd aan metronidazolinjectie (500 mg in 100 ml) met behoud van beider werkzaamheid.

500 mg poeder voor oplossing voor injectie, 1 g, 2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie:

Bereiding van oplossingen voor bolusinjecties

1. Steek de naald van de spuit door de stop van de injectieflacon en voeg de aanbevolen hoeveelheid oplosmiddel toe. Het vacuüm vergemakkelijkt de toevoeging van het oplosmiddel. Trek de naald er vervolgens uit.
2. Schud om de inhoud op te lossen. Hierbij komt kooldioxide vrij. Er wordt in circa 1-2 minuten een heldere oplossing verkregen.
3. Houd de injectieflacon ondersteboven. Steek de naald door de stop van de injectieflacon met de zuiger van de spuit helemaal ingedrukt. Zuig de gehele oplossing op in de spuit (de druk in de injectieflacon vergemakkelijkt het opzuigen). Let erop dat de naald in de oplossing blijft en niet boven de vloeistofspiegel uitsteekt. De opgezogen oplossing kan belletjes kooldioxide bevatten; deze belletjes kunnen genegeerd worden.

Deze oplossingen kunnen direct in de ader worden gegeven of worden toegediend via de slang van een infusieset als de patiënt parenterale vloeistoffen krijgt. Ceftazidim is verenigbaar met de hierboven vermelde intraveneuze vloeistoffen.

1 g, 2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie.

Bereiding van oplossingen voor intraveneuze infusie vanuit ceftazidim injectie in standaard injectieflacon presentatie (mini-zakje of type buret set).

Bereid deze oplossingen met gebruik van 50 ml van een verenigbaar oplosmiddel (hierboven vermeld), die volgens onderstaande instructie in TWEE stappen wordt toegevoegd.

1. Steek de naald van de spuit door de stop van de injectieflacon en voeg 10 ml diluens toe aan de injectieflacons.
2. Trek de naald er vervolgens uit en schud de injectieflacon om een heldere oplossing te krijgen.
3. Gebruik geen ontluchtingsnaald totdat het product opgelost is. Steek daarna een ontluchtingsnaald door de stop van de injectieflacon om de druk binnenin te verminderen.
4. Breng de gereconstitueerde oplossing over in de uiteindelijke toedieningsset (bijvoorbeeld een mini-zakje of een type buret set) waarbij een volume van tenminste 50 ml gemaakt moet worden en dien dit toe als intraveneuze infusie over een periode van 15 tot 30 minuten.

Opmerking: om de steriliteit van het product te bewaren is het belangrijk dat de ontluchtingsnaald niet door de stop van de injectieflacon wordt gestoken voordat het product opgelost is.

1 g, 2 g poeder voor oplossing voor infusie (Monovial presentatie)

Bereiding van een oplossing voor intraveneuze infusie
De inhoud van de Injectieflacon wordt toegevoegd aan infuuszakken met een klein volume waarin zich 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie, of 5% glucoseoplossing, of een andere verenigbare vloeistof bevindt.

De 2 g Injectieflacon moet opgelost worden gebruik makend van een 100 ml infuuszak.

1. Maak het afneembare bovenste gedeelte van het etiket los en verwijder de dop.
2. Steek de naald van de Injectieflacon in de toevoegingspoort van de infuuszak.
3. Om geactiveerd te worden moet de plastic naaldhouder van de Injectieflacon neergeduwd worden tot op de rand van de injectieflacon tot er een “klik” gehoord wordt.
4. Terwijl de injectieflacon rechtop gehouden wordt moet deze tot ongeveer tweederde gevuld worden door verschillende keren in de infuuszak te knijpen.
5. Schud de injectieflacon om de ceftazidim op te lossen.
6. Tijdens het oplossen zal de ceftazidim licht gaan bruisen.
7. Met de injectieflacon aan de bovenkant moet de opgeloste ceftazidim overgebracht worden naar de infuuszak door in de zak te knijpen en deze daarna weer los te laten.
8. Herhaal de stappen 4 tot en met 7 om de binnenkant van de injectieflacon schoon te spoelen. De lege Injectieflacon moet daarna op een veilige manier vernietigd worden. Controleer of het poeder opgelost is en of de infuuszak niet lekt.

Eventuele resten van de antibioticumoplossing dienen te worden vernietigd.

Uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
• 500 mg poeder voor oplossing voor injectie: 18 juni 1984
• 1 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie: 18 juni 1984
• 2 g poeder voor oplossing voor injectie of infusie: 18 juni 1984
• 1 g poeder voor oplossing voor infusie: 10 juli 1995
• 2 g poeder voor oplossing voor infusie: 10 juli 1995

Datum van laatste hernieuwing: 12 oktober 2007