Algemeen - Farmorubicine mag uitsluitend worden toegediend onder toezicht van een erkende arts die ervaring heeft met behandelingen met cytotoxica.

Voordat de behandeling met epirubicine gestart wordt, moet de patiënt hersteld zijn van acute toxiciteiten (zoals stomatitis, neutropenie, trombocytopenie en veralgemeende infecties) als gevolg van een eerdere behandeling met cytotoxica.

Hoewel behandeling met hoge doses Farmorubicine (bijv. ≥ 90 mg/m² iedere 3-4 weken) bijwerkingen veroorzaakt die over het algemeen vergelijkbaar zijn met de bijwerkingen gezien bij standaarddoses (< 90 mg/m² iedere 3-4 weken), kan de ernst van neutropenie en stomatitis/slijmvliesontsteking toegenomen zijn. Bij behandeling met hoge doses epirubicine is speciale aandacht vereist voor mogelijke klinische complicaties als gevolg van ernstige myelosuppressie.
Initiële behandeling met Farmorubicine moet voorafgegaan worden door een zorgvuldige monitoring van een aantal laboratoriumparameters zowel als van de cardiale functie. Gedurende elke behandelingscyclus moeten de patiënten frequent en zorgvuldig gecontroleerd worden.

Hartfunctie - Harttoxiciteit is een gekend risico van anthracyclinebehandelingen dat tot uiting kan komen in vroege (acute harttoxiciteit) of late (vertraagde harttoxiciteit) effecten.

Vroege effecten (acute harttoxiciteit). Acute harttoxiciteit met epirubicine omvat hoofdzakelijk sinustachycardie en/of afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG), zoals niet specifieke veranderingen van het ST-segment of de T-golf. Daarnaast is melding gemaakt van tachyaritmie, waaronder vroegtijdige ventrikelcontracties, ventrikeltachycardie en bradycardie, evenals atrioventriculair blok en bundeltakblok. Deze effecten hebben doorgaans geen voorspellende waarde voor verdere ontwikkeling van vertraagde harttoxiciteit, zijn zelden van klinisch belang en vormen over het algemeen geen reden om de behandeling met Farmorubicine te staken.

Late effecten (vertraagde harttoxiciteit). Vertraagde harttoxiciteit ontwikkelt zich doorgaans op een later moment gedurende de behandeling met Farmorubicine of binnen 2 tot 3 maanden na de behandeling, maar er is ook melding gemaakt van latere gevallen (verscheidene maanden tot jaren na voltooiing van de behandeling). Vertraagde cardiomyopathie uit zich als een afgenomen ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF) en/of tekenen en symptomen van congestief hartfalen (CHF) zoals dyspneu, longoedeem, (enkel)oedeem, cardio- en hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurale effusie en galopritme. Levensbedreigend CHF is de ernstigste vorm van anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie en vertegenwoordigt de cumulatieve dosisbeperkende toxiciteit van dit type geneesmiddel.
Het risico op het ontwikkelen van CHF neemt snel toe met totale cumulatieve doses epirubicine hoger dan 900-1000 mg/m²; deze cumulatieve dosis mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden overschreden (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, Klinische studies).

