ZOPRANOL 7,5 mg comprimés pelliculés
ZOPRANOL 15 mg comprimés pelliculés
ZOPRANOL 30 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé de ZOPRANOL 7,5 mg contient 7,5 mg de zofénopril calcique équivalent à 7,2 mg de zofénopril.
Chaque comprimé pelliculé de ZOPRANOL 15 mg contient 15 mg de zofénopril calcique équivalent à 14,3 mg de zofénopril.
Chaque comprimé pelliculé de ZOPRANOL 30 mg contient 30 mg de zofénopril calcique équivalent à 28,7 mg de zofénopril.

Excipients à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé de ZOPRANOL 7,5 mg contient 17,35 mg de lactose monohydrate
Chaque comprimé pelliculé de ZOPRANOL 15 mg contient 34,7 mg de lactose monohydrate
Chaque comprimé pelliculé de ZOPRANOL 30 mg contient 69,4 mg de lactose monohydrate

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé
ZOPRANOL 7,5 mg :
Comprimés pelliculés blancs, ronds à faces convexes
ZOPRANOL 15 mg – 30 mg:
Comprimés pelliculés blancs, oblongs avec un sillon de sécabilité. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Hypertension

ZOPRANOL est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

ZOPRANOL est indiqué dans le traitement instauré au cours des 24 premières heures d'un infarctus du myocarde en phase aiguë, avec ou sans signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, chez les patients hémodynamiquement stables n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique.

Posologie

Hypertension

Adultes

L'adaptation posologique est fonction de la valeur de la pression artérielle mesurée juste avant l'administration de la dose suivante. L'augmentation de la dose doit se faire par paliers de 4 semaines.

Patients sans déplétion volumique ou sodée
Le traitement doit être débuté avec une posologie de 15 mg par jour en 1 prise qui peut être augmentée jusqu'à l'obtention d'un contrôle optimal de la pression artérielle.

La posologie usuelle est de 30 mg une fois par jour.
La dose maximale est de 60 mg une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante, d'autres agents antihypertenseurs comme les diurétiques peuvent être ajoutés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Patients susceptibles d'avoir une déplétion volumique ou sodée
La première administration peut entraîner une hypotension chez les patients à haut risque (voir « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). La mise en route du traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion nécessite une correction des déplétions en sel et/ou en eau, un arrêt du traitement par les diurétiques 2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), et une dose initiale de 15 mg par jour. Si cela n'est pas possible, une dose initiale de 7,5 mg sera administrée.

Les patients présentant un risque aigu d'hypotension sévère doivent être suivis, de préférence à l'hôpital, aussi longtemps que l'effet maximal est attendu après l'administration de la 1ère dose et à chaque fois que la posologie de l’IEC et/ou des diurétiques est augmentée. Cela s'applique aussi aux patients avec angor ou maladie cérébrovasculaire, chez qui une hypotension excessive peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance rénale et dialyse

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 45 ml/min), la même posologie de ZOPRANOL en une prise journalière peut être employée que pour les patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 45 ml/min), on administrera la moitié de la dose thérapeutique de ZOPRANOL; le schéma posologique à raison d'une prise par jour ne nécessite pas de modification.

La dose initiale et le schéma posologique de ZOPRANOL chez les patients hypertendus sous dialyse doit être le quart de la dose administrée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

De récentes observations cliniques ont montré une incidence élevée de réactions pseudo-anaphylactoïdes chez les patients recevant des IEC durant une hémodialyse utilisant des membranes de haut flux ou lors d'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) (voir  rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Chez les personnes âgées avec une clairance de la créatinine normale, aucun ajustement n'est nécessaire.

Chez les personnes âgées avec une clairance de la créatinine réduite (moins de 45 ml/min), la moitié de la dose quotidienne est recommandée.
La clairance de la créatinine peut être estimée à partir de la créatinine sérique selon la formule suivante :

            (140-âge) X poids (kg)
Clairance de la créatinine (ml/min) = -----------------------------------------------
            Créatinine sérique (mg/dl) X 72

Cette méthode de calcul est valable pour les sujets de sexe masculin. Elle doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Insuffisance hépatique

Chez les patients hypertendus avec une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose initiale de ZOPRANOL est la moitié de la dose administrée aux patients ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients hypertendus avec une insuffisance hépatique sévère, ZOPRANOL est contre-indiqué.
Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ZOPRANOL chez les enfants et les adolescents moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

Adultes

Le traitement par ZOPRANOL devra débuter dans les 24 heures après le début des symptômes de l'infarctus du myocarde en phase aiguë et être poursuivi pendant 6 semaines.

La posologie devra être la suivante :
1^er et 2^ème jours : 7,5 mg toutes les 12 heures
3^ème et 4^ème jours : 15 mg toutes les 12 heures
Du 5^ème jour jusqu'à la fin du traitement : 30 mg toutes les 12 heures.

En cas de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 120 mm Hg au début du traitement ou dans les 3 jours suivant l'infarctus, la posologie journalière ne devra pas être augmentée. En cas de survenue d'une hypotension artérielle (inférieure ou égale à 100 mm Hg), le traitement peut être continué avec la posologie précédemment tolérée.
En cas de survenue d'une hypotension sévère (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg sur deux mesures consécutives éloignées d'au moins 1 heure) le traitement par ZOPRANOL devra être interrompu.

