Asthme
L’asthme est un facteur de risque connu de réactions allergiques systémiques sévères.
Les patients doivent savoir qu’Acarizax n’est pas indiqué pour le traitement des exacerbations aiguës d’asthme. Un bronchodilatateur de courte durée d'action doit être utilisé en cas d'exacerbation aiguë d’asthme. Le patient doit consulter un médecin en cas d’inefficacité du bronchodilatateur de courte durée d'action, ou s’il doit inhaler ce médicament plus fréquemment.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin si leur asthme s’aggrave subitement.
Acarizax doit être initialement utilisé en complément du traitement antiasthmatique en cours, et non en remplacement de celui-ci. L’arrêt brutal des médicaments administrés pour le contrôle de l’asthme après l’instauration d’Acarizax n’est pas recommandé. Les doses des médicaments administrés pour le contrôle de l’asthme doivent être progressivement diminuées sous surveillance médicale et conformément aux recommandations de prise en charge de l’asthme.
Réactions allergiques systémiques sévères
Le traitement doit être interrompu et un médecin doit être immédiatement contacté en cas de réaction allergique systémique sévère, d'exacerbation sévère d’asthme, d’angio-œdème, de difficultés à avaler, de difficultés à respirer, de modification de la voix, d’hypotension ou de sensation de constriction pharyngée. Les premiers symptômes systémiques peuvent inclure des flushs (bouffées vasomotrices), un prurit, une sensation de chaleur, un malaise général et une agitation ou une anxiété.
L'adrénaline peut être nécessaire pour traiter la survenue de réactions allergiques systémiques sévères. Chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et/ou les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), les effets de l’adrénaline peuvent être potentialisés jusqu'à mettre en jeu le pronostic vital. Les effets de l’adrénaline peuvent être réduits chez les patients traités par bêtabloquants.
Chez les patients présentant une cardiopathie, le risque de réactions allergiques systémiques peut être plus important. L’expérience clinique du traitement par Acarizax chez les patients présentant une cardiopathie est limitée.
Ceci doit être pris en considération avant d’instaurer une immunothérapie allergénique.
L’instauration d’un traitement par Acarizax chez les patients ayant déjà présenté une réaction allergique systémique au cours d'une immunothérapie aux acariens par voie sous-cutanée doit être envisagée avec précaution, en ayant à disposition les traitements nécessaires en cas de survenue de réactions indésirables. Cette recommandation se fonde sur l’expérience post-commercialisation acquise avec un comprimé sublingual similaire destiné au traitement de l'allergie aux pollens de graminées, qui montre que le risque de réaction allergique sévère peut être plus important chez les patients ayant déjà présenté une réaction allergique systémique au cours d'une immunothérapie aux pollens de graminées par voie sous-cutanée.
Etat inflammatoire de la cavité buccale
Chez les patients présentant un état inflammatoire sévère de la cavité buccale (par exemple lichen plan buccal, ulcérations buccales ou mycose buccale), des plaies buccales, ou à la suite d’une chirurgie buccale, y compris une extraction dentaire, ou de la perte d’une dent, l’instauration du traitement par Acarizax doit être différée, ou le traitement en cours par ce médicament doit être temporairement interrompu, afin de permettre la cicatrisation de la cavité buccale.
Réactions allergiques locales
Un traitement par Acarizax expose le patient aux allergènes auxquels il est allergique. De ce fait, il est attendu que des réactions allergiques locales surviennent pendant la période de traitement. Ces réactions sont généralement légères ou modérées, mais des réactions oropharyngées plus sévères peuvent survenir. Si le patient présente des réactions indésirables locales significatives induites par le traitement, un médicament antiallergique (par exemple un antihistaminique) doit être envisagé.
Œsophagite à éosinophiles
Des cas d’œsophagite à éosinophiles ont été rapportés pendant un traitement par Acarizax. Chez les patients présentant des symptômes gastro-œsophagiens sévères ou persistants, tels que dysphagie ou dyspepsie, Acarizax doit être interrompu et un avis médical est requis.
Maladies auto-immunes en rémission
Des données limitées sont disponibles quant au traitement par immunothérapie de patients présentant des maladies auto-immunes en rémission. Acarizax doit ainsi être prescrit avec précaution chez ces patients.
Allergie alimentaire
Acarizax peut contenir des traces de protéines de poisson. Les données disponibles n’ont pas mis en évidence de risque accru de réactions allergiques chez les patients souffrant d’une allergie au poisson.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est pratiquement « sans sodium ».

