Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bavencio 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg avelumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 200 mg avelumab.
Avelumab is een humaan monoklonaal IgG1‑antilichaam gericht tegen het immunomodulatoire celoppervlak-ligandeiwit PD‑L1 en wordt vervaardigd in ovariumcellen van Chinese hamsters met recombinant DNA‑technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing. De pH van de oplossing varieert van 5,0 tot 5,6 en de osmolaliteit ligt tussen 285 en 350 mOsm/kg.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bavencio is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd merkelcelcarcinoom (MCC).
Bavencio is geïndiceerd als monotherapie voor de eerstelijnsonderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) die progressievrij zijn na platina-gebaseerde chemotherapie.
Bavencio in combinatie met axitinib is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (RCC) (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door, en onder toezicht te staan van, een arts met ervaring in de behandeling van kanker.
Dosering
De aanbevolen dosis Bavencio als monotherapie is 800 mg, om de 2 weken intraveneus toegediend gedurende een periode van 60 minuten.
Toediening van Bavencio dient te worden voortgezet volgens het aanbevolen schema tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
De aanbevolen dosis Bavencio in combinatie met axitinib is 800 mg, om de 2 weken intraveneus toegediend gedurende een periode van 60 minuten, en 5 mg axitinib via tweemaal daagse orale inname (met een tussenperiode van 12 uur) met of zonder voedsel, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Raadpleeg de productinformatie van axitinib voor informatie over de dosering van axitinib.
Premedicatie
Voorafgaand aan de eerste 4 infusies van Bavencio moeten patiënten premedicatie krijgen met een antihistaminicum en met paracetamol. Als de vierde infusie voltooid is zonder infusiegerelateerde reactie, kan premedicatie voor volgende doses worden toegediend volgens het oordeel van de arts.
Aanpassingen van behandeling
Verhoging of verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen. Toediening uitstellen of staken kan noodzakelijk zijn op basis van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid; zie tabel 1.
Gedetailleerde richtlijnen voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen worden beschreven in rubriek 4.4.
Tabel 1: Richtlijnen voor het onderbreken of stopzetten van Bavencio
Behandelinggerelateerde bijwerking | Ernst* | Aanpassing van behandeling |
Infusiegerelateerde reacties | Infusiegerelateerde reactie van graad 1 | Infusiesnelheid verminderen met 50% |
Infusiegerelateerde reactie van graad 2 | Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1; infusie hervatten met een 50% lagere infusiesnelheid | |
Infusiegerelateerde reactie van graad 3 of graad 4 | Definitief stopzetten | |
Pneumonitis | Pneumonitis van graad 2 | Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1 |
Pneumonitis van graad 3 of graad 4 of recidief van pneumonitis van graad 2 | Definitief stopzetten | |
Hepatitis | Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) hoger dan 3 keer en tot 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine hoger dan 1,5 keer en tot 3 keer ULN | Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1 |
ASAT of ALAT hoger dan 5 keer ULN of totaal bilirubine hoger dan 3 keer ULN | Definitief stopzetten | |
Colitis | Colitis of diarree van graad 2 of graad 3 | Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1 |
Colitis of diarree van graad 4 of recidief van colitis van graad 3 | Definitief stopzetten | |
Pancreatitis | Vermoeden van pancreatitis | Onderbreken |
Bevestigde pancreatitis | Definitief stopzetten | |
Myocarditis | Vermoeden van myocarditis | Onderbreken |
Bevestigde myocarditis | Definitief stopzetten | |
Endocrinopathieën (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hyperglykemie) | Endocrinopathieën van graad 3 of graad 4 | Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1 |
Nefritis en nierdisfunctie | Serumcreatinine hoger dan 1,5 keer en tot 6 keer ULN | Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1 |
Serumcreatinine hoger dan 6 keer ULN | Definitief stopzetten | |
