ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 50 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4.520‑11.300 IE/mg proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA‑recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie‑apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII‑deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO‑standaard voor factor VIII‑producten. De factor VIII‑activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII‑activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII‑activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII‑activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII‑activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in‑vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen‑ of hamsterproteïnen.

Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio‑oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen‑ en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA‑gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

a)  Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)  De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII‑stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII‑remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)  ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)  De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s = niet eerder behandelde patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A‑1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/03/271/001
EU/1/03/271/011

07/2023

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

ADVATE 500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 100 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4.520‑11.300 IE/mg proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA‑recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie‑apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII‑deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO‑standaard voor factor VIII‑producten. De factor VIII‑activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII‑activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII‑activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII‑activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII‑activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in‑vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen‑ of hamsterproteïnen.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van  de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen‑ en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG‑immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda‑eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII‑product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII‑remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII‑therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofilie en met factor VIII‑remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio‑oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen‑ en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA‑gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

a)  Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)  De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII‑stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII‑remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)  ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)  De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s = niet eerder behandelde patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC‑code: B02BD02.

Het factor VIII‑/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII‑glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII‑activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII‑deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Gegevens over immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP‑onderzoek 060103 zijn ITI‑behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004) werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.

In onderzoek 060201 zijn twee lange‑termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie) in "Immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie) die factor VIII‑remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

^a   Berekend als (Cmax ‑ Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post‑infusie Factor VIII‑waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t_½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I‑glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

• ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
• ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III‑hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

• Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
• Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
• Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
• Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

• Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
• Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
• Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.  Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE‑poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.  Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.  Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.  Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.  Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.  Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.  Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE‑poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE‑poeder (Fig. C).
8.  Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE‑poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a  Fig. b  Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

• Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.  Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C en 25 °C).
2.  Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.  Open de ADVATE‑verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.
4.  Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.  Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE‑injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.
6.  Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE‑poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.  Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.  Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.
3.  Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.  Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A‑1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/03/271/002
EU/1/03/271/012

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.

07/2023

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

ADVATE 1000 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 200 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4.520‑11.300 IE/mg proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA‑recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie‑apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII‑deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO‑standaard voor factor VIII‑producten. De factor VIII‑activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII‑activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII‑activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII‑activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII‑activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in‑vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen‑ of hamsterproteïnen.

Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen‑ en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG‑immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda‑eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII‑product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII‑remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII‑therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofilie en met factor VIII‑remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio‑oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen‑ en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA‑gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

a)  Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)  De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII‑stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII‑remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)  ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)  De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s = niet eerder behandelde patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC‑code: B02BD02.

Het factor VIII‑/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII‑glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII‑activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII‑deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Gegevens over immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP‑onderzoek 060103 zijn ITI‑behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004) werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.

In onderzoek 060201 zijn twee lange‑termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie) in "Immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie) die factor VIII‑remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

^a   Berekend als (Cmax ‑ Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post‑infusie Factor VIII‑waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t_½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I‑glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

• ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
• ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III‑hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

• Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
• Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
• Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
• Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

• Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
• Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
• Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.  Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE‑poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.  Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.  Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.  Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.  Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.  Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.  Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE‑poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE‑poeder (Fig. C).
8.  Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE‑poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a  Fig. b  Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

• Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.  Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C en 25 °C).
2.  Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.  Open de ADVATE‑verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.
4.  Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.  Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE‑injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.
6.  Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE‑poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.  Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.  Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.
3.  Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.  Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A‑1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/03/271/003
EU/1/03/271/013

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.

07/2023

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

ADVATE 1500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 300 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4.520‑11.300 IE/mg proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA‑recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie‑apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII‑deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO‑standaard voor factor VIII‑producten. De factor VIII‑activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII‑activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII‑activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII‑activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII‑activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in‑vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen‑ of hamsterproteïnen.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van  de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen‑ en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG‑immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda‑eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII‑product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII‑remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII‑therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofilie en met factor VIII‑remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio‑oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen‑ en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA‑gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

a)  Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)  De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII‑stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII‑remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)  ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)  De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s = niet eerder behandelde patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC‑code: B02BD02.

Het factor VIII‑/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII‑glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII‑activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII‑deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Gegevens over immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP‑onderzoek 060103 zijn ITI‑behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004) werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.

In onderzoek 060201 zijn twee lange‑termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie) in "Immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie) die factor VIII‑remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

^a   Berekend als (Cmax ‑ Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post‑infusie Factor VIII‑waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t_½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I‑glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

• ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
• ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III‑hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

• Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
• Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
• Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
• Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

• Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
• Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
• Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.  Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE‑poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.  Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.  Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.  Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.  Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.  Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.  Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE‑poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE‑poeder (Fig. C).
8.  Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE‑poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a  Fig. b  Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

• Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.  Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C en 25 °C).
2.  Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.  Open de ADVATE‑verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.
4.  Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.  Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE‑injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.
6.  Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE‑poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.  Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.  Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.
3.  Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.  Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A‑1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/03/271/004
EU/1/03/271/014

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.

