• Avant d’administrer un antitussif, il faut s’assurer que les causes de la toux qui requièrent un traitement spécifique ont été recherchées.
• Le sirop Bisolvon Toux sèche ne contient pas de sucre et peut donc être utilisé par les diabétiques.
• Évitez de consommer des boissons alcoolisées lors d’un traitement par dextrométhorphane. Le dextrométhorphane renforce l’effet dépresseur de l’alcool sur le système nerveux central (voir rubrique 4.5).
• Des cas d'abus de consommation et de dépendance au dextrométhorphane ont été rapportés.
• La prudence est particulièrement recommandée chez les adolescents et les jeunes adultes, ainsi que chez les patients ayant des antécédents d’abus de médicaments ou d’utilisation de substances psychoactives.
• Il convient d'utiliser Bisolvon Toux sèche avec précaution chez des patients recevant des médicaments sérotoninergiques (autres que des inhibiteurs de la MAO), comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (par ex. la fluoxétine et la paroxétine), ou des antidépresseurs tricycliques (voir rubrique 4.5).
• Syndrome sérotoninergique : Des effets de la sérotonine, tels que le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel, ont été rapportés avec le dextrométhorphane lors de l’administration concomitante de médicaments sérotoninergiques, tels que la buprénorphine/les opioïdes, les inhibiteurs de la recapture de la sérotoninenorépinéphrine (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les médicaments qui réduisent le métabolisme de la sérotonine (tels que les inhibiteurs de la monoamine oxydase, IMAO) et les inhibiteurs du CYP2D6. Si le traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation étroite du patient est recommandée, en particulier lors de l’initiation du traitement et des augmentations posologiques. Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des troubles neuromusculaires ou des symptômes gastro-intestinaux. Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, une diminution de la posologie de Bisolvon Toux sèche ou l’arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité des symptômes.
• Il convient d’être prudent lors de l'utilisation du dextrométhorphane chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Prescrivez une dose plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique grave, ou augmentez l’intervalle entre les doses. En général, la posologie doit être soigneusement choisie pour un patient âgé, en raison de la fréquence accrue de troubles de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies supplémentaires, ou de tout autre traitement médicamenteux dans cette population.
• Les patients atteints de mastocytose, maladie rare, doivent éviter l’utilisation du dextrométhorphane. Le dextrométhorphane peut activer les cellules mastocytes, susceptibles alors de libérer de l’histamine avec les manifestations cliniques qui y sont associées.
• Les patients ne doivent pas dépasser la posologie et la durée de traitement recommandées.
• Le dextrométhorphane n’est pas recommandé pour supprimer la toux chronique. Une toux chronique peut être un symptôme précoce d'asthme. Par conséquent, Bisolvon Toux sèche n'est pas indiqué pour éliminer la toux chronique, en particulier chez l'enfant.
• Si la toux persiste au-delà de quelques jours, le médecin procédera à une réévaluation clinique.
• La durée du traitement sera aussi courte que possible et limitée à la période symptomatique.
• En cas de toux productive associée à une importante production de mucus (par ex. patients souffrant de bronchiectasie et de fibrose kystique) ou chez des patients présentant une maladie neurologique associée à un réflexe de la toux fortement diminué (notamment accident vasculaire cérébral, maladie de Parkinson et démence), un traitement antitussif par Bisolvon Toux sèche doit être administré avec une précaution particulière et uniquement après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques (voir rubrique 4.5).
• La toux productive ne doit pas être traitée avec ce médicament. Ainsi, le Bisolvon Toux sèche ne doit pas être associé à un expectorant ou à un mucolytique.
• Le dextrométhorphane est métabolisé par le cytochrome hépatique P450 2D6. L’activité de cette enzyme est génétiquement déterminée. Environ 10 % de la population (générale) sont des métaboliseurs lents du CYP2D6. Les métaboliseurs lents et les patients qui utilisent de façon concomitante des inhibiteurs du CYP2D6 peuvent présenter des effets exacerbés et/ou prolongés du dextrométhorphane. La prudence est donc requise chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 ou consommant de façon concomitante des inhibiteurs du CYP2D6 (voir aussi rubrique 4.5).
• Ce produit contient du maltitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Il peut avoir un effet laxatif léger.
• Ce produit contient du parahydroxybenzoate de méthyle qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
• Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

• Ce médicament contient 310 mg de propylène glycol dans 1 mesurette de 5 ml.
• Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le foetus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas.
• Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.

- Population pédiatrique:
Une surveillance médicale (par le personnel médical) est recommandée lors de l’utilisation chez les enfants de 6 à 12 ans (voir rubrique 4.2)
Des effets indésirables graves peuvent survenir chez les enfants en cas de surdosage, y compris des troubles neurologiques. Il faut conseiller aux soignants de ne pas dépasser la dose recommandée.