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme, et aucune interaction médicamenteuse potentielle n’a été identifiée à partir d’une source quelconque. L’administration concomitante de médicaments symptomatiques de l’allergie peut augmenter la tolérance clinique de l’immunothérapie, ce qui doit être pris en considération à l’arrêt de ces médicaments.

Grossesse
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation d’Acarizax chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal n’indiquent pas de risque accru pour le fœtus. Le traitement par Acarizax ne doit pas être instauré au cours de la grossesse. Si une grossesse survient en cours de traitement, un examen évaluant l’état général de la patiente (y compris la fonction respiratoire) ainsi que la prise en considération des antécédents de réactions apparues lors des prises précédentes d’Acarizax sont nécessaires pour envisager le bien-fondé de la poursuite du traitement. En cas d’asthme préexistant, une surveillance étroite est recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation d’Acarizax au cours de l’allaitement. Il n’est pas attendu d’effets particuliers chez les enfants allaités.

Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’effet d’Acarizax sur la fertilité. Lors d’une étude de toxicité par administrations réitérées chez la souris, aucun effet n’a été observé sur les organes de reproduction des animaux des deux sexes.

Acarizax n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Lors des études de phase I, des adultes allergiques aux acariens ont été exposés à des doses allant jusqu’à 32 SQ-HDM. Il n’y a pas de donnée relative à une exposition à des doses supérieures à la dose journalière recommandée de 12 SQ-HDM chez les adolescents.

Si des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée sont prises, le risque d’effets indésirables augmente, y compris le risque de réactions allergiques systémiques ou de réactions allergiques locales sévères. En cas de réaction sévère telle qu’un angio-œdème, des difficultés à avaler, des difficultés à respirer, une modification de la voix ou une sensation de constriction pharyngée un médecin devra être immédiatement contacté. Ces réactions devront être traitées par un médicament symptomatique adapté.

Classe pharmacothérapeutique : Extraits allergéniques, acariens de la poussière de maison,
code ATC : V01AA03

Mécanisme d’action
Acarizax est une immunothérapie allergénique. L’immunothérapie avec des extraits allergéniques consiste en l’administration répétée d’allergènes à un individu allergique dans le but de modifier la réponse immunitaire à ces allergènes.
L’activité pharmacodynamique de l'immunothérapie allergénique a pour cible le système immunitaire mais le mécanisme d'action complet et exact à l'origine de l’effet clinique n’est pas totalement compris. Il a été montré que le traitement par Acarizax induit une augmentation des IgG4 spécifiques des acariens et induit la production systémique d’anticorps pouvant entrer en compétition avec les IgE lors de la liaison aux allergènes d’acariens. Cet effet est observé dès quatre semaines de traitement.
Acarizax agit sur la cause de l’allergie respiratoire aux acariens, et son effet clinique au cours du traitement a été démontré au niveau des voies respiratoires supérieures et inférieures. La protection induite par Acarizax entraîne une amélioration du contrôle de la maladie et de la qualité de vie, démontrée par le soulagement des symptômes, la diminution du recours aux autres médicaments et la réduction du risque d'exacerbations.
Efficacité clinique chez l’adulte
L’efficacité d’Acarizax 12 SQ-HDM dans le traitement des allergies respiratoires aux acariens a été évaluée selon des critères primaires différents et dans des populations différentes de patients au cours de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo. Deux tiers des patients inclus dans ces études étaient sensibilisés non seulement aux acariens, mais également à d’autres allergènes. Que les patients soient sensibilisés aux acariens seuls ou aux acariens et à un ou plusieurs autres allergènes n’a pas eu d’impact sur les résultats cliniques. Des données complémentaires provenant d’une étude en chambre d’exposition aux allergènes et d’une étude menée à de plus faibles doses sont également présentées.
Rhinite allergique
L’étude MERIT (MT-06)