De hartfunctie moet worden gecontroleerd voordat de patiënt behandeling met epirubicine ondergaat en moet gedurende de gehele behandeling worden gevolgd om het risico op een ernstige hartfunctiestoornis te minimaliseren. Dit risico kan worden beperkt door een regelmatige controle van de LVEF gedurende de behandeling, waarbij Farmorubicine direct moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van een gestoorde functie.
Hoewel endomyocardiale biopsie wordt erkend als de meest aangewezen diagnostische manier om anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie te detecteren, kan dit invasief onderzoek niet gemakkelijk op routinebasis worden uitgevoerd. De routinebepaling van de hartfunctie voor en gedurende een behandeling met Farmorubicine kan bestaan uit een electrocardiogram (ECG) en de evaluatie van de LVEF via echografische of radio-isotopische methoden. ECG-veranderingen zijn doorgaans kenmerkend voor een voorbijgaande toxiciteit. Opdat medicamenteuze behandeling efficiënt zou zijn, is het belangrijk een vroegtijdige diagnose te stellen van de geïnduceerde myocardletsels. Een reductie van het QRS-voltage, of een verlenging boven de normale limieten van het systolische tijdsinterval (PEP/LVET) kunnen, net zoals een verlaging van de LVEF, kenmerkend zijn voor een typische anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie.
De geschikte kwantitatieve methode voor herhaalde bepaling van de hartfunctie (evaluatie van LVEF) bestaat uit echocardiografie (ECHO) of radio-isotopische methoden (‘multi-gated radionuclide angiography’ [MUGA]). Voornamelijk bij patiënten met risicofactoren voor verhoogde harttoxiciteit wordt aanbevolen bij aanvang een hartonderzoek met ECG en ofwel MUGA-scan of ECHO te verrichten. Herhaalde MUGA- of ECHO-bepalingen van de LVEF dienen te worden verricht, met name bij hogere, cumulatieve anthracyclinedoseringen. De beoordelingstechniek dient gedurende de follow-up dezelfde te zijn.

Gezien het risico op cardiomyopathie, mag de cumulatieve dosis van 900-1000 mg/m² epirubicine alleen met uiterste voorzichtigheid worden overschreden: boven deze cumulatieve doses neemt het risico op ontwikkeling van CHF sterk toe.

Bij aanwezigheid van andere risicofactoren (bijvoorbeeld een actieve of sluimerende hart- en vaatziekte, eerdere of gelijktijdige radiotherapie van het mediastinale/pericardiale gebied, eerdere behandeling met andere anthracyclines of anthracenedionen en gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de hartcontractiliteit kunnen onderdrukken of cardiotoxische geneesmiddelen [bijv. trastuzumab]), kan cardiale toxiciteit voorkomen bij lagere cumulatieve doses (zie rubriek 4.5) met een verhoogd risico bij ouderen.

Anthracyclines, waaronder epirubicine, mogen niet in combinatie met andere cardiotoxische middelen worden toegediend, tenzij de hartfunctie van de patiënt nauwlettend wordt gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Patiënten die anthracyclines krijgen nadat de behandeling met andere cardiotoxische middelen is stopgezet, vooral wanneer die middelen een lange halfwaardetijd hebben, zoals trastuzumab, kunnen ook een verhoogd risico op de ontwikkeling van cardiotoxiciteit lopen. De gemelde halfwaardetijd van trastuzumab is variabel. Trastuzumab kan tot nog wel 7 maanden in de circulatie blijven. Daarom moet de arts, indien mogelijk, anthracycline-bevattende therapie mijden tot 7 maanden na stopzetting van een behandeling met trastuzumab. Als dit niet mogelijk is, wordt nauwlettende controle van de hartfunctie van de patiënt aanbevolen.

De hartfunctie moet bijzonder nauwgezet worden gecontroleerd bij patiënten die hoge cumulatieve doses krijgen en patiënten met risicofactoren. Harttoxiciteit kan nochtans met epirubicine ook bij lagere cumulatieve doses optreden, ongeacht de aanwezigheid van risicofactoren: onder deze omstandigheden moet de controle van de hartfunctie bijzonder nauwgezet uitgevoerd worden. Bij patiënten met verstoorde hartfunctie moet het nut van een verdere behandeling nauwkeurig afgewogen worden tegen het mogelijke risico.

Er zijn sporadische meldingen geweest van foetale/neonatale cardiotoxische voorvallen, waaronder foetale sterfte na blootstelling in utero aan epirubicine (zie rubriek 4.6).

De resultaten verkregen met verschillende diersoorten en de klinische resultaten hebben duidelijk aangetoond dat epirubicine minder cardiotoxisch is dan doxorubicine.
Waarschijnlijk is de toxiciteit van epirubicine en andere anthracylines en anthracenedionen additief.