Après 6 semaines de traitement, les patients devront être ré-évalués et le traitement devra être interrompu chez les patients ne présentant pas de signes d'insuffisance ventriculaire gauche ou d'insuffisance cardiaque. Si ces signes sont présents, le traitement devra être poursuivi à long terme.

Les patients devront aussi recevoir, de façon appropriée, les traitements standards tels que les dérivés nitrés, l'aspirine ou les -bloquants.

Posologie chez les personnes âgées (de plus de 65 ans)

ZOPRANOL doit être utilisé avec précaution chez les patients de plus de 75 ans présentant un infarctus du myocarde.

Dysfonctionnement rénal ou les patients dialysés

L'efficacité et la tolérance du ZOPRANOL au cours de l'infarctus du myocarde n'ont pas été établies chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal ou qui sont dialysés. C'est pourquoi ZOPRANOL ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Dysfonctionnement hépatique

L'efficacité et la tolérance du ZOPRANOL au cours de l'infarctus du myocarde n'ont pas été établies chez les patients ayant une insuffisance hépatique. C'est pourquoi ZOPRANOL ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Mode d'administration

ZOPRANOL peut être pris avant, pendant ou après les repas.
La posologie doit être ajustée selon la réponse thérapeutique du patient au traitement.

Hypersensibilité à la substance active, à tout autre IEC ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents d'angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d'un IEC.

Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan.
Le traitement par Zopranol ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

Angio-oedème héréditaire / idiopathique.

Insuffisance hépatique sévère.

Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Femmes en âge de procéer, sauf en cas d’utilisation de contraception efficace.

Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose unilatérale dans le cadre d'un rein unique.

L’association de ZOPRANOL à des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]  < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Hypotension
Comme les autres IEC, ZOPRANOL peut provoquer une chute importante de la pression artérielle, particulièrement lors de la première administration bien qu'une hypotension symptomatique soit rarement observée chez les patients ayant une hypertension non compliquée.
Cela peut davantage se produire chez les patients ayant une déplétion volumique et électrolytique suite à un traitement diurétique, un régime sans sel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou qui présentent une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et rubrique 4.8).
On a observé une hypotension symptomatique chez des patients avec insuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale. Cette condition est plus susceptible de survenir chez les patients souffrant d'un degré plus grave d'insuffisance cardiaque, comme le reflète l'utilisation de doses élevées de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance fonctionnelle rénale. Chez les patients avec risque augmenté d'hypotension symptomatique, le traitement devra démarrer sous surveillance médicale étroite, de préférence à l'hôpital, avec des doses faibles et une adaptation posologique prudente.

Si possible, le traitement diurétique sera interrompu temporairement quand le traitement par ZOPRANOL est instauré. De telles considérations s'appliquent aussi aux patients avec angine de poitrine ou pathologies cérébrovasculaires chez qui une chute de pression artérielle excessive pourrait générer un infarctus du myocarde ou un accident cérébrovasculaire.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée. La compensation volumique par voie intraveineuse avec un soluté isotonique de chlorure de sodium peut être nécessaire. L'apparition d'une hypotension après la dose initiale ne doit pas exclure ultérieurement une adaptation posologique prudente après une prise en charge efficace.

Chez certains patients avec insuffisance cardiaque qui présentent une pression artérielle normale ou basse, ZOPRANOL peut provoquer un abaissement supplémentaire de la pression artérielle systémique. Il s'agit d'un effet attendu et qui ne constitue généralement pas une cause d'arrêt du traitement. Une réduction de la posologie ou un arrêt de l'administration de ZOPRANOL peut cependant être nécessaire si l'hypotension devient symptomatique.

Hypotension dans l'infarctus aigu du myocarde
Le traitement par ZOPRANOL ne doit pas être instauré chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde s'il y a un risque de détérioration hémodynamique sévère additionnelle (pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg ou choc cardiogénique) après traitement par vasodilatateur. Le traitement par ZOPRANOL chez les patients présentant un infarctus du myocarde en phase aiguë peut contribuer à une hypotension sévère. En cas d'hypotension persistante (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg pendant plus d'une heure), ZOPRANOL devra être interrompu. Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère suivant un infarctus aigu du myocarde, ZOPRANOL ne doit être administré que si le patient est hémodynamiquement stable.

Infarctus du myocarde chez des patients ayant un dysfonctionnement hépatique :
L'efficacité et la tolérance du ZOPRANOL en cas d'infarctus du myocarde chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique n'ont pas été établies. C'est pourquoi ZOPRANOL ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Personnes  âgées :
ZOPRANOL doit être utilisé avec précaution en cas d'infarctus du myocarde chez les sujets de  75 ans ou plus.

