• Uniquement pour usage oculaire topique. Ne pas injecter ni avaler.
• Une hypersensibilité croisée avec d’autres aminoglycosides peut se produire. Il convient de tenir compte de la possibilité que les patients qui deviennent sensibles à la tobramycine topique appliquée dans l’œil puissent aussi être sensibles à d’autres aminoglycosides topiques et/ou systémiques.
• Chez certains patients, une sensibilité aux aminoglycosides topiques peut survenir. La gravité des réactions d’hypersensibilité peut varier, allant d’effets locaux à des réactions généralisées, comme un érythème, des démangeaisons, de l’urticaire, une éruption cutanée, une anaphylaxie, des réactions anaphylactoïdes ou des réactions bulleuses. En cas d’hypersensibilité pendant l’utilisation de ce médicament, le traitement doit être arrêté, et d’autres médicaments doivent être utilisés (voir rubrique 4.8).
• Des effets indésirables graves, notamment neurotoxicité, ototoxicité et néphrotoxicité, sont survenus chez des patients traités avec des aminoglycosides par voie systémique. La prudence est conseillée en cas d’utilisation concomitante de TOBREX et d’aminoglycosides systémiques, et il faut veiller à contrôler la concentration sérique totale (voir rubrique 4.8).
• La prudence est conseillée en cas de prescription de TOBREX à des patients qui présentent ou que l’on suspecte de présenter une affection neuromusculaire telle que la myasthénie grave ou la maladie de Parkinson. Les aminoglycosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet possible sur la fonction neuromusculaire.
• Comme pour tous les antibiotiques, un usage prolongé de TOBREX peut provoquer une prolifération d’organismes non sensibles, comme les champignons. En cas d’une surinfection, il faut commencer une thérapie adéquate.
• Le port de lentilles de contact n’est pas recommandé pendant le traitement d’une infection oculaire. C’est pourquoi il faut conseiller aux patients de ne pas porter de lentilles de contact pendant le traitement avec ce produit.
• Ce médicament contient 0,5 mg de chlorure de benzalkonium par 5 ml, équivalent à 0,1 mg/ml. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Les patients doivent retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout si vous souffrez du syndrôme de l’oeil sec ou de troubles de la cornée.
• Les mesures suivantes sont utiles après l’instillation de TOBREX collyre, afin de diminuer l’absorption systémique :
• Garder la paupière fermée pendant 2 minutes
• Comprimer le canal lacrymal avec le doigt pendant 2 minutes.
• TOBREX collyre contient du bore. Sans avis médical, la posologie ne doit pas dépasser la dose journalière recommandée. Le bore peut réduire la fertilité.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Aucune interaction cliniquement pertinente n’a été décrite avec l’utilisation topique de TOBREX dans l’œil.

L’utilisation concomitante et/ou successive d’un aminoglycoside (tobramycine) et d’autres médicaments systémiques, oraux ou topiques qui entraînent des effets neurotoxiques, ototoxiques ou néphrotoxiques, peut mener à une toxicité additive et doit être évitée, si possible.

Les corticostéroides topiques, utilisés en combinaison avec la tobramycine, peuvent masquer les symptômes cliniques d’infections bactériennes, fongiques ou virales et supprimer les réactions d’hypersensibilité.

Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques sont utilisés, il convient d’attendre au moins 5 minutes entre deux applications de médicament. Les pommades ophtalmiques doivent être appliquées en dernier lieu.

Grossesse
Il n’existe pas ou que peu de données concernant l’utilisation de tobramycine oculaire topique chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’homme n’ont pas montré de rapport entre l’application de tobramycine et des malformations. Après administration par voie intraveineuse à des femmes enceintes, la tobramycine passe la barrière placentaire. On ne s’attend pas à ce que la tobramycine cause une ototoxicité lors d’une exposition in utero. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité de reproduction après exposition systémique avec des administrations considérées comme nettement plus élevées que la dose maximale chez l’homme lors d’une utilisation thérapeutique de tobramycine collyre, de sorte que la pertinence clinique en est faible (voir rubrique 5.3). 
Bien que l’exposition systémique à la tobramycine après application topique soit supposée négligeable, par prudence, il est préférable d’éviter d’utiliser de la tobramycine pendant la grossesse. TOBREX ne peut être utilisé pendant la grossesse que si c’est absolument nécessaire.

Allaitement
Une exposition minime de tobramycine dans le lait maternel chez les femmes qui allaitent a été trouvée après administration intraveineuse ou intramusculaire de tobramycine allant jusqu’à 150 mg trois fois par jour.
Bien qu’il n’existe pas de données concernant une exposition systémique spécifique de tobramycine après application dans l’œil, aucun effet n’est attendu chez le nouveau-né/nourrisson allaité, étant donné la dose nettement plus faible de ces médicaments après application topique dans l’œil, par comparaison avec l’administration par voie systémique susmentionnée, avec passage minime dans le lait maternel.
La tobramycine topique oculaire peut être utilisée pendant l’allaitement si l’avantage pour la mère est comparé au risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité.

Fertilité
Aucune étude n’a été conduite concernant l’effet de l’application de tobramycine sur la fertilité chez l’homme et chez l’animal (voir rubrique 5.3).

TOBREX collyre et pommade ophtalmique n’ont aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec toutes préparations oculaires, une vision temporairement floue ou d’autres troubles visuels peuvent influencer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l’administration, le patient doit attendre que sa vision redevienne nette avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

étant donné les caractéristiques de cette préparation, on ne s’attend pas à des effets systémiques toxiques en cas d’utilisation oculaire de ce produit, lors d’un surdosage de ce produit appliqué dans l’œil ou en cas d’ingestion accidentelle du contenu d’un flacon/tube.

