1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cymevene 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 500 mg ganciclovir (als ganciclovirnatrium).
Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat elke ml 50 mg ganciclovir.
Hulpstof met bekend effect: ongeveer 43 mg (2 mEq) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Witte tot gebroken witte compacte plak.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cymevene is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ≥ 12 jaar voor de:
- behandeling van cytomegalovirus (CMV)-aandoening bij immuungecompromitteerde patiënten;
- preventie van CMV-aandoening als pre-emptieve therapie bij patiënten met een immuunsuppressie veroorzaakt door een geneesmiddel (bijvoorbeeld na een orgaantransplantatie of chemotherapie bij kanker).
Cymevene is ook geïndiceerd voor gebruik vanaf de geboorte voor de:
- preventie van CMV-aandoening als universele profylaxe bij patiënten met een immunosuppressie veroorzaakt door een geneesmiddel (bijvoorbeeld na een orgaantransplantatie of chemotherapie bij kanker).
Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antivirale middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Behandeling van CMV-aandoening
Volwassenen en kinderen ≥12 jaar met een normale nierfunctie:
- Inductiebehandeling: 5 mg/kg toegediend per intraveneus infuus over 1 uur, om de 12 uur gedurende 14-21 dagen.
- Onderhoudsbehandeling: aan immuungecompromitteerde patiënten die risico lopen op een terugval kan onderhoudsbehandeling worden gegeven. 5 mg/kg toegediend per intraveneus infuus over 1 uur eenmaal per dag gedurende 7 dagen per week of 6 mg/kg eenmaal per dag gedurende 5 dagen per week. De duur van de onderhoudsbehandeling moet bepaald worden op individuele basis, lokale behandelrichtlijnen moeten worden geraadpleegd.
- Behandeling van ziekteprogressie: elke patiënt bij wie progressie van de CMV-aandoening optreedt, ofwel tijdens onderhoudsbehandeling ofwel omdat de behandeling met ganciclovir is gestopt, kan herbehandeld worden met het inductiebehandelingsschema.
Kinderen vanaf de geboorte tot < 12 jaar:
De beschikbare gegevens voor kinderen staan beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsaanbeveling worden gedaan.
Preventie van CMV-aandoening als pre-emptieve therapie
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een normale nierfunctie:
Inductiebehandeling: 5 mg/kg toegediend per intraveneus infuus over 1 uur, om de 12 uur gedurende 7-14 dagen.
Onderhoudsbehandeling: 5 mg/kg toegediend per intraveneus infuus over 1 uur eenmaal per dag gedurende 7 dagen per week of 6 mg/kg eenmaal per dag gedurende 5 dagen per week. De duur van de onderhoudsbehandeling wordt bepaald op basis van het risico op CMV-aandoening, lokale behandelrichtlijnen moeten worden geraadpleegd.
Kinderen vanaf de geboorte tot < 12 jaar:
De beschikbare gegevens voor kinderen staan beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsaanbeveling worden gedaan.
Preventie van CMV-aandoening als universele profylaxe
Volwassenen en kinderen > 16 jaar:
5 mg/kg toegediend per intraveneus infuus over 1 uur eenmaal per dag gedurende 7 dagen per week, of 6 mg/kg eenmaal per dag gedurende 5 dagen per week. De duur wordt bepaald op basis van het risico op CMV-aandoening, lokale behandelrichtlijnen moeten worden geraadpleegd.
Kinderen vanaf de geboorte tot ≤ 16 jaar:
De aanbevolen eenmaal daagse dosis van ganciclovir toegediend per intraveneus infuus over 1 uur is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA) met behulp van de Mosteller-BSA-formule en de creatinineklaring (CrCl) afgeleid van de Schwartz-formule (CrClS), en deze dosis wordt berekend met behulp van de vergelijkingen hieronder. De duur van de universele profylaxe wordt bepaald op basis van het risico op CMV-aandoening en moet bepaald worden op individuele basis.
Pediatrische dosis (mg) = 3 x BSA x CrClS (zie Mosteller-BSA-formule en Schwartz-creatinineklaringformule hieronder).
Als de berekende Schwartz-creatinineklaring 150 ml/min/1,73m2 overstijgt, dan moet een maximale waarde van 150 ml/min/1,73m2 worden gebruikt in de vergelijking:
waarbij k = 0,33 voor patiënten < 1 jaar met een laag geboortegewicht, 0,45 voor patiënten < 2 jaar, 0,55 voor jongens van 2 tot < 13 jaar en meisjes van 2 tot 16 jaar, en 0,7 voor jongens van 13 tot 16 jaar. Gebruik de dosering voor volwassenen voor patiënten ouder dan 16 jaar.