Hematologische toxiciteit - Zoals andere cytotoxica kan epirubicine myelosuppressie veroorzaken. Het hematologisch profiel moet voorafgaand aan en tijdens iedere behandelingscyclus met Farmorubicine worden bepaald, inclusief totale en differentiële telling van witte bloedcellen (WBC) en telling van rode bloedcellen en bloedplaatjes. Dosisafhankelijke, reversibele leukopenie en/of granulocytopenie (neutropenie) is het voornaamste teken van epirubicine-hematologische toxiciteit en vormt de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit van het geneesmiddel. Leukopenie en neutropenie zijn over het algemeen ernstiger bij schema’s met hoge dosissen, waarbij de nadir in de meeste gevallen wordt bereikt tussen dag 10 en 14 van de behandeling; dit is doorgaans van voorbijgaande aard en WBC-/neutrofieltellingen keren in de meeste gevallen tegen dag 21 tot hun normale waarden terug.
Hoe dan ook vereist de leukopenie een zorgvuldige hematologische controle, aangezien een persisterende ernstige myelosuppressie kan resulteren in superinfecties en/of hemorragieën die intensieve zorgen vereisen.
Trombocytopenie en anemie kunnen eveneens optreden. Klinische gevolgen van ernstige myelosuppressie zijn pyrexie, infectie, sepsis, septische shock, hemorragie, weefselhypoxie of overlijden van de patiënt.

Secundaire leukemie - Secundaire leukemie, met of zonder preleukemische fase, werd gemeld bij patiënten die werden behandeld met anthracyclines, waaronder epirubicine. Secundaire leukemie komt vaker voor wanneer de patiënt wordt behandeld met anthracyclines in combinatie met DNA-beschadigende antineoplastische middelen, in combinatie met bestralingstherapie, wanneer de patiënt een zware voorbehandeling met cytotoxica heeft gehad of wanneer de anthracyclinedoseringen werden verhoogd. Deze gevallen van leukemie kunnen een latentietijd van 1 tot 3 jaar hebben (zie rubriek 5.1).

Gastro-intestinale aandoeningen - Epirubicine is emetogeen. Slijmvliesontsteking/stomatitis doet zich over het algemeen kort na toediening van het geneesmiddel voor en kan zich, indien ernstig, in enkele dagen verder ontwikkelen tot mondulcera. De meeste patiënten zijn tegen de derde week van de behandeling hersteld van deze bijwerking.

Leverfunctie – De voornaamste eliminatieweg van epirubicine is het hepatobiliair systeem; In het geval van een verminderde leverfunctie of bij een verstoorde galafvloei, kan een vertraagde eliminatie van het geneesmiddel optreden, samen met een versterking van de algehele toxiciteit.
De totale bilirubine-, AST-, ALT- en alkalische fosfatasewaarden in het serum moeten voorafgaand aan en gedurende de behandeling met Farmorubicine worden bepaald. Bij patiënten met verhoogde bilirubine- of AST-waarden kan een langzamere klaring van het geneesmiddel optreden met een toename van de algehele toxiciteit. Voor deze patiënten wordt een lagere dosis aanbevolen. (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Algemeen gebruikte richtlijnen voor dosisreductie bij leverinsufficiëntie zijn gebaseerd op volgende gegevens :
 
Serumbilirubine  Dosisreductie
1,2 – 3,0 mg/100 ml  50 %
3,1 – 5,0 mg/100 ml  75 %
 
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mogen geen epirubicine krijgen (zie rubriek 4.3).

Nierfunctie - Het serumcreatinine moet voorafgaand aan en gedurende de behandeling worden gecontroleerd. Een aangepaste dosering is noodzakelijk bij patiënten met serumcreatinine > 5 mg/dl (zie rubriek 4.2).

Effecten op de injectieplaats - Als gevolg van injectie in een klein bloedvat of herhaalde injecties in dezelfde ader kan flebosclerose ontstaan. Het risico op flebitis/tromboflebitis op de injectieplaats kan worden geminimaliseerd door de aanbevolen toedieningsprocedures te volgen (zie rubriek 4.2).