• Le dextrométhorphane présente de faibles propriétés sérotoninergiques. Il peut dès lors accroître le risque de toxicité de la sérotonine (syndrome sérotoninergique – une affection potentiellement mortelle), en particulier s'il est pris avec d'autres agents sérotoninergiques, comme la buprénorphine/les opioïdes, les inhibiteurs de la MAO ou les ISRS, les inhibiteurs de la recapture de la sérotoninenorépinéphrine (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques. En particulier, un traitement préalable ou concomitant avec des médicaments altérant le métabolisme de la sérotonine, comme des antidépresseurs du type inhibiteur de la M.A.O. peut déclencher un syndrome sérotoninergique associés à des symptômes caractéristiques tels que hyperactivité neuromusculaire (par ex. tremblement, clonus, myoclonie, hyperréflexie et rigidité pyramidale), hyperactivité autonome (par ex. diaphorèse, fièvre, tachycardie, tachypnée, mydriase) et altération de l’état mental (par ex. agitation, excitation, confusion)  (voir rubrique 4.3 – Inhibiteurs de la MAO – et rubrique 4.4).
• Inhibiteurs du CYP2D6 : le dextrométhorphane est métabolisé par le CYP2D6 et subit un métabolisme de premier passage important. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP2D6 peut augmenter les concentrations de dextrométhorphane dans l’organisme jusqu’à des valeurs plusieurs fois supérieures à la normale. Il en résulte une augmentation du risque de survenance d’effets indésirables du dextrométhorphane (agitation, confusion, tremblements, insomnie, diarrhée et dépression respiratoire) et d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 sont, entre autres, la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et la terbinafine. En cas d’administration concomitante avec la quinidine, les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane ont augmenté jusqu’à 20 fois, entraînant une augmentation de la survenance d’effets indésirables du dextrométhorphane au niveau du système nerveux central. L’amiodarone, la flécaïnide et la propafénone, la sertraline, le bupropion, la méthadone, le cinacalcet, l’halopéridol, la perphénazine et la thioridazine exercent également des effets similaires sur le métabolisme du dextrométhorphane. Si l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP2D6 et du dextrométhorphane ne peut être évitée, le patient doit être surveillé, et il peut être nécessaire de diminuer la dose de dextrométhorphane.
• Si le dextrométhorphane est utilisé en association avec des sécrétolytiques chez des patients souffrant d'une maladie de poitrine préexistante, comme une mucoviscidose et une bronchectasie, et qui présentent une hypersécrétion de mucus, un réflexe de la toux diminué peut provoquer une accumulation grave de mucus (voir rubrique 4.4).
• Toute administration concomitante d’autres substances à effet dépresseur sur le SNC, y compris l’alcool, peut induire une potentialisation mutuelle.

Grossesse
Il existe un nombre limité de données sur l’utilisation du dextrométhorphane chez la femme enceinte.
Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet nocifs directs ou indirects en termes de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser Bisolvon Toux sèche pendant le premier trimestre de la grossesse.
Une surveillance médicale est recommandée pour l’utilisation du dextrométhorphane pendant la grossesse.

De fortes doses de dextrométhorphane peuvent toutefois provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né, même si elles sont administrées pendant une courte période.

Allaitement
Le dextrométhorphane passe dans le lait maternel ; chez les nouveau-nés et les nourrissons allaités par une femme traitée, des effets ont été démontrés, notamment une hypotonie et des pauses respiratoires. Bisolvon Toux sèche est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité
Il n’existe aucune donnée disponible sur la fertilité masculine ou féminine. Les études réalisées sur l’animal n’ont pas montré d’effet du dextrométorphane sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Même lorsqu’il est utilisé correctement, ce médicament peut provoquer une légère somnolence ou des étourdissements et modifier le temps de réaction, de telle sorte qu'il peut affecter la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Ce risque est accru lorsque le produit est pris avec de l’alcool ou d’autres médicaments altérant le temps de réaction.

Plaintes et symptômes :
Un surdosage de dextrométhorphane peut être associé à : nausées, vomissements, dystonie, agitation, confusion, envie de dormir, stupeur, nystagmus, cardiotoxicité (tachycardie, ECG anormal, y compris allongement de l’intervalle QTc), ataxie, psychose toxique avec hallucinations visuelles, hyperexcitabilité.

En cas de surdosage grave, les symptômes suivants peuvent être observés : coma, dépression respiratoire, convulsions.

En cas de surdosage, des effets indésirables connus d'une fréquence ou d'un degré de gravité supérieurs peuvent survenir : nausées, vomissements, somnolence, hallucinations, troubles gastro-intestinaux, vertiges, fatigue.
Par ailleurs, les symptômes suivants peuvent apparaître : vertiges, sensation de tête légère, troubles de l’élocution, mydriase, troubles de la concentration et de la conscience comme signe d'intoxication sévère, changements de l'humeur comme la dysphorie et l'euphorie, troubles psychotiques comme la désorientation et des délires pouvant aller jusqu'à la paranoïa, hypertonie, dysarthrie, vision floue ainsi que des fluctuations de la pression artérielle.