De vermelde k-waarden zijn gebaseerd op de Jaffe-methode voor het meten van serumcreatinine en kunnen een correctie nodig hebben als enzymatische methoden worden gebruikt.
Het wordt aanbevolen om de serumcreatinineniveaus, de lengte en het lichaamsgewicht regelmatig te controleren en de dosis zo nodig aan te passen.
Speciale doseringsadviezen
Verminderde nierfunctie
Bij kinderen (vanaf de geboorte ≤ 16 jaar) met een verminderde nierfunctie die met een profylactische dosis ganciclovir worden behandeld die berekend is met behulp van het 3 x BSA x CrClS doseringsalgoritme, is doseringsaanpassing niet verder nodig aangezien deze dosering al gecorrigeerd is voor creatinineklaring.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met een verminderde nierfunctie die op basis van lichaamsgewicht in mg/kg met pre-emptieve therapie worden behandeld voor CMV-aandoening, moet de mg/kg dosis van ganciclovir worden aangepast op geleide van de creatinineklaring zoals weergegeven in de onderstaande tabel (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Doseringsaanpassingen bij patiënten met een verminderde nierfunctie die worden behandeld met mg/kg doseringen:
CrCl | Inductiedosering | Onderhoudsdosering |
> 70 ml/min | 5,0 mg/kg q12 uur | 5,0 mg/kg/dag |
50-69 ml/min | 2,5 mg/kg q12 uur | 2,5 mg/kg/dag |
25-49 ml/min | 2,5 mg/kg/dag | 1,25 mg/kg/dag |
10-24 ml/min | 1,25 mg/kg/dag | 0,625 mg/kg/dag |
< 10 ml/min | 1,25 mg/kg 3x/week na hemodialyse | 0,625 mg/kg 3x/week na hemodialyse |
Een geschatte creatinineklaring kan worden berekend aan de hand van het serumcreatinine met de volgende formule:
Mannen = (140 – leeftijd [jaren]) x (lichaamsgewicht [kg])
(72) x (0,011 x serumcreatinine [micromol/l])
Vrouwen = 0,85 x waarde voor mannen
Omdat doseringsaanpassing wordt aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie, moet de serumcreatininespiegel of de geschatte creatinineklaring gecontroleerd worden.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van Cymevene zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie en pancytopenie
Zie rubriek 4.4 vóór aanvang van de behandeling.
Als er een aanzienlijke daling van het aantal bloedcellen optreedt tijdens de behandeling met ganciclovir, moet een behandeling met hematopoëtische groeifactoren en/of onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Ouderen
Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de veiligheid of de werkzaamheid van ganciclovir bij ouderen. Aangezien de nierfunctie achteruit gaat met de leeftijd moet bij ouderen extra gelet worden op de gesteldheid van de nieren als ganciclovir wordt toegediend (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Waarschuwing:
Ganciclovir moet per intraveneus infuus over 1 uur worden toegediend waarbij de concentratie niet boven de 10 mg/ml mag komen. Vermijd toediening van een snelle intraveneuze injectie of intraveneuze bolusinjectie omdat de excessieve plasmaspiegels die ontstaan de toxiciteit van ganciclovir kunnen verhogen.
Niet toedienen als intramusculaire of subcutane injectie omdat dit ernstige weefselirritatie kan veroorzaken door de hoge pH (~11) van gancicloviroplossingen (zie rubriek 4.8).
De aanbevolen dosering, frequentie en infusiesnelheid mag niet worden overschreden.
Cymevene is een poeder voor oplossing voor infusie. Na reconstitutie is Cymevene een kleurloze tot lichtgelige oplossing, vrijwel zonder zichtbare deeltjes.
De infusie dient toegediend te worden in een ader met toereikende bloedstroom, bij voorkeur via een plastic canule.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel:
Omdat ganciclovir wordt beschouwd als mogelijk teratogeen en carcinogeen voor de mens, moet voorzichtigheid betracht worden bij het hanteren ervan (zie rubriek 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor valganciclovir of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir en bijwerkingen waarvan bekend is dat ze samenhangen met het gebruik van valganciclovir, kunnen naar verwachting ook optreden bij ganciclovir. De orale toedieningsvorm van ganciclovir is niet meer beschikbaar, maar bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik ervan kunnen naar verwachting ook optreden bij patiënten die intraveneus ganciclovir ontvangen. Daarom staan bijwerkingen die optraden bij intraveneus of oraal ganciclovir of bij valganciclovir vermeld in de tabel.