Extravasatie - Extravasatie van epirubicine tijdens intraveneuze injectie kan aanleiding geven voor lokale pijn, ernstige weefselbeschadiging (blaarvorming, cellulitis) en -necrose. Veneuze sclerose kan het resultaat zijn van een injectie in een klein bloedvat of van herhaalde injecties in dezelfde ader. Om het risico op extravasatie te minimalizeren en zeker te zijn dat de ader behoorlijk doorspoeld wordt na toediening van het geneesmiddel, is het raadzaam het geneesmiddel toe te dienen via de leiding van een correct lopend infuus van een fysiologische zoutoplossing nadat gecheckt werd dat de naald correct werd ingebracht en gefixeerd.
Mochten er zich tekenen of symptomen van extravasatie voordoen tijdens intraveneuze toediening van epirubicine, dan moet de infusie van het geneesmiddel direct worden gestaakt, en de nodige ingrepen ter behandeling van de extravasatie moeten onmiddellijk gestart worden.
Extravasatie als bijwerking van anthracyclines kan worden voorkomen of verminderd door onmiddellijk gebruik van een specifieke behandeling, bijv. dexrazoxaan (zie de betreffende bijsluiter voor gebruik). De pijn van de patiënt kan worden verlicht door het gebied te koelen en koel te houden door gebruik van hyaluronzuur en DMSO . De patiënt moet nauwlettend worden gevolgd gedurende de hierop volgende periode, aangezien necrose nog enkele weken na de extravasatie kan optreden.
Met het oog op een mogelijke excisie moet een plastisch chirurg worden geraadpleegd in geval van extravasatie.

Overige bijwerkingen - Zoals bij andere cytotoxica, is bij gebruik van epirubicine soms melding gemaakt van tromboflebitis en embolieën, waaronder longembolie (in enkele gevallen fataal).

Farmorubicine kan de toxiciteit van andere therapieën versterken. Hiermee moet rekening gehouden worden in het bijzonder wanneer hoge-dosescombinatietherapieën worden gebruikt, en de beschikbaarheid van ondersteunende zorgen en faciliteiten moet voorzien worden vooraleer een intensieve behandeling met hoge doses aan te vatten.

Tumorlysissyndroom - Epirubicine kan hyperuricemie induceren door het extensieve purinekatabolisme dat samengaat met de snelle door het geneesmiddel geïnduceerde lysis van neoplastische cellen (tumorlysissyndroom). Bloedspiegels van urinezuur, kalium, calcium, fosfaat en creatinine moeten worden gecontroleerd na de eerste behandeling teneinde dit fenomeen te herkennen en correct te behandelen. Hydratatie, alkalinisatie van de urine en profylaxe met allopurinol ter voorkoming van hyperuricemie kunnen mogelijke complicaties van tumorlysissyndroom minimaliseren.

Immunosuppressieve effecten/Toegenomen gevoeligheid voor infecties - Toediening van levende of levende verzwakte vaccins aan patiënten van wie het immuunsysteem is verzwakt door chemotherapeutische middelen, waaronder epirubicine, kan leiden tot ernstige of fatale infecties. (zie rubriek 4.5) Toediening van levende vaccins moet worden vermeden bij patiënten die epirubicine krijgen. Gedode of geïnactiveerde vaccins mogen wel worden toegediend; de respons op die vaccins kan echter verminderd zijn..

Voortplantingsstelsel - Epirubicine kan genotoxiciteit veroorzaken. Mannen en vrouwen die worden behandeld met epirubicine moeten gedurende de behandeling en voor een periode na het einde van de behandeling passende voorbehoedsmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.6). Patiënten die graag kinderen willen na voltooiing van de behandeling, moet worden geadviseerd genetisch advies in te winnen indien dit beschikbaar en nodig is.

Aanvullende waarschuwingen en voorzorgen bij andere toedieningswegen

Intravesicaal gebruik – Toediening van epirubicine kan leiden tot symptomen van chemische blaasontsteking (zoals dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hematurie, blaasongemakken, necrose van de blaaswand) en blaasconstrictie. Speciale aandacht is vereist voor catheterisatieproblemen (bijv. urethrale obstructie door massieve intravesicale tumoren).