Patients avec une hypertension rénovasculaire :
Sous traitement par IEC, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est augmenté chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et une sténose bilatérale de l'artère rénale préexistante ou une sténose de l'artère sur un rein unique.
Le traitement par diurétiques peut être un facteur favorisant. La perte de la fonction rénale peut se produire avec uniquement des changements modérés de la créatininémie, même chez les patients ayant une sténose unilatérale de l'artère rénale. S'il est considéré comme absolument nécessaire, le traitement avec ZOPRANOL peut débuter à l'hôpital sous surveillance médicale étroite avec des doses faibles et une adaptation posologique prudente.
Le traitement par diurétiques peut être interrompu temporairement lors de l'instauration du traitement par ZOPRANOL et la fonction rénale sera surveillée attentivement durant les premières semaines de traitement.

Patients avec insuffisance rénale :
ZOPRANOL doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale, comme ils requièrent des doses réduites. Une surveillance étroite de la fonction rénale appropriée doit être réalisée durant le traitement. Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec les IEC, principalement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous jacente y compris la sténose de l'artère rénale. Chez certains patients sans pathologie rénale sous jacente apparente, une augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine peut survenir, particulièrement quand un diurétique est donné de façon concomitante. Une diminution de la posologie des IEC et/ou un arrêt du traitement par les diurétiques peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale durant les premières semaines de traitement.

L'efficacité et la sécurité de ZOPRANOL dans l'infarctus du myocarde chez des patients ayant une insuffisance rénale n'ont pas été établies. Ainsi, en cas d'insuffisance rénale (créatinine sérique  2,1 mg/dl et protéinurie  500 mg/jour) associée à un infarctus du myocarde, ZOPRANOL ne doit pas être utilisé.

Patients dialysés :
Les patients dialysés utilisant des membranes de haut flux en polyacrylonitrile (par ex. AN 69) et traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent développer des réactions anaphylactoïdes telles que gonflement facial, bouffées vasomotrices, hypotension et dyspnée dès les premières minutes de l'hémodialyse. Il est recommandé d'utiliser des membranes alternatives ou un traitement antihypertenseur alternatif.

L'efficacité et la sécurité de ZOPRANOL dans l'infarctus du myocarde chez des patients hémodialysés n'ont pas été établies. Ainsi chez ces patients, ZOPRANOL ne doit pas être utilisé.
Patients en traitement d’aphérèse des LDL :
Les patients traités par IEC lors d'aphérèse des LDL avec du sulfate de dextrane peuvent développer des réactions anaphylactoïdes similaires à celles des patients sous hémodialyse utilisant des membranes de haut flux (voir au-dessus). Il est recommandé d'utiliser chez ces patients un agent appartenant à une autre classe d'antihypertenseurs.
Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation ou après piqûres d'insectes :
Rarement, les patients recevant des IEC lors de traitement de désensibilisation (par ex. aux venins d'hyménoptères) ou après piqûre d'insectes ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Chez ces mêmes patients, ces réactions étaient évitées lorsqu'on suspendait temporairement l'administration d’IEC mais réapparaissaient lors d'administration accidentelle du médicament. Il convient donc de prendre des précautions pour les patients traités avec des IEC qui suivent une désensibilisation.
Transplantation rénale :
Il n'existe pas de données concernant l'administration de ZOPRANOL chez des transplantés rénaux récents.
Hyperaldostéronisme primaire :
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Ainsi l'utilisation de ce produit n'est pas recommandée.

Hypersensibilité/angioedème :
Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx peut se produire chez les patients traités par les IEC et plus particulièrement au cours des premières semaines de traitement. Cependant dans de rares cas, un oedème sévère peut se produire après un traitement prolongé par IEC. Le traitement doit être interrompu immédiatement et remplacé par un agent appartenant à une autre classe.

L'angio-oedème mettant en jeu la langue, la glotte ou le larynx peut être fatal. Un traitement d'urgence doit être administré incluant, mais pas nécessairement limité à, une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 à 0,5 ml) ou une solution d'adrénaline par voie intraveineuse lente à 1 mg/ml (qui peut être diluée selon les recommandations) avec une surveillance de l'ECG et de la tension artérielle. Le patient doit être hospitalisé et surveillé pendant au moins 12 à 24 heures et il ne doit pas sortir tant qu'il n'y a pas disparition complète des symptômes.
Même dans les cas où le gonflement concerne uniquement la langue, et en l'absence de détresse respiratoire, il faut maintenir les patients sous observation puisque le traitement avec des antihistaminiques et des corticoïdes peut s'avérer insuffisant.

Le taux d'angio-œdème associé aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est plus élevé chez les patients de type ethnique africain que chez les autres.

Les patients avec antécédents d'angio-œdème non lié à un traitement par IEC peuvent présenter un plus grand risque d'angio-œdème en cas d'administration d'un IEC (voir rubrique 4.3 Contre-indications).
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de Zopranol. Le traitement par Zopranol ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,
évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème  (p. ex.
gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique
4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par
racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et
vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Toux :
Durant le traitement avec ZOPRANOL, une toux sèche et non productive peut survenir. Elle disparaît à l'arrêt du traitement. Tenir compte de la toux induite par un IEC pour le diagnostic différentiel de la toux.

Insuffisance hépatique :
Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome qui débute par un ictère cholostatique et évolue en nécrose hépatique fulminante, avec (parfois) une issue fatale. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Les patients qui développent un ictère ou qui présentent une augmentation des enzymes hépatiques doivent arrêter la prise de l'IEC et bénéficier d'un suivi médical approprié.