• L’étude MERIT a été menée chez 992 adultes présentant une rhinite allergique modérée à sévère aux acariens malgré la prise de traitement symptomatique de la rhinite. Ces patients ont été randomisés pour recevoir une prise quotidienne de 12 SQ-HDM, de 6 SQ-HDM ou d’un placebo pendant environ 1 an, et pouvaient recourir à un traitement symptomatique de la rhinite. Les patients ont été examinés par un spécialiste environ tous les deux mois durant la totalité de l’étude.
• Le critère primaire était le score total combiné quotidien moyen de rhinite (daily total combined rhinitis score, TCRS) évalué durant les 8 dernières semaines de traitement.
• Le TCRS était la somme du score des symptômes de rhinite et du score médicamenteux de la rhinite. Le score des symptômes de rhinite évaluait chacun des quatre symptômes nasaux (rhinorrhée, obstruction nasale, prurit nasal, éternuements) quotidiennement sur une échelle de 0 à 3 (symptômes absents, légers, modérés ou sévères) ; échelle de score allant de 0 à 12. Le score médicamenteux de la rhinite était la somme du score de la prise d’un corticostéroïde nasal (2 points par bouffée, maximum 4 bouffées par jour) et du score de la prise d’un antihistaminique oral (4 points par comprimé, maximum 1 comprimé par jour) ; échelle de score allant de 0 à 12. Aussi, l’échelle de score du TCRS allait de 0 à 24.
• Les principaux critères secondaires prédéfinis étaient le score total combiné de rhinoconjonctivite et de qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite (rhinoconjunctivitis quality of life, RQLQ). 
• Des analyses post hoc des jours avec exacerbation de rhinite ont été également menées afin d’illustrer davantage la pertinence clinique des résultats.
• Une exacerbation de rhinite était définie comme un jour où les symptômes étaient revenus au niveau élevé exigé pour l’inclusion des patients dans l’étude: score de symptômes de rhinite d’au moins 6, ou d’au moins 5 avec un symptôme côté comme sévère.

Données complémentaires – rhinite allergique
Une étude de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée en chambre d’exposition aux allergènes chez 124 adultes souffrant de rhinite allergique aux acariens. Les sujets ont été sevrés de tout traitement symptomatique anti-allergique avant chaque exposition à l’allergène. Lors de l’exposition allergénique de fin d’étude après 24 semaines de traitement par 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ou placebo, le score moyen des symptômes de rhinite a été de 7,45 [6,57; 8,33] dans le groupe placebo et de 3,83 [2,94; 4,72] dans le groupe 12 SQ-HDM, correspondant à une différence absolue de 3,62 et à une différence relative de 49% ([35%; 60%] intervalle de confiance à 95%, p<0,001). La différence entre les groupes 12 SQ-HDM et placebo a été également statistiquement significative à 16 semaines (scores moyens de 5,95 et 8,58, différence absolue de 2,62, différence relative de 30 %, [17% ; 42%] IC à 95 %, p<0,001) et à 8 semaines (scores moyens de 6,51 et 8,48, différence absolue de 1,97, différence relative de 20%, [7% ; 33%] IC à 95%, p=0,007).
Asthme allergique
L’étude MITRA (MT-04)
L’étude MITRA a été menée chez 834 adultes souffrant d’asthme allergique aux acariens et insuffisamment contrôlés par la prise quotidienne d’un corticostéroïde inhalé (CSI) correspondant à 400 à 1200 µg de budésonide. Tous les patients ont reçu un traitement de 7 à 12 mois par 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ou placebo en complément du CSI et d'un bêta2-agoniste de courte durée d’action avant une réduction de la dose du CSI. Il n'y a pas eu de phase de titration destinée à établir la plus faible dose d’entretien du CSI avant la randomisation.
L’efficacité a été évaluée par le délai de survenue de la première exacerbation d’asthme modérée à sévère lors de la période de réduction du CSI sur les 6 derniers mois des 13 à 18 mois de traitement.