Intra-arterieel gebruik - Intra-arteriële toediening van epirubicine (arteriële transkatheterembolisatie voor de lokale of plaatselijke behandeling van primair hepatocellulair carcinoom of levermetastasen) kan (naast systemische toxiciteit die kwalitatief vergelijkbaar is met die bij intraveneuze toediening van epirubicine) leiden tot lokale of plaatselijke voorvallen, waaronder gastroduodenale ulcera (waarschijnlijk door reflux van het geneesmiddel in de arteria gastrica) en vernauwing van de galwegen als gevolg van door het geneesmiddel geïnduceerde scleroserende cholangitis. Toediening langs deze weg kan wijdverspreide necrose van het geïnfuseerde weefsel tot gevolg hebben.

Hulpstof met bekend effect
Farmorubicine bevat natrium:

• Farmorubicine 10 mg Cytovial oplossing voor injectie bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.
• Farmorubicine 20 mg, 50 mg en 200 mg Cytovial oplossing voor injectie bevatten respectievelijk  35,4 mg, 88,5 mg en 354 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met, respectievelijk, 1,8%, 4,4% en 18% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Dit geneesmiddel kan verder worden bereid voor toediening met natrium bevattende oplossingen (zie rubriek 4.2) en hiermee dient rekening te worden gehouden in relatie tot het totale natriumgehalte uit alle bronnen dat aan de patiënt zal worden toegediend.

Farmorubicine kan de urine een rode kleur geven gedurende één à twee dagen na de toediening. De patiënten dienen erover geïnformeerd te worden dat deze verkleuring geen reden tot paniek is.

Farmorubicine wordt overwegend in combinatie met andere cytotoxica gebruikt. Additieve toxiciteit kan voornamelijk optreden in de vorm van beenmerg-/hematologische en gastro-intestinale effecten (zie rubriek 4.4). Bij gebruik van Farmorubicine in combinatie met chemotherapie met andere potentieel cardiotoxische middelen (bijvoorbeeld 5-fluorouracil, cyclofosfamide, cisplatine en taxanen), evenals bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen met een actieve werking op het hart (bijv. calciumkanaalblokkers) of met bepaalde typen van radiotherapie (voornamelijk na bestraling van het pericard- of mediastinum), is het nodig de hartfunctie gedurende de gehele behandeling te controleren.

Farmorubicine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Veranderingen in de leverfunctie die zijn geïnduceerd door gelijktijdige behandelingen, kunnen van invloed zijn op het metabolisme, de farmacokinetiek, therapeutische werkzaamheid en/of toxiciteit van Farmorubicine (zie rubriek 4.4).

Vaccinatie met levende vaccins moet worden vermeden bij patiënten die Farmorubicine krijgen. Dode of geïnactiveerde vaccins kunnen wel worden toegediend, hoewel het resultaat afgenomen kan zijn.

De inductie van leverenzymen door barbituraten kan een snellere metabolisatie van epirubicine en dus een verminderde activiteit veroorzaken.

Cimetidine verhoogde de AUC van epirubicine met 50% en moet daarom gestaakt worden gedurende de behandeling met Farmorubicine.

Wanneer het voorafgaand aan Farmorubicine wordt gegeven, kan paclitaxel zorgen voor toegenomen plasmaconcentraties van onveranderd epirubicine en diens metabolieten. Deze metabolieten zijn echter noch toxisch, noch actief. Gelijktijdige toediening van paclitaxel of docetaxel bleek geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van Farmorubicine wanneer Farmorubicine eerder werd toegediend dan de taxaan.
Deze combinatie kan worden toegepast bij sequentiële toediening van de twee middelen. Tussen de infusie van epirubicine en paclitaxel dient ten minste een tijdsinterval van 24 uur te zitten.

Dexverapamil kan de farmacokinetiek van epirubicine veranderen en mogelijk zijn beenmergonderdrukkende effecten verhogen.