Un surdosage important peut entraîner de la fièvre.
Les cas à l’issue mortelle rapportés font état d’une overdose combinée de dextrométhorphane avec d’autres médicaments (intoxication croisée).

Le dextrométhorphane peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique et ce risque peut être augmenté en cas de surdosage, surtout s’il est pris avec d’autres agents sérotoninergiques.

Intoxication chronique:
Une intoxication par bromures est possible en cas d’utilisation chronique du sel de bromhydrate de dextrométhorphané.

Traitement :
Si nécessaire, une surveillance intensive dans un service de soins intensifs doit être commencée avec le traitement approprié.

• L’administration de charbon actif peut être nécessaire pour des patients asymptomatiques en cas de surdosage de dextrométhorphane au cours de l’heure précédente.
• Pour les patients qui ont pris du dextrométhorphane et qui sont sous sédation ou dans le coma, l’utilisation de la naloxone, aux doses habituelles de traitement des surdoses d’opiacés, peut être envisagée. Des benzodiazépines pour les crises d’épilepsie et des benzodiazépines et des mesures de refroidissement externe pour l’hyperthermie due au syndrome sérotoninergique peuvent être utilisées.

Classe pharmacothérapeutique : antitussif, sauf associations avec des expectorants.
Code ATC : R05D A09

Le bromhydrate de dextrométhorphane est un dérivé 3-méthoxy du levorphanol. Il présente un effet antitussif mais aucun effet analgésique, dépresseur des centres respiratoires ou psychotomimétique aux doses thérapeutiques. Il est par ailleurs considéré avoir un potentiel addictif mineur. Le dextrométhorphane présente de faibles propriétés sérotoninergiques.
L'effet se manifeste 15 à 30 minutes après ingestion orale et sa durée est de 3 à 6 heures.

Absorption
Après administration orale, le dextrométhorphane est rapidement absorbé et des pics plasmatiques allant de 5,2 à 5,8 ng/ml après administration d'une dose unique de 60 mg de dextrométhorphane sont atteints dans les 2 heures.

Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre à la suite de l'administration de doses de 50 mg de dextrométhorphane a été estimé à 7,3 l ± 4,8 l (moyenne ± DS).

Biotransformation
Le dextrométhorphane subit un effet de premier passage dans le foie. Les principales étapes du métabolisme sont une O-déméthylation et une N-déméthylation oxydatives médiées par le CYP3A et le CYP2D6 suivies d'une conjugaison.
Le principal métabolite actif est le dextrorphane. Du (+)-3-méthoxymorphinane et du (+)-3-hydroxymorphinane sont également formés. Puisque le CYP2D6 est un enzyme polymorphique, le métabolisme du dextrométhorphane dépend du génotype du sujet. La fréquence du phénotype métaboliseur lent (à action CYP2D6 altérée) chez la population caucasienne se situe entre 5 et 10 % (voir sous-section « Populations spéciales »).

Elimination
L'excrétion urinaire (jusqu'à 48 heures après administration orale) peut varier de 20 à 86 % de la dose administrée. Des métabolites libres ou conjugués sont retrouvés dans les urines et seule une petite proportion du principe actif est éliminée sous forme inchangée.
On trouve moins de 0,1 % dans les fèces. À la suite d'une administration de dose unique ou multiple, la demi-vie d'élimination moyenne varie de 3,2 à 4 heures.

Populations spéciales
Métaboliseurs lents (PM) du CYP 2D6 vs. métaboliseurs rapides (EM).
Les valeurs Cmax, ASC et t1/2 du dextrométhorphane sont supérieures chez les PM que celles chez les EM, c’est-à-dire 16 fois supérieures pour la C_max, 150 fois supérieures pour l'ASC et 8 fois supérieures pour t1/2 (19,1 vs. 2,4 heures).
Les valeurs t^1/2 peuvent être étendues à 45 heures pour certains cas de PM.

Le dextromethorphan est dépourvu de potentiel génotoxique. Les données animales sont insuffisantes pour conclure sur le potentiel cancérogène non mutagène.

Toxicité pour la reproduction
Des études sur l'embryotoxicité, la toxicité périnatale/postnatale et la fécondité chez le rat ont montré des résultats négatifs jusqu'à une dose de 50 mg/kg/jour.

Saccharine sodique – Sirop de maltitol - Propylèneglycol – Arôme vanille – Arôme abricot – Parahydroxybenzoate de méthyle – Eau purifiée

Sans objet.

3 ans.

A conserver à température ambiante (entre 15°C et 25°C).

Flacon de 180 ml en verre ambré (de Type III), avec bouchon de sécurité pour enfants.

Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de la première autorisation : 04.10.2004
Date de dernier renouvellement : 23.04.2010