Huidreacties | Uitslag van graad 3 | Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1 |
Uitslag van graad 4 of recidiverende uitslag van graad 3 of bevestigd Stevens‑Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) | Definitief stopzetten | |
Andere immuungerelateerde bijwerkingen (waaronder myositis, hypopituïtarisme, uveïtis, myasthenia gravis, myasthenisch syndroom, Guillain‑Barrésyndroom) | Voor een van de volgende:
| Onderbreken tot bijwerkingen herstellen tot graad 0‑1 |
Voor een van de volgende:
| Definitief stopzetten |
* Toxiciteit werd ingedeeld in overeenstemming met National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (NCI‑CTCAE v4.03)
Aanpassingen van de behandeling wanneer Bavencio in combinatie met axitinib wordt gebruikt
Als ALAT of ASAT ≥ 3 keer ULN, maar < 5 keer ULN bedraagt of totaal bilirubine ≥ 1,5 keer ULN, maar < 3 keer ULN bedraagt, dienen zowel Bavencio als axitinib te worden onderbroken totdat deze bijwerkingen zijn hersteld tot graad 0‑1. Als de bijwerkingen aanhouden (langer dan 5 dagen), dient een corticosteroïdenbehandeling met prednison of equivalent middel overwogen te worden, waarna moet worden afgebouwd. Hervatten van toediening van Bavencio of axitinib of hervatten van opeenvolgende toediening van zowel Bavencio als axitinib na herstel, dient te worden overwogen. Dosisverlaging in overeenstemming met de productinformatie van axitinib dient overwogen te worden bij hervatten van toediening van axitinib.
Als ALAT of ASAT ≥ 5 keer ULN of > 3 keer ULN bedraagt met een gelijktijdig totaal bilirubine ≥ 2 keer ULN of totaal bilirubine ≥ 3 keer ULN, dienen zowel Bavencio als axitinib definitief te worden stopgezet en dient een behandeling met corticosteroïden te worden overwogen.
Aanbeveling voor dosisaanpassing van axitinib bij gebruik in combinatie met Bavencio
Wanneer Bavencio in combinatie met axitinib wordt toegediend, raadpleeg dan de productinformatie van axitinib voor de aanbevolen dosisaanpassingen voor axitinib.
Speciale populaties
Ouderen
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Bavencio bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens over Bavencio worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Nierfunctiestoornis
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Er zijn onvoldoende gegevens over patiënten met ernstige nierfunctiestoornis om doseringsadviezen te geven.
Leverfunctiestoornis
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Er zijn onvoldoende gegevens over patiënten met matige of ernstige leverfunctiestoornis om een doseringsadvies te geven.
Wijze van toediening
Bavencio dient uitsluitend voor intraveneuze infusie. Het mag niet worden toegediend als een intraveneuze push‑ of bolusinjectie.
Bavencio moet worden verdund met ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, of met natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie. Het wordt over een periode van 60 minuten toegediend als een intraveneuze infusie met een steriel, niet‑pyrogeen in‑line of add‑on filter van 0,2 micrometer met lage eiwitbinding.
Voor instructies over de bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra‑indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Avelumab wordt in verband gebracht met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste ervan, inclusief ernstige bijwerkingen, verdwenen na het starten van een geschikte medicamenteuze therapie of na onderbreking van avelumab (zie hieronder “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen”).
De meest voorkomende bijwerkingen met avelumab waren vermoeidheid (30,0%), misselijkheid (23,6%), diarree (18,5%), obstipatie (18,1%), verminderde eetlust (17,6%), infusiegerelateerde reacties (15,9%), braken (15,6%) en gewichtsverlies (14,5%).
De meest voorkomende bijwerkingen van graad ≥ 3 waren anemie (5,6%), hypertensie (3,9%), hyponatriëmie (3,6%), dyspneu (3,5%) en abdominale pijn (2,6%). Ernstige bijwerkingen waren immuungerelateerde bijwerkingen en infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van avelumab als monotherapie is geëvalueerd bij 2.082 patiënten met solide tumoren, waaronder gemetastaseerd MCC of lokaal gevorderd of gemetastaseerd UC, die 10 mg/kg avelumab om de 2 weken kregen in klinische onderzoeken (zie tabel 2).