Kaliémie
Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet
n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est
normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des
suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium,
du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier
des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une
hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant
des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskirène n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Chirurgie/Anesthésie :
Les IEC peuvent conduire à une hypotension ou même à un choc hypotensif chez les patients qui subissent une intervention majeure ou durant l'anesthésie parce qu'ils peuvent bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Si ce n'est pas possible de renoncer aux IEC, les volumes intravasculaire et plasmatique doivent être suivis rigoureusement.

Rétrécissement aortique et mitral /Cardiomyopathie hypertrophique :
Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients avec sténose mitrale et obstruction du débit du ventricule gauche.

Neutropénie/Agranulocytose :
Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie chez des patients traités avec des IEC ont été rapportés. Le risque de neutropénie paraît dépendant de la posologie, du type et du statut clinique du patient. Cela se voit rarement chez les patients ne présentant pas de complication mais pourrait se produire chez les patients insuffisants rénaux, plus particulièrement en cas d'association à une maladie du collagène avec atteinte vasculaire (comme le lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie) ou des traitements immunosuppresseurs, un traitement avec l'allopurinol ou la procaïnamide, ou une combinaison de ces facteurs de risque. Certains de ces patients ont développé des infections sévères qui, dans quelques rares cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive.
Si de tels patients sont traités avec du zofénopril, il est conseillé de procéder à une numération/formule des leucocytes avant le traitement, toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois d'administration du zofénopril, et régulièrement ensuite. Il faut demander aux patients de signaler tout signe d'infection pendant le traitement (comme un mal de gorge ou de la fièvre) lorsqu'une numération/formule leucocytaire doit être effectuée. Il faut arrêter l'administration de zofénopril et des médicaments concomitants (voir rubrique 4.5) en cas de suspicion ou de confirmation de neutropénie (neutrophiles inférieurs à 1000/mm³).

Cela est réversible après l'arrêt du traitement par les IEC.
Psoriasis :
Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de psoriasis.

Protéinurie :
Une protéinurie peut se produire particulièrement chez les patients avec une insuffisance rénale existante ou avec des doses relativement élevées d'IEC. Pour les patients avec antécédents de maladie rénale, il faut procéder à une évaluation de la protéinurie (tigette urinaire sur la première urine du matin) avant le traitement et régulièrement ensuite.

Patients diabétiques :
Pour les patients diabétiques préalablement traités avec de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux, il faut étroitement surveiller la glycémie au cours du premier mois de traitement avec un IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium :
L'association de lithium et de ZOPRANOL n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Ethniques différences :
Comme pour d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'effet hypotenseur du zofénopril pourrait être moindre chez les personnes de type ethnique africain que chez les autres.
Le taux d'angio-œdème associé aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est plus élevé chez les patients de type ethnique africain que chez les autres.

Grossesse :
Les IEC ne doivent pas être administrés pendant la grossesse. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse doivent prendre un autre traitement antihypertenseur dont la sécurité pendant la grossesse a été établie. En cas de diagnostic de grossesse, il faut arrêter immédiatement l'administration d'IEC et instaurer un autre traitement si nécessaire (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autre :
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,
évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir
rubrique 4.4).

Utilisation concomitante déconseillée

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium.
Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie
peut survenir chez certains patients traités par zofenopril. Les diurétiques épargneurs de
potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les
substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la
kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de zofenopril
avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole
(triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de
potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du zofenopril avec les médicaments
susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se
faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou aliskirène:
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Utilisation concomitante nécessitant des précautions

Diurétiques (thiazide ou diurétiques de l'anse).
Un traitement antérieur avec des diurétiques à forte dose peut favoriser une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de traitement avec du zofénopril (voir rubrique 4.4). On peut réduire l'effet hypotenseur en arrêtant le diurétique, en augmentant la volémie, par un apport de sel, ou en commençant le traitement avec une faible dose de zofénopril.

Lithium.
On a rapporté une augmentation réversible du taux de lithium ainsi qu'une toxicité lors d'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et augmenter le risque de toxicité déjà important de l'association du lithium avec des IEC.
Il est donc déconseillé d'associer ZOPRANOL au lithium ; si une utilisation concomitante s'avère nécessaire, il faut surveiller soigneusement le taux sérique de lithium.

Or.
Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, notamment flush, nausées, vertiges et hypotension, parfois très graves) après l'administration d'or injectable (par ex. d'aurothiomalate sodique) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par des IEC.

Produits anesthésiques.
Les IEC peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.

Stupéfiants/antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/barbituriques.
Une hypotension orthostatique peut se produire.

Autres antihypertenseurs (p.ex. bêtabloquants, alpha-bloquants, antagonistes du calcium).
Ces médicaments peuvent augmenter ou potentialiser l'effet hypotenseur. Prendre des précautions lors de traitement par la nitroglycérine et d'autres nitrates, ou d'autres vasodilatateurs.

Cimétidine.
Peut potentialiser le risque d'hypotension.