Bij één studie werd vastgesteld dat docetaxel, wanneer het direct na epirubicine wordt toegediend, kan zorgen voor een toename van de plasmaconcentraties van epirubicinemetabolieten.

Kinine kan de initiële distributie van epirubicine vanuit bloed naar de weefsels versnellen en invloed hebben op de verdeling van epirubicine in de rode bloedcellen.

Gelijktijdige toediening van interferon α2b kan leiden tot een reductie van zowel de terminale eliminatiehalfwaardetijd als de totale klaring van epirubicine.

Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van een aanzienlijke verstoring van de hematopoëse bij een (voor)behandeling met geneesmiddelen die het beenmerg beïnvloeden (bijv. cytostatica, sulfonamide, chlooramfenicol, difenylhydantoïne, amidopyrinederivaten, antiretrovirale middelen).

Beenmergfalen kan optreden bij patiënten die gelijktijdig anthracyclines en dexrazoxaan krijgen.

Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van epirubicine bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Farmorubicine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met epirubicine noodzakelijk maakt.

Vermijd het gebruik van epirubicine tijdens het eerste trimester. Beschikbare gegevens bij de mens stellen de aan- of afwezigheid van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam gerelateerd aan het gebruik van epirubicine tijdens het 2e en 3e trimester niet vast.

Er zijn sporadische meldingen geweest van foetale en/of neonatale voorbijgaande ventriculaire hypokinesie, voorbijgaande verhoging van cardiale enzymen en van foetale sterfte als gevolg van vermoedelijke anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit na blootstelling in utero aan epirubicine in het 2e en/of 3e trimester (zie rubriek 4.4). Controleer de foetus en/of neonaat op cardiotoxiciteit en voer tests uit in overeenstemming met de zorgstandaarden van de gemeenschap.

Borstvoeding
Het is niet bekend of Farmorubicine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen, waaronder andere anthracyclines, worden uitgescheiden in de moedermelk en omdat er door epirubicine kans is op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, moet vrouwen die borstvoeding geven, worden geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met epirubicine en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis
.

Vruchtbaarheid

Epirubicine kan chromosomale schade aanrichten in de menselijke spermatozoa.

Farmorubicine kan bij premenopauzale vrouwen amenorroe of premature menopauze veroorzaken.

Op basis van dierstudies kan de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid onomkeerbaar worden aangetast (zie rubriek 5.3). Het wordt ten zeerste aanbevolen om voor de behandeling advies in te winnen over het behoud van vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd om tijdens de behandeling niet zwanger te worden en om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6,5 maanden na de laatste dosis.
Mannen die met epirubicine worden behandeld, moet worden geadviseerd om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3,5 maanden na de laatste dosis.

Er is geen systematisch onderzoek verricht naar de effecten van Farmorubicine op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Acute overdosering met Farmorubicine leidt tot ernstige myelosuppressie (vooral leukopenie en trombocytopenie), gastro-intestinale toxische effecten (vooral mucositis) en acute hartcomplicaties.
Na één enkele zeer hoge dosis epirubicine kan binnen de 24 uur een acute degeneratie van het myocard en binnen de 10 tot 14 dagen een ernstige myelosuppressie (voornamelijk leukopenie en trombocytopenie) worden verwacht. Een aangepaste, ondersteunende behandeling zoals bloedtransfusie en isolering in een steriele kamer is gedurende deze periode aangewezen.
Verscheidene maanden tot jaren na voltooiing van de behandeling is latent hartfalen waargenomen in verband met anthracyclines. Congestief hartfalen werd met andere anthracyclines tot 6 maanden na een overdosering waargenomen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Bij tekenen van hartfalen moet de patiënt worden behandeld volgens de conventionele richtlijnen.
Behandeling:
Symptomatisch. Farmorubicine is niet dialyseerbaar.