Deze bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met avelumab als monotherapie
Frequentie | Bijwerkingen |
Bloed‑ en lymfestelselaandoeningen | |
Zeer vaak | Anemie |
Vaak | Lymfopenie, trombocytopenie |
Soms | Eosinofilie§ |
Immuunsysteemaandoeningen | |
Soms | Overgevoeligheid, geneesmiddelenovergevoeligheid, sarcoïdose** |
Zelden | Anafylactische reactie, type I-overgevoeligheid |
Endocriene aandoeningen | |
Vaak | Hypothyroïdie*, hyperthyroïdie* |
Soms | Bijnierinsufficiëntie*, auto-immuun thyreoïditis*, thyreoïditis*, auto-immuun hypothyroïdie* |
Zelden | Acute bijnierschorsinsufficiëntie*, hypopituïtarisme* |
Voedings‑ en stofwisselingsstoornissen | |
Zeer vaak | Verminderde eetlust |
Vaak | Hyponatriëmie |
Soms | Hyperglykemie* |
Zelden | Diabetes mellitus*, type 1-diabetes mellitus* |
Zenuwstelselaandoeningen | |
Vaak | Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie |
Soms | Myasthenia gravis†, myasthenisch syndroom† |
Zelden | Guillain‑Barré-syndroom*, Miller-Fisher-syndroom* |
Oogaandoeningen | |
Zelden | Uveïtis* |
Hartaandoeningen | |
Zelden | Myocarditis* |
Bloedvataandoeningen | |
Vaak | Hypertensie |
Soms | Hypotensie, overmatig blozen |
Ademhalingsstelsel‑, borstkas‑ en mediastinumaandoeningen | |
Zeer vaak | Hoesten, dyspneu |
Vaak | Pneumonitis* |
Zelden | Interstitiële longziekte* |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | Misselijkheid, diarree, obstipatie, braken, abdominale pijn |
Vaak | Droge mond |
Soms | Ileus, colitis* |
Zelden | Pancreatitis*, auto‑immuuncolitis*, enterocolitis*, auto‑immuunpancreatitis*, enteritis*, proctitis* |
Lever‑ en galaandoeningen | |
Soms | Auto‑immuunhepatitis* |
Zelden | Acuut leverfalen*, leverfalen*, hepatitis*, hepatotoxiciteit* |
Huid‑ en onderhuidaandoeningen | |
Vaak | Pruritus*, uitslag*, droge huid, maculopapuleuze uitslag* |
Soms | Eczeem, dermatitis, jeukende uitslag*, psoriasis*, erytheem*, erythemateuze uitslag*, gegeneraliseerde uitslag*, vlekkerige uitslag*, papuleuze uitslag* |
Zelden | Erythema multiforme*, purpura*, vitiligo*, gegeneraliseerde pruritus*, exfoliatieve dermatitis*, pemfigoïd*, psoriasiforme dermatitis*, geneesmiddeleneruptie*, lichen planus* |
Skeletspierstelsel‑ en bindweefselaandoeningen | |
Zeer vaak | Rugpijn, artralgie |
Vaak | Myalgie |
Soms | Myositis*, reumatoïde artritis* |
Zelden | Artritis*, polyartritis*, oligoartritis* |
Nier‑ en urinewegaandoeningen | |
Soms | Nierfalen*, nefritis* |
Zelden | Tubulo‑interstitiële nefritis*, niet-infectieuze cystitis* |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Zeer vaak | Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem |
Vaak | Asthenie, koude rillingen, influenza‑achtige ziekte |
Zelden | Systemisch ontstekingsreactiesyndroom* |
Onderzoeken | |
Zeer vaak | Gewichtsverlies |
Vaak | Creatinine in bloed verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd, lipase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, amylase verhoogd |
Soms | Alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd*, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd*, creatinefosfokinase* verhoogd |
Zelden | Transaminasen verhoogd*, vrij thyroxine verlaagd*, thyroïdstimulerend hormoon in bloed verhoogd* |
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties | |
Zeer vaak | Infusiegerelateerde reactie |
* Immuungerelateerde bijwerking op basis van medische controle
** In klinische onderzoeken werd sarcoïdose waargenomen bij patiënten die avelumab kregen in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie
† Bijwerkingen kwamen voor bij naar schatting 4.000 patiënten die werden blootgesteld aan avelumab als monotherapie nadat de gepoolde analyse had plaatsgevonden
§ Reactie alleen waargenomen in onderzoek EMR100070‑003 (deel B) na cut‑off van de gegevens van de gepoolde analyse en bijgevolg frequentie geschat
Niercelcarcinoom
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van avelumab in combinatie met axitinib is geëvalueerd bij 489 patiënten met gevorderd RCC in twee klinische onderzoeken, waar patiënten 10 mg/kg avelumab kregen om de 2 weken en 5 mg axitinib tweemaal daags oraal.