Ciclosporine.
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine.
Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine.
Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Allopurinol, médicaments cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes systémiques ou procaïnamide. Risque augmenté de réactions d'hypersensibilité quand les IEC sont utilisés simultanément. L'administration concomitante d’IEC peut conduire à augmenter le risque de leucopénie.

Antidiabétiques. Rarement, les IEC peuvent potentialiser l'action hypoglycémiante de l'insuline et d'hypoglycémiants oraux comme la sulfonylurée chez les diabétiques. Dans ces cas, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'antidiabétique lors de traitement avec des IEC.

Hémodialyse utilisant des membranes de haute perméabilité. Augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes quand les IEC sont utilisés simultanément.

Utilisation concomitante à évaluer

AINS (y compris l'acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour). L'administration d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC. De plus, il a été décrit un effet additif sous AINS et IEC sur l'augmentation de la kaliémie alors que la fonction rénale peut être diminuée. Ces effets sont en principe réversibles, et apparaissent particulièrement chez les patients avec une fonction rénale compromise. Rarement, une insuffisance rénale aigüe peut survenir chez des patients dont la fonction rénale est compromise, comme chez des patients âgés ou déshydratés.

Antiacides. Réduisent la biodisponibilité des IEC.

Sympathomimétiques. Peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC; surveiller soigneusement les patients pour vérifier l'obtention de l'effet recherché.

Nourriture. Peut réduire la vitesse mais pas le taux d’absorption du zofénopril calcique.
Informations complémentaires

Des données cliniques étudiant directement l'interaction du zofénopril avec d'autres médicaments métabolisés par les enzymes CYP ne sont pas disponibles. Cependant, des études de métabolisme in vitro avec le zofénopril ont démontré qu'il n'existait pas d'interactions potentielles avec les médicaments métabolisés par les enzymes CYP.

Grossesse
L'administration d’IEC est déconseillée au cours du premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'administration d’IEC est contre-indiquée au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les résultats épidémiologiques relatifs au risque de tératogénicité après une exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluants ; on ne peut cependant pas exclure une légère augmentation du risque. À moins qu'un traitement avec un IEC ne soit considéré comme indispensable, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un autre traitement dont la sécurité a été établie en cas de grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, il faut arrêter immédiatement l'administration d’IEC et prescrire un autre traitement si nécessaire.
L'exposition à un IEC au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse peut induire une fœtotoxicité (réduction de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3.) En cas d'exposition à un IEC au cours du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de procéder à une échographie pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les bébés dont la mère a été traitée avec des IEC doivent être étroitement surveillés pour l'hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement
Comme on ne dispose pas d'informations sur l'administration de ZOPRANOL pendant l'allaitement naturel, ZOPRANOL est déconseillé et il est préférable d'instaurer un autre traitement dont la sécurité pendant l'allaitement a été établie, particulièrement lors d'allaitement d'un nouveau-né ou d'un prématuré.

Il n'y a pas d'études portant sur les effets du ZOPRANOL sur l'aptitude à conduire des véhicules. Il doit être rappelé aux conducteurs de véhicules et aux utilisateurs de machines qu'occasionnellement une somnolence, des vertiges ou une lassitude peuvent se produire.

Le tableau ci-dessous énumère tous les effets indésirables.

Le tableau ci-dessous reprend tous les effets indésirables rapportés pendant l'usage clinique chez des patients traités par ZOPRANOL. Ils sont classés par systèmes organiques et puis par fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥1/1.000, ≤1/100) ; rare (≥1/10.000, ≤1/1.000); très rare (≤1/10 000)

Les effets indésirables suivants ont été observés en association avec un traitement par IEC:

Affections hématologiques et du système lymphatique
Une agranulocytose et une pancytopénie peuvent survenir chez quelques patients.
Des cas d'anémie hémolytique ont été signalés chez des patients avec déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares cas d'hypoglycémie

Affections endocrines
Inconnu, sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.   

Affections psychiatriques
Rare : dépression, modification de l'humeur, troubles du sommeil, confusion.

Affections du système nerveux
Occasionnellement : paresthésie, dysgeusie, troubles de l'équilibre.

Affections oculaires
Rare : vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare : acouphènes.

Affections cardiaques
On a rapporté des cas individuels de tachycardie, d'arythmie, d'angor, d'infarctus du myocarde lors d'administration d'IEC en association avec une hypotension.

Affections vasculaires
Une hypotension sévère peut survenir après un début de traitement ou une augmentation de la posologie. Cela peut survenir particulièrement dans certains groupes à risque (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). En association avec une hypotension, symptômes de type vertige, sensation de faiblesse, altération de la vision.
Des bouffées vasomotrices surviennent rarement.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
On a rarement signalé une dyspnée, une sinusite, une rhinite, une glossite, une bronchite et un bronchospasme. Les IEC ont été associés au déclenchement d'un œdème angioneurotique de la face et de l'oropharynx dans un petit sous-groupe de patients. Dans des cas isolés, l'œdème angioneurotique impliquant les voies respiratoires supérieures a entraîné une obstruction fatale des voies respiratoires.