• La définition d'une exacerbation d’asthme modérée nécessitait que le patient remplisse au moins une des quatre conditions suivantes et que cela induise un changement de son traitement:

•         Réveil(s) nocturne(s) ou augmentation des symptômes: un ou plusieurs réveils nocturnes dus à l’asthme et nécessitant la prise d’un β2-agoniste de courte durée d'action (SABA) lors de deux nuits consécutives, ou augmentation du score quotidien des symptômes ≥ 0,75 lors de deux jours consécutifs par rapport à la valeur initiale à l’entrée dans l’étude.
•         Augmentation du nombre de prises d’un SABA: augmentation du nombre de prises d’un SABA pendant deux jours consécutifs par rapport à la valeur initiale à l’entrée dans l’étude (augmentation minimale : 4 bouffées/jour).
•         Dégradation de la fonction respiratoire: diminution du DEP ≥ 20 % par rapport à la valeur initiale à l’entrée dans l’étude lors de deux matins ou soirs consécutifs, ou diminution du VEMS ≥ 20 % par rapport à la valeur initiale à l’entrée dans l’étude.
•         Consultation médicale: consultation d’un service d’urgences ou d’un centre investigateur pour traitement de l’asthme ne requérant pas une corticothérapie systémique.

• Une exacerbation d’asthme sévère était définie par la présence d’au moins un des deux critères suivants:

•                      Nécessité d’une corticothérapie systémique pendant ≥3 jours
•         Consultation d’un service d’urgences entraînant une corticothérapie systémique ou une hospitalisation pendant ≥12h.
 

Des analyses post hoc des symptômes d’asthme et de la prise de médicaments symptomatiques au cours des 4 dernières semaines de la période de traitement avant la réduction de la dose du corticostéroïde inhalé ont été également menées afin d’évaluer l’effet d’Acarizax ajouté à un corticostéroïde inhalé. Ces analyses ont porté sur les scores des symptômes d'asthme diurnes et nocturnes, les réveils nocturnes et les prises d’un SABA. Elles ont montré des différences numériques constamment en faveur du groupe 12 SQ-HDM comparativement au groupe placebo pour tous les paramètres évalués durant les 4 semaines précédant la réduction de la dose du corticostéroïde inhalé. Les différences ont été statistiquement significatives uniquement pour le score des symptômes d'asthme diurnes (p=0,0450) et l’odds radio pour l’absence de réveil nocturne (p=0,0409).
Données complémentaires – asthme allergique
Lors d’une étude de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 604 patients ≥ 14 ans souffrant d’un asthme allergique aux acariens contrôlé par la prise d’un corticostéroïde inhalé (100 à 800 µg de budésonide) et ayant des antécédents de rhinite allergique aux acariens ont été randomisés pour recevoir 1, 3 ou 6 SQ-HDM ou un placebo pendant environ un an. Lors de la période d’évaluation de l’efficacité des 4 dernières semaines de l'étude, la modification moyenne de la dose du CSI par rapport à la valeur initiale à l’entrée dans l'étude a été de 207,6 µg de budésonide dans le groupe 6 SQ-HDM et 126,3 µg dans le groupe placebo, correspondant à une différence absolue de 81 µg de budésonide par jour ([27; 136] intervalle de confiance à 95%, p=0,004). Les réductions relatives moyennes et médianes de la dose du CSI par rapport à la valeur initiale à l’entrée dans l’étude ont été de 42 % et 50 % dans le groupe 6 SQ-HDM et de 15% et 25% dans le groupe placebo. Une analyse post hoc d’un sous-groupe (N=108) de patients chez qui le contrôle de l’asthme était moindre et qui prenaient un CSI à raison de ≥400 µg de budésonide a montré que la modification moyenne de la dose quotidienne du CSI par rapport à la valeur initiale à l’entrée dans l’étude était de 384,4 µg de budésonide dans le groupe 6 SQ-HDM et de 57,8 µg dans le groupe placebo, correspondant à une différence absolue de 327 µg de budésonide par jour ([182; 471] intervalle de confiance à 95%, p<0,0001, analyse post-hoc).
Population pédiatrique
Rhinite allergique:
Enfants 5 à 11 ans
L'expérience clinique dans le traitement de la rhinite allergique avec Acarizax chez des enfants <12 ans n’ont pas encore été établies.