Bij deze patiëntenpopulatie waren de meest voorkomende bijwerkingen diarree (62,8%), hypertensie (49,3%), vermoeidheid (42,9%), misselijkheid (33,5%), dysfonie (32,7%), verminderde eetlust (26,0%), hypothyroïdie (25,2%), hoesten (23,7%), hoofdpijn (21,3%), dyspneu (20,9%) en artralgie (20,9%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen gemeld voor 489 patiënten met gevorderd RCC die in twee klinische onderzoeken behandeld werden met avelumab in combinatie met axitinib worden weergegeven in tabel 3.
Deze bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 3: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met avelumab in combinatie met axitinib in de klinische onderzoeken B9991002 en B9991003
Frequentie | Bijwerkingen |
Infecties en parasitaire aandoeningen | |
Soms | Pustuleuze uitslag |
Bloed‑ en lymfestelselaandoeningen | |
Vaak | Anemie, trombocytopenie |
Soms | Lymfopenie, eosinofilie |
Immuunsysteemaandoeningen | |
Vaak | Overgevoeligheid |
Endocriene aandoeningen | |
Zeer vaak | Hypothyroïdie |
Vaak | Hyperthyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, thyreoïditis |
Soms | Auto‑immuun thyreoïditis, hypofysitis |
Voedings‑ en stofwisselingsstoornissen | |
Zeer vaak | Verminderde eetlust |
Vaak | Hyperglykemie |
Soms | Diabetes mellitus, type 1‑diabetes mellitus |
Zenuwstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | Hoofdpijn, duizeligheid |
Vaak | Perifere neuropathie |
Soms | Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom |
Hartaandoeningen | |
Soms | Myocarditis |
Bloedvataandoeningen | |
Zeer vaak | Hypertensie |
Vaak | Hypotensie, overmatig blozen |
Ademhalingsstelsel‑, borstkas‑ en mediastinumaandoeningen | |
Zeer vaak | Dysfonie, hoesten, dyspneu |
Vaak | Pneumonitis |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | Diarree, misselijkheid, obstipatie, braken, abdominale pijn |
Vaak | Droge mond, colitis |
Soms | Auto‑immune colitis, auto‑immune pancreatitis, enterocolitis, ileus, necrotiserende pancreatitis |
Lever‑ en galaandoeningen | |
Vaak | Afwijkende leverfunctie |
Soms | Hepatitis, hepatotoxiciteit, immuungemedieerde hepatitis, leveraandoening |
Huid‑ en onderhuidaandoeningen | |
Zeer vaak | Uitslag, pruritus |
Vaak | Jeukende uitslag, maculopapuleuze uitslag, gegeneraliseerde pruritus, acneïforme dermatitis, erytheem, vlekkerige uitslag, papuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, dermatitis, eczeem, gegeneraliseerde uitslag |
Soms | Geneesmiddeleneruptie, erythema multiforme, psoriasis |
Skeletspierstelsel‑ en bindweefselaandoeningen | |
Zeer vaak | Artralgie, rugpijn, myalgie |
Nier‑ en urinewegaandoeningen | |
Vaak | Acuut nierletsel |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Zeer vaak | Vermoeidheid, koude rillingen, asthenie, koorts |
Vaak | Perifeer oedeem, influenza‑achtige ziekte |
Onderzoeken | |
Zeer vaak | Gewichtsverlies, alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd |
Vaak | Creatinine in bloed verhoogd, amylase verhoogd, lipase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd, creatinefosfokinase in bloed verhoogd, bloed thyreoïd‑stimulerend hormoon verlaagd, transaminasen verhoogd |
Soms | Leverfunctietest verhoogd |
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties | |
Zeer vaak | Infusiegerelateerde reactie |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gegevens voor immuungerelateerde bijwerkingen voor avelumab als monotherapie zijn gebaseerd op 2.082 patiënten, waaronder 1.650 patiënten in het fase I‑onderzoek EMR100070‑001 naar solide tumoren, 88 patiënten in onderzoek EMR100070‑003 naar MCC en 344 patiënten in onderzoek B9991001 naar UC, en gegevens voor avelumab in combinatie met axitinib zijn gebaseerd op 489 patiënten in onderzoek B9991002 en B9991003 naar RCC (zie rubriek 5.1).
De richtlijnen voor behandeling van deze bijwerkingen worden beschreven in rubriek 4.4.
Immuungerelateerde pneumonitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 1,3% (28/2.082) van de patiënten immuungerelateerde pneumonitis. Van deze patiënten was er 1 patiënt (minder dan 0,1%) met fatale afloop, 1 patiënt (minder dan 0,1%) met immuungerelateerde pneumonitis van graad 4 en waren er 6 patiënten (0,3%) met immuungerelateerde pneumonitis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde pneumonitis was 2,5 maanden (spreiding: 3 dagen tot 13,8 maanden). De mediane duur bedroeg 8,1 weken (spreiding: 4 dagen tot meer dan 4,9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,4% (9/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde pneumonitis. Alle 28 patiënten met immuungerelateerde pneumonitis werden behandeld met corticosteroïden en 21 (75%) van de 28 patiënten werden behandeld met hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 9 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,3 maanden). Immuungerelateerde pneumonitis was verdwenen bij 18 (64,3%) van de 28 patiënten op het moment van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde 0,6% (3/489) van de patiënten immuungerelateerde pneumonitis. Van deze patiënten was er geen enkele patiënt met immuungerelateerde pneumonitis van graad ≥ 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde pneumonitis was 3,7 maanden (spreiding: 2,7 maanden tot 8,6 maanden). De mediane duur bedroeg 2,6 maanden (spreiding: 3,3 weken tot meer dan 7,9 maanden).
Immuungerelateerde pneumonitis leidde bij geen enkele patiënt tot stopzetting van avelumab. Alle 3 patiënten met immuungerelateerde pneumonitis werden behandeld met hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 3,3 maanden (spreiding: 3 weken tot 22,3 maanden). Immuungerelateerde pneumonitis was verdwenen bij 2 (66,7%) van de 3 patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Immuungerelateerde hepatitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 1,0% (21/2.082) van de patiënten immuungerelateerde hepatitis. Van deze patiënten waren er 2 (0,1%) patiënten met fatale afloop en 16 (0,8%) patiënten met immuungerelateerde hepatitis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde hepatitis was 3,3 maanden (spreiding: 9 dagen tot 14,8 maanden). De mediane duur bedroeg 2,5 maanden (spreiding: 1 dag tot meer dan 7,4 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,6% (13/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde hepatitis. Alle 21 patiënten met immuungerelateerde hepatitis werden behandeld met corticosteroïden en 20 (95,2%) van de 21 patiënten kregen hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 17 dagen (spreiding: 1 dag tot 4,1 maanden). Immuungerelateerde hepatitis was verdwenen bij 12 (57,1%) van de 21 patiënten op het moment van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde 6,3% (31/489) van de patiënten immuungerelateerde hepatitis. Van deze patiënten waren er 18 patiënten (3,7%) met immuungerelateerde hepatitis van graad 3 en 3 patiënten (0,6%) met immuungerelateerde hepatitis van graad 4.