De ernstigste en vaakst voorkomende bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met ganciclovir/valganciclovir zijn hematologische reacties waaronder neutropenie, anemie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4). Andere bijwerkingen staan weergegeven in onderstaande tabel.
De frequenties van bijwerkingen weergegeven in de tabel zijn afkomstig van een gepoolde populatie van patiënten met hiv-infectie (n = 1704) die een onderhoudsbehandeling kregen met ganciclovir of valganciclovir. Een uitzondering hierop zijn de frequenties van agranulocytose, granulocytopenie en anafylactische reactie, welke afkomstig zijn uit ervaringen na het op de markt komen. De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA systeem/orgaanklasse. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Het totale veiligheidsprofiel van ganciclovir/valganciclovir is vergelijkbaar voor hiv- en transplantatiepopulaties, met uitzondering van loslaten van het netvlies dat alleen bij hiv-patiënten met CMV-retinitis is gemeld. Er zijn echter wat verschillen in de frequenties van bepaalde bijwerkingen. Intraveneus ganciclovir geeft een lager risico op diarree vergeleken met oraal valganciclovir. Koorts, candida-infecties, depressie, ernstige neutropenie (absolute neutrofielenaantal < 500/l) en huidreacties worden vaker gemeld bij patiënten met hiv. Nier- en leveraandoeningen worden vaker gemeld bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerking | Frequentiecategorie |
Infecties en parasitaire aandoeningen: | |
candida-infecties waaronder orale candidiasis | Zeer vaak |
bovenste luchtweginfectie | |
sepsis | Vaak |
influenza | |
urineweginfectie | |
cellulitis | |
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: | |
neutropenie | Zeer vaak |
anemie | |
trombocytopenie | Vaak |
leukopenie | |
pancytopenie | |
beenmergfalen | Soms |
aplastische anemie | Zelden |
agranulocytose* | |
granulocytopenie* | |
Immuunsysteemaandoeningen: | |
overgevoeligheid | Vaak |
anafylactische reactie* | Zelden |
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: | |
verminderde eetlust | Zeer vaak |
gewichtsverlies | Vaak |
Psychische stoornissen: | |
depressie | Vaak |
verwardheid | |
angst | |
agitatie | Soms |
psychotische aandoening | |
abnormaal denken | |
hallucinaties | |
Zenuwstelselaandoeningen: | |
hoofdpijn | Zeer vaak |
slapeloosheid | Vaak |
perifere neuropathie | |
duizeligheid | |
paresthesie | |
hypo-esthesie | |
insult | |
dysgeusie (smaakstoornis) | |
tremor | Soms |
Oogaandoeningen: | |
verminderd zicht | Vaak |
loslaten van het netvlies | |
glasvochtinsluitsels | |
oogpijn | |
conjunctivitis | |
macula-oedeem | |
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: | |
oorpijn | Vaak |
doofheid | Soms |
Hartaandoeningen: | |
aritmie | Soms |
Bloedvataandoeningen: |
|
hypotensie | Vaak |
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: | |
hoesten | Zeer vaak |
dyspneu | |
Maagdarmstelselaandoeningen: | |
diarree | Zeer vaak |
misselijkheid | |
braken | |
buikpijn | |
dyspepsie | Vaak |
flatulentie | |
pijn in de bovenbuik | |
obstipatie | |
mondulceraties | |
dysfagie | |
opgezette buik | |
pancreatitis | |
Lever- en galaandoeningen: | |
verhoogd alkalisch fosfatase in het bloed | Vaak |
abnormale leverfunctie | |
verhoogd aspartaataminotransferase | |
verhoogd alanineaminotransferase | |
Huid- en onderhuidaandoeningen: | |
dermatitis | Zeer vaak |
nachtelijk zweten | Vaak |
pruritus | |
huiduitslag | |
alopecia | |
droge huid | Soms |
urticaria | |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: | |
rugpijn | Vaak |
myalgie | |
artralgie | |
spierkrampen | |
Nier- en urinewegaandoeningen: | |
verminderde nierfunctie | Vaak |
verminderde renale creatinineklaring | |
verhoogd creatinine in het bloed | |
nierfalen | Soms |
hematurie | |
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: | |
onvruchtbaarheid bij de man | Soms |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: | |
koorts | Zeer vaak |
vermoeidheid | |
reactie op de injectieplaats | Vaak |
pijn | |
rillingen | |
malaise | |
asthenie | |
pijn op de borst | Soms |
* De frequenties van deze bijwerkingen zijn afkomstig uit ervaringen na het op de markt komen; alle overige frequentiecategorieën zijn gebaseerd op de frequentie zoals vermeld in klinische onderzoeken.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Neutropenie
Het risico op neutropenie is niet voorspelbaar op basis van het neutrofielenaantal vóór behandeling. Neutropenie treedt normaal gesproken op tijdens de eerste of tweede week van de inductiebehandeling en na toediening van een cumulatieve dosis van ≤ 200 mg/kg. Het aantal cellen normaliseert normaal gesproken binnen 2 tot 5 dagen na stoppen met het geneesmiddel of dosisreductie (zie rubriek 4.4).