Affections gastro-intestinales
De la douleur abdominale, une diarrhée, une constipation ou une sécheresse buccale peut survenir occasionnellement. Des cas isolés de pancréatite et d'occlusion intestinale ont été signalés en association avec des IEC.
Très rares cas d'angio-œdème intestinal.

Affections hépatobiliaires
Des cas isolés d'ictère cholostatique et d'hépatite ont été décrits en association avec des IEC.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des réactions allergiques ou d'hypersensibilité peuvent survenir occasionnellement : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, éruptions de type psoriasis, alopécie.
Ces réactions peuvent s'accompagner de fièvre, myalgie, arthralgie, éosinophilie, et/ou d'une augmentation du taux d'ANA.
Une hyperhidrose survient rarement.

Affections musculo-squelettiques et systémiques
De la myalgie peut survenir occasionnellement.

Affections du rein et des voies urinaires
Une insuffisance rénale peut survenir ou s'aggraver. On a signalé des cas d'insuffisance rénale aiguë (voir « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).
Des troubles de la miction peuvent rarement survenir.

Affections des organes de reproduction et du sein
Rare : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare : œdème périphérique et douleur dans la poitrine.

Investigations
Une augmentation des taux d'urée et de créatinine peut survenir, particulièrement en cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère ou d'hypertension rénovasculaire ; cette augmentation est réversible avec l'arrêt du traitement.
On a signalé chez quelques patients une diminution du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite, ainsi que des numérations des plaquettes et des leucocytes.
Une augmentation des taux sériques des enzymes hépatiques et de la bilirubine a également été signalée.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté :

Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
www.afmps.be
Division Vigilance:
Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be

Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé
Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance

Les symptômes du surdosage sont une hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, perturbation électrolytique et insuffisance rénale.

En cas de surdosage, les patients doivent être mis sous étroite surveillance de préférence dans une unité de soins intensifs. Les taux sanguins d'électrolytes et de créatinine doivent être suivis fréquemment. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion est récente, des mesures pour prévenir l'absorption comme le lavage gastrique, l'administration d'adsorbants et de sulfate de sodium peuvent être instaurées. Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus et une expansion volumique et/ou un traitement avec de l'angiotensine II doit être envisagé. Bradycardie ou réactions vagales importantes doivent être traitées par administration d'atropine. L'utilisation d'un pacemaker peut être envisagé. Les IEC peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. L'utilisation de membranes polyacrylonitrile à haute perméabilité doit être évitée.

Classe pharmacothérapeutique : IEC, code ATC : C09AA15

Les effets bénéfiques de ZOPRANOL dans l'hypertension et en phase aiguë d’infarctus du myocarde paraissent résulter principalement de l'inhibition dans le plasma du système rénine-angiotensine-aldostérone. L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (Ki 0,4 nM dans les poumons de lapins pour le sel d'arginine de zofénoprilate) conduit à une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, ce qui entraîne une diminution de l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Bien que cette dernière soit faible, de légères augmentations de la concentration sérique de potassium peuvent se produire, en parallèle avec la perte de sodium et de liquide. L'arrêt du feed-back négatif de l'angiotensine II sur les sécrétions de rénine conduit à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine. L'activité plasmatique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est supprimée de 53,4%, 24 heures après l'administration d'une dose unique de 30 mg de zofénopril calcique.
L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine conduit à une augmentation de l'activité du système kinine-kallicréine local et circulant, ce qui contribue à une vasodilatation périphérique par activation du système prostaglandine. Il est possible que ce mécanisme soit impliqué dans les effets hypotenseurs du zofénopril calcique et soit responsable de certains effets secondaires.

Chez les patients hypertendus, l'administration de ZOPRANOL conduit à une réduction de la tension artérielle en décubitus et en position debout dans environ les mêmes proportions, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque. La résistance vasculaire systémique moyenne a tendance à diminuer après l'administration de ZOPRANOL.

Chez certains patients, l'obtention de la réduction optimale de la pression artérielle peut nécessiter plusieurs semaines de traitement. L'effet antihypertenseur est maintenu pendant le traitement long terme.

Un arrêt brutal du traitement n'a pas été associé à une rapide augmentation de la pression artérielle. Actuellement il n'existe pas de données de morbidité et de mortalité du ZOPRANOL chez les patients hypertendus.

Bien que l'effet antihypertenseur ait été observé dans toutes les races étudiées, les patients de type ethnique africain hypertendus (en général population hypertensive avec de faibles taux de rénine) ont une réponse en moyenne plus faible à une monothérapie par les IEC que les autres patients. Cette différence disparaît quand un diurétique est ajouté.

L'effet clinique résultant de l'utilisation précoce de ZOPRANOL dans les suites d’un infarctus du myocarde peut être lié à plusieurs facteurs comme la réduction des taux plasmatiques d'angiotensine II (limitant ainsi le processus de remaniement ventriculaire qui peut influencer négativement le pronostic vital du patient ayant un infarctus) et l'augmentation des concentrations plasmatiques et tissulaires des substances vasodilatatrices (système prostaglandines-kinine).
Un essai clinique randomisé, contrôlé, zofénopril versus placebo a été réalisé chez 1556 patients ayant un infarctus du myocarde de localisation antérieure et n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique. Le traitement était commencé dans les 24 heures et continué pendant 6 semaines. L'incidence du critère principal combiné (insuffisance cardiaque sévère et/ou décès à 6 semaines) était diminuée dans le groupe de patients traités par zofénopril (zofénopril 7,1%, placebo 10,6%). A un an, le taux de survie était amélioré dans le groupe zofénopril.