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde hepatitis was 2,3 maanden (spreiding: 2,1 weken tot 14,5 maanden). De mediane duur bedroeg 2,1 weken (spreiding: 2 dagen tot 8,9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 4,7% (23/489) van de patiënten vanwege immuungerelateerde hepatitis. Alle 31 patiënten met immuungerelateerde hepatitis werden voor hepatitis behandeld waaronder 30 (96,8%) patiënten die werden behandeld met corticosteroïden en 1 patiënt met een niet‑steroïde immunosuppressief middel. Achtentwintig (90,3%) van de 31 patiënten kregen hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 2,4 weken (spreiding: 1 dag tot 10,2 maanden). Immuungerelateerde hepatitis was verdwenen bij 27 (87,1%) van de 31 patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Immuungerelateerde colitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 1,5% (31/2.082) van de patiënten immuungerelateerde colitis. Van deze patiënten waren er 10 patiënten (0,5%) met immuungerelateerde colitis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde colitis was 2,0 maanden (spreiding: 2 dagen tot 11,5 maanden). De mediane duur bedroeg 5,9 weken (spreiding: 1 dag tot meer dan 14 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,5% (11/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde colitis. Alle 31 patiënten met immuungerelateerde colitis werden behandeld met corticosteroïden en 19 (61,3%) van de 31 patiënten kregen hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 19 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,3 maanden). Immuungerelateerde colitis was verdwenen bij 22 (71%) van de 31 patiënten op het moment van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde 2,7% (13/489) van de patiënten immuungerelateerde colitis. Van deze patiënten waren er 9 patiënten (1,8%) met immuungerelateerde colitis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde colitis was 5,1 maanden (spreiding: 2,3 weken tot 14 maanden). De mediane duur bedroeg 1,6 weken (spreiding: 1 dag tot meer dan 9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,4% (2/489) van de patiënten vanwege immuungerelateerde colitis. Alle 13 patiënten met immuungerelateerde colitis werden behandeld met corticosteroïden en 12 (92,3%) van de 13 patiënten kregen hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 2,3 weken (spreiding: 5 dagen tot 4,6 maanden). Immuungerelateerde colitis was verdwenen bij 10 (76,9%) van de 13 patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Immuungerelateerde pancreatitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, trad immuungerelateerde pancreatitis op bij minder dan 1% (1/4.000) van de patiënten verspreid over klinische onderzoeken met meerdere tumortypes en bij 0,6% (3/489) van de patiënten die avelumab in combinatie met axitinib kregen, waaronder 2 patiënten (0,4%) met fatale afloop.
Immuungerelateerde myocarditis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, trad immuungerelateerde myocarditis op bij minder dan 1% (5/4.000) van de patiënten verspreid over klinische onderzoeken met meerdere tumortypes en bij 0,6% (3/489) van de patiënten die avelumab in combinatie met axitinib kregen, waaronder 2 patiënten (0,4%) met fatale afloop.