Farmacotherapeutische categorie: cytotoxisch antibioticum van de groep van de anthracyclines, ATC-code: L01DB03
Farmorubicine (epirubicinehydrochloride) is een gesynthetiseerd antimitotisch antibioticum van de groep van de anthracyclines. De mogelijkheid van Farmorubicine om complexen te vormen met DNA leidt tot een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met dat van andere anthracyclines.
Studies met celculturen hebben aangetoond dat Farmorubicine snel in de cel doordringt en teruggevonden wordt in de kern waar het de nucleïnezuren en de mitose inhibeert.
De activiteit van Farmorubicine werd vastgesteld op vele experimentele tumoren, met name: de leukemieën L1210 en P388, de sarcomen SA180 (solide en ascitische vorm), het longcarcinoom van Lewis en het coloncarcinoma 38. Tevens is aangetoond dat Farmorubicine actief is op humane tumoren (melanoma, mamma‑, long‑, prostaat‑ en ovariumcarcinoma), getransplanteerd op naakte muizen zonder thymus. Studies bij dieren hebben hoofdzakelijk gewezen op een betere therapeutische index en een verminderde cardiale en systemische toxiciteit in vergelijking met doxorubicine.

Bij patiënten met een normale lever‑ en nierfunctie wordt na een injectie van 75 tot 90 mg/m² een tri-exponentiële eliminatie waargenomen, gekenmerkt door een zeer snelle eerste eliminatiefase en een trage terminale fase met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer 40 uur.
De plasmaconcentraties van de voornaamste metaboliet, epirubicinol, zijn voortdurend lager dan en parallel met die van het onveranderde product. Farmorubicine wordt voornamelijk uitgescheiden via de lever. De hoge plasmaklaring (0,9 liter/min) en de trage eliminatie van Farmorubicine wijzen op een groot verdelingsvolume.
Farmorubicine gaat niet doorheen de bloed‑hersenbarrière.
De glucuronidatie van Farmorubicine en van epirubicinol werkt als een bijkomende metabolisatieweg. Dit zou de snellere eliminatie van Farmorubicine tegenover doxorubicine kunnen verklaren .
Bij gebruikelijke doses van 70 mg/m² in monotherapie vertonen de plasmaconcentraties een exponentiële curve die na 48 uur daalt van een piek van 2.000 ng/ml tot 5 ng/ml.
Een rechtstreekse correlatie tussen deze plasmaconcentraties en de waargenomen effecten werd niet vastgesteld.
Na intravesicale toediening is de systemische absorptie zeer gering : plasmaconcentraties van epirubicine na vesicale instillatie benaderen de detectielimiet (0,5 ng epirubicine/ml) en zijn verwaarloosbaar.

In niet-klinische studies vertoonde epirubicine een toxiciteitsmodel dat overeenstemt met een cytotoxicum. De belangrijkste doelorganen van toxiciteit na toediening van epirubicine aan dieren waren: het hemolymfopoëtische systeem, het maagdarmkanaal, de huid, het hart, de nieren, de lever en de voortplantingsorganen. Tot congestief hartfalen leidende cardiomyopathie werd dikwijls waargenomen.
Epirubicine was toxisch voor mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen in dierstudies. Bij mannelijke ratten veroorzaakte toediening van epirubicine verminderingen van afmetingen/gewicht van de testes en/of epididymides en verminderde spermatogenese. Bij vrouwelijke ratten veroorzaakte epirubicine ernstige veranderingen in de eierstokken en baarmoeder en baarmoederatrofie bij ratten en honden.
Epirubicine was embryotoxisch en teratogeen wanneer het tijdens de organogenese aan zwangere ratten werd toegediend: er werd een verhoogde incidentie van viscerale afwijkingen waargenomen. De misvormingen werden nochtans niet bij konijnen waargenomen. Een voortplantingstoxiciteit trad op bij dieren wanneer epirubicine werd toegediend aan lagere doses dan de doses die bij de mens worden aanbevolen op basis van het lichaamsoppervlak.

Epirubicine was genotoxisch in een batterij in vitro en in vivo testen. Een verhoogde incidentie van borsttumoren werd waargenomen bij vrouwelijke ratten na eenmalige en herhaalde intraveneuze doses van epirubicine.