07/2023

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

ADVATE 2000 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 400 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4.520‑11.300 IE/mg proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA‑recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie‑apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII‑deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO‑standaard voor factor VIII‑producten. De factor VIII‑activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII‑activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII‑activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII‑activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII‑activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in‑vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen‑ of hamsterproteïnen.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van  de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen‑ en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG‑immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda‑eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII‑product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII‑remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII‑therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofilie en met factor VIII‑remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio‑oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen‑ en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA‑gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

a)  Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)  De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII‑stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII‑remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)  ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)  De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s = niet eerder behandelde patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC‑code: B02BD02.

Het factor VIII‑/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII‑glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII‑activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII‑deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Gegevens over immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP‑onderzoek 060103 zijn ITI‑behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004) werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.

In onderzoek 060201 zijn twee lange‑termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie) in "Immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie) die factor VIII‑remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

^a Berekend als (Cmax ‑ Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post‑infusie Factor VIII‑waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t_½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I‑glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

• ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
• ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III‑hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

• Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
• Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
• Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
• Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

• Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
• Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
• Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.  Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE‑poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.  Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.  Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.  Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.  Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.  Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.  Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE‑poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE‑poeder (Fig. C).
8.  Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE‑poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a  Fig. b  Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

• Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.  Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C en 25 °C).
2.  Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.  Open de ADVATE‑verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.
4.  Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.  Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE‑injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.
6.  Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE‑poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.  Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.  Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.
3.  Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.  Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A‑1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/03/271/005
EU/1/03/271/015

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.

07/2023

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

ADVATE 3000 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon bevat nominaal 3000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 600 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4.520‑11.300 IE/mg proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA‑recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie‑apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII‑deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO‑standaard voor factor VIII‑producten. De factor VIII‑activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII‑activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII‑activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII‑activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII‑activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in‑vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen‑ of hamsterproteïnen.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van  de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen‑ en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG‑immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda‑eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII‑product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII‑remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII‑therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofilie en met factor VIII‑remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio‑oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen‑ en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA‑gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

a)  Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)  De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII‑stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII‑remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)  ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)  De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s = niet eerder behandelde patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC‑code: B02BD02.

Het factor VIII‑/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII‑glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII‑activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII‑deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Gegevens over immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP‑onderzoek 060103 zijn ITI‑behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004) werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.

In onderzoek 060201 zijn twee lange‑termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie) in "Immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie) die factor VIII‑remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

^a   Berekend als (Cmax ‑ Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post‑infusie Factor VIII‑waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t_½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I‑glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

• ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
• ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III‑hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

• Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
• Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
• Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
• Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

• Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
• Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
• Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.  Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE‑poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.  Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.  Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.  Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.  Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.  Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.  Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE‑poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE‑poeder (Fig. C).
8.  Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE‑poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a  Fig. b  Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

• Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.  Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C en 25 °C).
2.  Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.  Open de ADVATE‑verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.
4.  Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.  Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE‑injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.
6.  Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE‑poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.  Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.  Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.
3.  Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.  Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A‑1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/03/271/006
EU/1/03/271/016

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.

07/2023

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 125 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4.520‑11.300 IE/mg proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA‑recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie‑apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII‑deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO‑standaard voor factor VIII‑producten. De factor VIII‑activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII‑activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII‑activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII‑activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de factor VIII‑activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in‑vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen‑ of hamsterproteïnen.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van  de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen‑ en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.

Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG‑immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda‑eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII‑product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII‑remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII‑therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofilie en met factor VIII‑remmers.

Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan verkeerde toediening (intra‑arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio‑oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen‑ en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA‑gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

a)  Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)  De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII‑stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII‑remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)  ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)  De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s = niet eerder behandelde patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC‑code: B02BD02.

Het factor VIII‑/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII‑glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII‑activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII‑activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII‑deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Gegevens over immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP‑onderzoek 060103 zijn ITI‑behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004) werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.

In onderzoek 060201 zijn twee lange‑termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII‑deficiëntie) in "Immuuntolerantie‑inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie) die factor VIII‑remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII‑deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

^a   Berekend als (Cmax ‑ Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post‑infusie Factor VIII‑waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t_½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra‑arteriële toediening en na paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.

Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I‑glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

• ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
• ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III‑hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

• Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
• Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
• Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
• Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

• Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
• Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
• Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.  Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE‑poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.  Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.  Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.  Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.
5.  Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.  Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.  Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE‑poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE‑poeder (Fig. C).
8.  Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE‑poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a  Fig. b  Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

• Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.  Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C en 25 °C).
2.  Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.  Open de ADVATE‑verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.
4.  Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.  Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE‑injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.
6.  Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE‑poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.