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Schildklierstoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 6,7% (140/2.082) van de patiënten immuungerelateerde schildklierstoornissen, waaronder 127 patiënten (6,1%) met hypothyroïdie, 23 (1,1%) met hyperthyroïdie en 7 (0,3%) met thyreoïditis. Van deze patiënten waren er 4 patiënten (0,2%) met immuungerelateerde schildklierstoornissen van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde schildklierstoornissen was 2,8 maanden (spreiding: 2 weken tot 12,8 maanden). De mediane duur kon niet worden geschat (spreiding: 3 dagen tot langer dan 27,6 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (4/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde schildklierstoornissen. Schildklierstoornissen waren verdwenen bij 14 (10%) van de 140 patiënten op het moment van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde 24,7% (121/489) van de patiënten immuungerelateerde schildklierstoornissen, waaronder 111 patiënten (22,7%) met hypothyroïdie, 17 (3,5%) met hyperthyroïdie en 7 (1,4%) met thyreoïditis. Van deze patiënten waren er 2 patiënten (0,4%) met immuungerelateerde schildklierstoornissen van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van schildklierstoornissen was 2,8 maanden (spreiding: 3,6 weken tot 19,3 maanden). De mediane duur was niet schatbaar (spreiding: 8 dagen tot meer dan 23,9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (1/489) van de patiënten vanwege immuungerelateerde schildklierstoornissen. Schildklierstoornissen waren verdwenen bij 15 (12,4%) van de 121 patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Bijnierinsufficiëntie
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 0,5% (11/2.082) van de patiënten immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie. Van deze patiënten was er 1 patiënt (minder dan 0,1%) met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie was 3,3 maanden (spreiding: 1 dag tot 7,6 maanden). De mediane duur kon niet worden geschat (spreiding: 2 dagen tot langer dan 10,4 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,1% (2/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie. Alle 11 patiënten met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie werden behandeld met corticosteroïden en 5 (45,5%) van de 11 patiënten kregen hooggedoseerde systemische corticosteroïden (≥ 40 mg prednison of equivalent) gedurende een mediane periode van 2 dagen (spreiding: 1 dag tot 24 dagen). Bij 3 (27,3%) van de patiënten was bijnierinsufficiëntie verdwenen op het tijdstip van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde 1,8% (9/489) van de patiënten immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie. Van deze patiënten waren er 2 patiënten (0,4%) met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie was 5,5 maanden (spreiding: 3,6 weken tot 8,7 maanden). De mediane duur was 2,8 maanden (spreiding: 3 dagen tot meer dan 15,5 maanden).
Immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie leidde bij geen enkele patiënt tot stopzetting van avelumab. Acht patiënten (88,9%) met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie werden behandeld met corticosteroïden en 2 (25%) van de 8 patiënten met hooggedoseerde corticosteroïden (≥ 40 mg prednison of equivalent) gedurende een mediane periode van 8 dagen (spreiding: 5 dagen tot 11 dagen). Bijnierinsufficiëntie was verdwenen bij 4 (44,4%) van de 9 patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Type 1-diabetes mellitus
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, deed zich type 1-diabetes mellitus zonder een alternatieve etiologie voor bij 0,2% (5/2.082) van de patiënten. Alle 5 patiënten hadden type 1‑diabetes mellitus van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van type 1‑diabetes mellitus was 3,3 maanden (spreiding: 1 dag tot 18,7 maanden). De mediane duur kon niet worden geschat (spreiding: 14 dagen tot meer dan 4,8 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,1% (2/2.082) van de patiënten vanwege type 1‑diabetes mellitus. Type 1‑diabetes mellitus was verdwenen bij 2 (40%) van de patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, deed zich type 1‑diabetes mellitus zonder een alternatieve etiologie voor bij 1,0% (5/489) van de patiënten. Van deze patiënten was er 1 patiënt (0,2%) met type 1‑diabetes mellitus van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van type 1‑diabetes mellitus was 1,9 maanden (spreiding: 1,1 maanden tot 7,3 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (1/489) van de patiënten vanwege type 1‑diabetes mellitus. Alle 5 patiënten met type 1‑diabetes mellitus werden behandeld met insuline. Type 1‑diabetes mellitus was bij geen van de patiënten verdwenen op het moment van cut‑off van de gegevens.