Autre information:
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). 
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskirène Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskirène à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo.

Le zofénopril calcique est une prodrogue, la forme active étant le composé sulfhydryle libre, zofénoprilate, résultant d'une hydrolyse thio-ester.

Absorption :
Le zofénopril calcique est rapidement et complètement absorbé par voie orale ; il est transformé en quasi totalité en zofénoprilate, dont le pic plasmatique est atteint 1,5 heure après l'administration orale du ZOPRANOL. La cinétique après dose unique est linéaire entre 10 et 80 mg de zofénopril calcique et aucune accumulation ne se produit après l'administration de 15 à 60 mg de zofénopril calcique pendant 3 semaines. La présence de nourriture dans le tractus gastro-duodénal réduit la vitesse mais pas la quantité absorbée et l'AUC du zofénoprilate est quasiment identique à jeûn ou après la prise d'aliments.

Distribution :
Approximativement 88 % de la radioactivité circulante mesurée ex-vivo, suite à l'administration d'une dose de zofénopril calcique radio-marqué, est lié aux protéines plasmatiques et le volume de distribution est de 96 litres.

Biotransformation :
Huit métabolites, correspondant à 76% de la radioactivité urinaire, ont été identifiés dans les urines suite à l'administration d'une dose de zofénopril calcique radio-marqué. Le principal métabolite est le zofénoprilate (22%), qui est ensuite métabolisé par plusieurs voies incluant la glucuro-conjugaison (17%), cyclisation et glucuro-conjugaison (13%), la cystéine conjugaison (9%) et la S-méthylation du groupement thiol (8%). La demi-vie du zofénoprilate est de 5,5 heures et sa clairance totale est de 1300 ml/min après administration orale de zofénopril calcique.

Elimination :
Le zofénoprilate radio-marqué administré par voie intraveineuse est éliminé par les urines (76%) et les fèces (16%), alors qu'après une administration orale de zofénopril calcique radio-marqué, on retrouve respectivement 69% et 26% de la radioactivité dans les urines et dans les fèces, ce qui indique deux voies d'élimination (foie et rein).

Pharmacocinétiques chez les populations spéciales :

Pharmacocinétique chez les personnes âgées :
Chez les personnes âgées, l'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire quand la fonction rénale est normale.

Pharmacocinétique en cas de dysfonctionnement rénal :
Basé sur la comparaison des paramètres pharmacocinétiques clés du zofénoprilate mesurés après administration orale de zofénopril calcique radio-marqué, les patients ayant une insuffisance rénale modérée (45 < clairance de la créatinine < 90 ml/min) éliminent le zofénopril à la même vitesse que les sujets normaux (clairance de la créatinine > 90 ml/min).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (7 à 44 ml/min), la vitesse d'élimination est réduite d'environ 50% de la vitesse normale. Cela indique que chez ces patients la dose de départ de ZOPRANOL doit être réduite de moitié.

Chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ou dialyse péritonéale, la vitesse d'élimination est réduite à 25% de la vitesse normale. Cela indique que chez ces patients la dose de départ de ZOPRANOL doit être du quart de la dose de départ usuelle.

Pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques :
Chez les patients avec dysfonctionnement hépatique léger à modéré ayant reçu une dose unique de zofénopril calcique radio-marqué, les valeurs des Cmax et Tmax du zofénoprilate étaient similaires à celles des sujets normaux.
Cependant, les valeurs des AUC retrouvées chez les patients cirrhotiques étaient doublées par rapport à celles des sujets normaux, indiquant que la dose initiale de ZOPRANOL chez les patients avec dysfonctionnement hépatique léger à modéré doit être réduite de moitié par rapport aux sujets à fonction hépatique normale.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur le zofénopril et le zofénoprilate chez les patients avec dysfonctionnement hépatique sévère, ainsi zofénopril est contre-indiqué chez ce type de patients.

Dans les études de toxicité après administration répétée par voie orale qui ont été conduites chez trois espèces de mammifères, la plupart des effets reliés au traitement étaient ceux habituellement rencontrés pour les IEC. Ces changements incluaient une diminution des paramètres érythrocytaires, une augmentation de l'urée sérique, une diminution de la masse cardiaque et une hyperplasie des cellules juxta-glomérulaires, qui se produisent à des doses plus élevées que les doses maximales recommandées chez l'homme. Dans une étude de toxicité après administration répétée par voie orale chez le chien, une dyscrasie sanguine spécifique à l’espèce liée à une réaction immunologique est apparue à forte dose.
Aucune différence significative dans l'activité des enzymes du cytochrome P450 n'a été observée dans l'étude de toxicologie à doses répétées par voie orale chez le singe pendant 1 an.