Adolescents 12 à 17 ans
L'efficacité du traitement par 12 SQ-HDM dans la rhinite allergique aux acariens chez les adolescents a été étudiée dans deux essais randomisés à double aveugle et contre placebo (P001 et TO-203-3-2). Dans ces études, une partie des sujets étaient des adolescents.
- L'étude P001 comprenait 189 adolescents (sur 1482 sujets randomisés au total) atteints de rhinite allergique modérée à sévère aux acariens et de rhinoconjonctivite avec ou sans asthme. Les sujets ont été randomisés pour environ 1 an de traitement quotidien avec 12 SQ-HDM ou placebo et ont eu libre accès à une pharmacothérapie standardisée contre la rhinite.

Le critère d'évaluation principal était le score total combiné quotidien moyen de rhinite (TCRS) évalué au cours des 8 dernières semaines de traitement.

Après 1 an de traitement avec 12 SQ-HDM, une différence absolue des médianes de 1,0 (intervalle de confiance à 95 %[0,1 ; 2,0]) et une différence relative de 22 % (p = 0,024) par rapport au placebo ont été observées chez les adolescents.

- L'étude TO-203-3-2 comprenait 278 adolescents (sur 851 sujets randomisés au total) atteints de rhinite allergique aux acariens persistante modérée à sévère. Les sujets ont été randomisés pour environ 1 an de traitement quotidien avec 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ou un placebo et ont reçu un accès gratuit à une pharmacothérapie standardisée contre la rhinite.
Le critère principal d'évaluation était le TCRS quotidien moyen évalué au cours des 8 dernières semaines de traitement.

A la fin de l'essai après 1 an de traitement avec 12 SQ-HDM, une différence absolue des moyennes de 1,0 (intervalle de confiance à 95% [0,1 ; 1,9], p=0,037) et une différence relative de 20% par rapport au placebo ont été observées dans le groupe adolescent.

Asthme allergique:
Population pédiatrique de 5 à 17 ans
L'expérience clinique dans le traitement de l'asthme allergique avec Acarizax chez des enfants <18 ans n’ont pas encore été établies.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Acarizax chez des enfants âgés de moins de 5 ans dans l’allergie respiratoire aux acariens (traitement de la rhinite allergique, traitement de l’asthme). 
Patients âgés
Acarizax n’est pas indiqué chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 4.2). Il existe des données limitées sur la sécurité d’emploi et la tolérance chez des patients de plus de 65 ans.
Traitement à long terme
Les recommandations thérapeutiques internationales indiquent une période de 3 ans de traitement par immunothérapie allergénique pour obtenir une modification de l'évolution de la maladie. Des données d’efficacité issues de l’étude MITRA sont disponibles pour un traitement de 18 mois par Acarizax. L’efficacité à long terme n’a pas été établie.

Aucune étude clinique du profil pharmacocinétique et du métabolisme d’Acarizax n’a été menée. L’effet d’une immunothérapie allergénique est médié par des mécanismes immunologiques, et les informations limitées sur les propriétés pharmacocinétiques sont disponibles. 
Les molécules actives d’un extrait allergénique sont essentiellement composées de protéines. Dans le cas de l’immunothérapie allergénique administrée par voie sublinguale, des études ont montré l’absence d’absorption passive des allergènes à travers la muqueuse buccale. Des données indiquent que les allergènes seraient captés à travers la muqueuse buccale par les cellules dendritiques, en particulier les cellules de Langerhans. Les allergènes non absorbés de cette façon seraient hydrolysés en acides aminés et en petits polypeptides dans la lumière des voies digestives. Aucune donnée ne suggère que les allergènes présents dans Acarizax soient absorbés à un degré significatif dans le système vasculaire après administration sublinguale.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité systémique et des fonctions de reproduction menées chez la souris n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Gélatine (à base de poisson)
Mannitol
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Sans objet.

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium dans un emballage extérieur en carton. Chaque plaquette contient 10 lyophilisats sublinguaux.
Boîtes de 10, 30 et 90.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation: 19/11/2019
Date du dernier renouvellement : 30/08/2020