Ernstige neutropenie
Ernstige neutropenie werd vaker gemeld bij patiënten met hiv (14%) die een onderhoudsbehandeling kregen met valganciclovir of met oraal of intraveneus ganciclovir (n=1704) dan bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die valganciclovir of oraal ganciclovir kregen. Bij patiënten die valganciclovir of oraal ganciclovir kregen tot 100 dagen na de transplantatie was de incidentie van ernstige neutropenie respectievelijk 5% en 3%, terwijl de incidentie van ernstige neutropenie 10% was bij patiënten die valganciclovir kregen tot 200 dagen na de transplantatie.
Trombocytopenie
Patiënten met een laag trombocytenaantal bij baseline (< 100.000 cellen/l) hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van trombocytopenie. Patiënten met iatrogene immuunsuppressie vanwege behandeling met immuunsuppressiva hebben een hoger risico op trombocytopenie dan patiënten met aids (zie rubriek 4.4). Ernstige trombocytopenie kan gepaard gaan met een mogelijk levensbedreigende bloeding.
Insulten
Insulten zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met imipenem-cilastatine en ganciclovir (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Loslaten van het netvlies
Deze bijwerking werd alleen gemeld in onderzoeken met patiënten met hiv die werden behandeld met Cymevene voor CMV-retinitis.
Reacties op de injectieplaats
Reacties op de injectieplaats treden vaak op bij patiënten die behandeld worden met ganciclovir. Cymevene moet worden toegediend zoals in rubriek 4.2 wordt aanbevolen om de kans op lokale weefselirritatie te verminderen.
Pediatrische patiënten
Veiligheidsonderzoek met ganciclovir is niet uitgevoerd bij kinderen < 12 jaar oud. Op basis van ervaring met valganciclovir, een prodrug van ganciclovir, is het algehele veiligheidsprofiel van het actieve geneesmiddel vergelijkbaar tussen pediatrische en volwassen patiënten. Neutropenie komt ook vaker voor bij pediatrische patiënten, maar er is geen correlatie tussen neutropenie en bijwerkingen in de vorm van een infectie bij pediatrische patiënten. Een verhoogd risico op cytopenieën bij neonaten en zuigelingen vereist nauwlettende controle van het bloedbeeld bij deze leeftijdsgroepen (zie rubriek 4.4).
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij neonaten of zuigelingen met hiv/aids of symptomatische congenitale CMV-infectie die behandeld werden met valganciclovir of ganciclovir, maar het veiligheidsprofiel lijkt overeen te komen met het bekende veiligheidsprofiel van valganciclovir/ganciclovir.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem :
België
Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie
EUROSTATION II
Victor Hortaplein, 40/ 40
B-1060 Brussel
Website: www.fagg.be
e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V. Roche S.A., Dantestraat 75, B-1070 Brussel
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE143157
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST/ DATUM VAN GOEDKEURING VAN DE TEKST
16 mei 2018 – 05/2018
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG): https://www.fagg-afmps.be/nl.
PRIJZEN
CNK code | Verpakking | ATC5 code | Prijs | Af-fabriek prijs | Voorschriftplichtig |
---|---|---|---|---|---|
2462471 | CYMEVENE FL LYOPH PERF 1 X 500 MG | J05AB06 | - | - | Ja |