Een lokale tolerantiestudie bij ratten en muizen toonde dat extravasatie van epirubicine weefselnecrose veroorzaakt.

• Zoutzuur
• Natriumchloride
• Water voor injecteerbare bereidingen

Het is niet aanbevolen Farmorubicine te mengen met andere geneesmiddelen in eenzelfde infuus.
Fysico-chemische onverenigbaarheden werden aangetoond met aminofylline, cefalotine, dexamethason, fluorouracil, heparine, hydrocortisone. Langdurig contact met alkalische oplossingen, die tot hydrolyse van het geneesmiddel kunnen leiden, moet worden vermeden.

3 jaar.

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

De bewaring van de oplossing voor injectie onder gekoelde condities kan leiden tot de vorming van een geleiachtig product. Dit geleiachtig product zal terugkeren naar een lichte viskeuze tot vloeibare oplossing na twee tot maximaal vier uur stabilisering bij gecontroleerde kamertemperatuur (15–25°C).

1 injectieflacon per doos.

Farmorubicine 10 mg CytoVial oplossing voor injectie bevat 10 mg epirubicinehydrochloride.
Farmorubicine 20 mg CytoVial oplossing voor injectie bevat 20 mg epirubicinehydrochloride.
Farmorubicine 50 mg CytoVial oplossing voor injectie bevat 50 mg epirubicinehydrochloride.
Farmorubicine 200 mg CytoVial oplossing voor injectie bevat 200 mg epirubicinehydrochloride.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

• Beschermingsmaatregelen voor het ziekenhuispersoneel dat Farmorubicine hanteert

Omwille van het toxische karakter van dit geneesmiddel worden de volgende maatregelen inzake bescherming aanbevolen:

• Het personeel moet voldoende opgeleid zijn in het gebruik van de juiste technieken voor het reconstitueren en manipuleren van cytostatica.
• Zwangere personeelsleden mogen niet met deze medicatie werken.
• Het personeel dat cytostatica hanteert moet de meest strikte maatregelen toepassen om contact met het product of inhalatie te vermijden: beschermbril, lange beschermjas en wegwerphandschoenen en –maskers.
• Er dient een afgeschermde plaats bepaald te zijn voor de bereiding (bij voorkeur onder een laminar flow). Het werkoppervlak dient beschermd te zijn met absorberend geplastificeerd wegwerppapier.
• Alle voorwerpen die tijdens de bereiding, toediening of schoonmaak gebruikt worden, inclusief de handschoenen, dienen in een hoog-risico-afvalzak weggegooid te worden, en bij hoge temperatuur verbrand te worden.

Wanneer product werd gelekt of gemorst, dient dit behandeld te worden met een verdunde oplossing van natriumhypochloriet (1% vrij chloor), bij voorkeur door onderdompeling; daarna behandelen met water. Alle materialen gebruikt bij het opkuisen moeten weggegooid worden zoals hierboven aangegeven.
Indien het product per ongeluk met de huid of de ogen in aanraking is gekomen, dient onmiddellijk overvloedig gespoeld te worden. De huid dient gespoeld te worden ofwel met water, ofwel met zeep en water, ofwel met een natriumbicarbonaatoplossing; de ogen moeten gespoeld worden met een fysiologische zoutoplossing; er dient een arts geraadpleegd te worden.
Het product moet binnen de 24 uur na het aanprikken van de rubberstop gebruikt worden: verwijder alle ongebruikte resten van de oplossing van het product zoals hierboven beschreven.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

A. Datum van eerste verlening van de vergunning:
Farmorubicine 10 mg CytoVial oplossing voor injectie: 27/04/1998
Farmorubicine 20 mg CytoVial oplossing voor injectie: 27/04/1998
Farmorubicine 50 mg CytoVial oplossing voor injectie: 27/04/1998
Farmorubicine 200 mg CytoVial oplossing voor injectie: 30/07/2001

B. Datum van laatste verlenging:

23/10/2009