Dans les études de reproduction, le zofénopril a engendré une diminution dose-dépendante de la vitesse de croissance de la descendance, une néphrotoxicité et une viabilité post natale réduite pour des doses comprises entre 90 et 270 mg/kg pour la génération F1. Le traitement par le zofénopril durant la grossesse a causé une toxicité fœtale dans la descendance chez le rat et également une embryo- et une foeto-toxicité chez le lapin mais seulement pour des doses materno-toxiques.

Les études de génotoxicité ont montré que le zofénopril n'était pas mutagène ni clastogène.

Les études de cancérogénèse conduites chez la souris et le rat n'ont pas révélé de carcinogénicité. Une augmentation de l'incidence de l'atrophie testiculaire s'est produite uniquement dans les études chez la souris, la signification clinique de celle-ci étant inconnue.

Noyau : cellulose microcristalline, lactose monohydrate, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 6000.

Sans objet

3 ans

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes en PVDC/PVC/aluminium ou Aclar/aluminium ou PVC/PE/PVDC/aluminium, conditionnements de :
ZOPRANOL 7,5 mg – 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, unidoses de 50, 56, unidoses de 56, 90 ou 100 comprimés pelliculés
ZOPRANOL 15 mg – 12, 14, 15, 28, 30, 50, unidoses de 50, 56, unidoses de 56, 90 ou 100 comprimés pelliculés
ZOPRANOL 30 mg – 7, 14, 15, 28, 30, 50, unidoses de 50, 56, unidoses de 56, 90 ou 100 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières.

MENARINI International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxembourg

Belgique
ZOPRANOL 7,5 mg (plaquette PVDC/PVC/aluminium): BE203454 
ZOPRANOL 15 mg (plaquette PVDC/PVC/aluminium): BE203463
ZOPRANOL 30 mg (plaquette PVDC/PVC/aluminium): BE203472
ZOPRANOL 7,5 mg (plaquette Aclar/aluminium): BE473066
ZOPRANOL 15 mg (plaquette Aclar/aluminium): BE473075
ZOPRANOL 30 mg (plaquette Aclar/aluminium): BE473084
ZOPRANOL 7,5 mg (plaquette PVC/PE/PVDC/aluminium) : BE585751
ZOPRANOL 15 mg (plaquette PVC/PE/PVDC/aluminium) : BE585760
ZOPRANOL 30 mg (plaquette PVC/PE/PVDC/aluminium) : BE585777

Luxembourg
Numéros d'autorisation de mise sur le marché:

• ZOPRANOL 7,5 mg: 2010050774
• ZOPRANOL 15 mg: 2010050775
• ZOPRANOL 30 mg: 2010050776

Numéros nationaux:

• ZOPRANOL 7,5 mg 14 comprimés: 0263449
• ZOPRANOL 7,5 mg 28 comprimés: 0263452
• ZOPRANOL 7,5 mg 56 comprimés: 0263466
• ZOPRANOL 7,5 mg 56 comprimés unit dose: 0263483
• ZOPRANOL 7,5 mg 48 comprimés: 0273834
• ZOPRANOL 7,5 mg 12 comprimés: 0892041
• ZOPRANOL 7,5 mg 15 comprimés: 0892054
• ZOPRANOL 7,5 mg 30 comprimés: 0892068
• ZOPRANOL 7,5 mg 50 comprimés: 0892071
• ZOPRANOL 7,5 mg 50 comprimés unit dose: 0892085
• ZOPRANOL 7,5 mg 90 comprimés: 0892099
• ZOPRANOL 7,5 mg 100 comprimés: 0892104
• ZOPRANOL 15 mg 14 comprimés: 0263497
• ZOPRANOL 15 mg 28 comprimés: 0263502
• ZOPRANOL 15 mg 56 comprimés: 0263516
• ZOPRANOL 15 mg 56 comprimés unit dose: 0263533
• ZOPRANOL 15 mg 12 comprimés: 0892118
• ZOPRANOL 15 mg 15 comprimés: 0892121
• ZOPRANOL 15 mg 30 comprimés: 0892135
• ZOPRANOL 15 mg 50 comprimés: 0892149
• ZOPRANOL 15 mg 50 comprimés unit dose: 0892152
• ZOPRANOL 15 mg 90 comprimés: 0892166
• ZOPRANOL 15 mg 100 comprimés: 0892183
• ZOPRANOL 30 mg 14 comprimés: 0263547
• ZOPRANOL 30 mg 28 comprimés: 0263551
• ZOPRANOL 30 mg 56 comprimés: 0263564
• ZOPRANOL 30 mg 56 comprimés unit dose: 0263578
• ZOPRANOL 30 mg 7 comprimés: 0350236
• ZOPRANOL 30 mg 15 comprimés: 0892197
• ZOPRANOL 30 mg 30 comprimés: 0892202
• ZOPRANOL 30 mg 50 comprimés: 0892216
• ZOPRANOL 30 mg 50 comprimés unit dose: 0892233
• ZOPRANOL 30 mg 90 comprimés: 0892247
• ZOPRANOL 30 mg 100 comprimés: 0892251

Date de première autorisation : 31 mai 1999
Date du renouvellement : 15 décembre 2009

Date de révision du texte : 12/2024
Date d’approbation du texte : 02/2025

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