Immuungerelateerde nefritis en nierdisfunctie
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, deed zich immuungerelateerde nefritis voor bij 0,3% (7/2.082) van de patiënten. Er was 1 patiënt (minder dan 0,1%) met immuungerelateerde nefritis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde nefritis was 2,4 maanden (spreiding: 7,1 weken tot 21,9 maanden). De mediane duur was 6,1 maanden (spreiding: 9 dagen tot 6,1 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (4/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde nefritis. Alle 7 patiënten met immuungerelateerde nefritis werden behandeld met corticosteroïden. 6 (85,7%) van die 7 patiënten met immuungerelateerde nefritis werden behandeld met hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 2,5 weken (spreiding: 6 dagen tot 2,8 maanden). Immuungerelateerde nefritis was verdwenen bij 4 (57,1%) van de patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, deed zich immuungerelateerde nefritis voor bij 0,4% (2/489) van de patiënten. Van deze patiënten waren er 2 patiënten (0,4%) met immuungerelateerde nefritis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde nefritis was 1,2 maanden (spreiding: 2,9 weken tot 1,8 maanden). De mediane duur was 1,3 weken (spreiding: meer dan 4 dagen tot 1,3 weken).
Immuungerelateerde nefritis leidde bij geen enkele patiënt tot stopzetting van avelumab. Alle 2 patiënten met immuungerelateerde nefritis werden behandeld met hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane periode van 1,1 weken (spreiding: 3 dagen tot 1,9 weken). Immuungerelateerde nefritis was verdwenen bij 1 (50%) van de 2 patiënten op het moment van cut‑off van de gegevens.
Hepatotoxiciteit (in combinatie met axitinib)
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, werden een verhoogde ALAT en een verhoogde ASAT van graad 3 en graad 4 gemeld bij respectievelijk 9% en 7% van de patiënten.
Bij patiënten met een ALAT ≥ 3 keer ULN (graad 2‑4, n=82), herstelde de ALAT tot graad 0‑1 bij 92% van de patiënten.
Van de 73 patiënten bij wie ofwel avelumab (59%) ofwel axitinib (85%) als monotherapie, ofwel beide (55%) werden hervat, had 66% geen recidief van ALAT ≥ 3 keer ULN.
Immunogeniciteit
Voor onderzoek EMR107000‑003 bij de MCC‑populatie konden er van de 204 patiënten (88 van deel A en 116 van deel B), met ten minste één geldig resultaat voor antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA) op een willekeurig tijdstip, die werden behandeld met 10 mg/kg avelumab als een intraveneuze infusie om de 2 weken, 189 (79 van deel A en 110 van deel B) worden geëvalueerd voor ADA die tijdens de behandeling waren ontstaan en testten er 16 (8,5%) positief (7 van deel A en 9 van deel B).
Voor onderzoek B9991001 bij de UC‑populatie konden er van de 344 patiënten, met ten minste één geldig ADA‑resultaat op een willekeurig tijdstip, die werden behandeld met 10 mg/kg avelumab als een intraveneuze infusie om de 2 weken plus BSC, 325 worden geëvalueerd voor ADA die tijdens de behandeling waren ontstaan en testten er 62 (19,1%) positief.
Voor onderzoek B9991002 en onderzoek B9991003 bij de RCC‑populatie konden er van de 480 patiënten, met ten minste één geldig ADA‑resultaat op een willekeurig tijdstip, die werden behandeld met 10 mg/kg avelumab als een intraveneuze infusie om de 2 weken in combinatie met 5 mg axitinib tweemaal daags, 453 worden geëvalueerd voor ADA die tijdens de behandeling waren ontstaan, en testten er 66 (14,6%) positief.
Over het geheel genomen was er geen bewijs van gewijzigd farmacokinetisch profiel, verhoogde incidentie van infusiegerelateerde reacties of effecten op de werkzaamheid met ontwikkeling van antilichamen tegen avelumab. De invloed van neutraliserende antilichamen (nAb) is niet bekend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie
Postbus 97
B-1000 BRUSSEL
Madou
Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be
Luxemburg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy of Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé
Website: www.guichet.lu/pharmacovigilance
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1214/001
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
01/2024
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
PRIJZEN
CNK code | Verpakking | ATC5 code | Prijs | Af-fabriek prijs | Voorschriftplichtig |
---|---|---|---|---|---|
3705043 | BAVENCIO 20MG/ML OPL INF FL INJ IV 1 X 10ML | L01FF04 | - | € 908 | Ja |