Un surdosage topique de TOBREX peut être rincé de l’œil (des yeux) à l’eau tiède.

Classe pharmacothérapeutique : ophtalmologiques ; agents anti-infectieux, code ATC : S01A A12

Mécanisme d’action
La tobramycine est un antibiotique bactéricide énergique, à large spectre, à effet rapide, qui appartient au groupe des aminoglycosides. Il exerce son action primaire sur les cellules bactériennes par inhibition de l’union et la synthèse de polypeptides sur le ribosome.

Mécanisme de résistance
La résistance contre la tobramycine se manifeste par un nombre de mécanismes différents, parmi lesquels (1) les changements de la sous-unité ribosomale dans la cellule bactérienne ; (2) l’empêchement de la transmission de tobramycine dans la cellule, et (3) l’inactivation enzymatique de la tobramycine par adénylylation, phosphorylation et acétylation. Des informations génétiques pour la production d’enzymes inactivantes peuvent être portées par le chromosome bactérien ou par des plasmides. Une résistance croisée contre d’autres aminoglycosides peut se manifester.

Points de rupture
Les points de rupture et le spectre in vitro mentionnés ci-dessous sont basés sur l’administration systémique. Ces points de rupture pourraient ne pas être applicables à l’utilisation topique oculaire du médicament, étant donné que des concentrations locales plus élevées sont obtenues et les circonstances physiques/chimiques locales peuvent influencer l’activité du médicament là où il est administré. Les points de rupture à la tobramycine qui ont été établis par l’EUCAST sont les suivants :

•  Enterobacteriaceae    S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l
•  Pseudomonas spp.    S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l
•                      Acinetobacter spp.    S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l
•  Staphylococcus spp.    S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
•  Sans distinction d’espèce  S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l

Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques
L’information ci-dessous donne seulement une directive approximative concernant la probabilité que des micro-organismes soient susceptibles ou non à la tobramycine dans TOBREX. Les espèces bactériennes ayant été enlevées des infections oculaires externes de l’œil, comme observées dans le cas de conjonctivite, sont présentées ici.

La prévalence d’une résistance acquise peut varier selon les régions géographiques et avec le temps pour les espèces sélectionnées et il est souhaitable de s’enquérir localement de la résistance, en particulier lorsqu’on traite des infections graves. Dans ces cas il est nécessaire de demander l’avis d’un expert lorsque la prévalence locale de résistance est telle que l’emploi de tobramycine est discutable au moins dans certains types d’infection.

Les études de sensibilité bactérienne montrent que, dans certains cas, des micro-organismes qui sont résistants à la gentamicine restent sensibles à la tobramycine.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une relation PK/PD spécifique n’a pas été constatée pour TOBREX. Les études in vitro et in vivo publiées ont montré que la tobramycine a un effet post-antibiotique prolongé, que la croissance des bactéries est efficacement inhibée malgré les faibles concentrations sériques. 
Les études d’administration systémique ont rapporté des concentrations maximales plus élevées avec un schéma d’administration une fois par jour qu’avec un schéma d’administration plusieurs fois par jour. Cependant, les données actuelles laissent penser que l’administration systémique une fois par jour est aussi efficace que l’administration plusieurs fois par jour. La tobramycine montre une élimination antimicrobienne dépendant de la concentration et une plus grande efficacité avec des concentrations croissantes d’antibiotiques supérieures à la CMI ou concentration minimale bactéricide (CMB).

Données provenant des études cliniques
Les données cumulées se rapportant à la sécurité qui proviennent des études cliniques se trouvent à la rubrique 4.8.

Patients âgés
Aucune différence clinique générale quant à la sécurité ou l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés est les autres patients adultes.

Population pédiatrique
Plus de 600 patients pédiatriques ont participé à 10 études cliniques avec le collyre ou la pommade opthalmique tobramycine pour le traitement de la conjonctivite bactérienne, la blépharite ou la blépharo-conjonctivite. L’âge de ces patients variait entre 1 an et 18 ans. En général, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était comparable à celui chez les patients adultes. Pour les enfants de moins de 1 an, aucune recommandation concernant la posologie ne peut être faite vu le manque de données.

Absorption
L’absorption de la tobramycine par la cornée et la conjonctive des lapins n’est que minime, et des quantités minimales sont résorbées dans l’œil après l’administration topique de la tobramycine.
En outre, l’absorption systémique de la tobramycine est cliniquement faible après administration oculaire topique de produits à base de tobramycine à des concentrations comparables à celle de TOBREX (0,3 %).
A cause de la concentration élevée de la tobramycine dans TOBREX, la tobramycine est disponible à l’endroit de l’infection (surface de l’œil) dans une concentration généralement beaucoup plus élevée que la CMI des isolates les plus résistants (CMI’s > 64 µg/ml ; 1 minute après une seule administration de TOBREX la concentration de la tobramycine est de 848 ± 674 µg/ml dans l’œil humain).

Dans les larmes de gens sains, la concentration de la tobramycine reste plus élevée que la CMI₉₀ (16 µg/ml comme décrit pour les isolates oculaires) pendant au moins 44 minutes après l’administration d’un traitement avec TOBREX.

Distribution
Le volume de distribution est de 0,26 l/kg chez l’homme. La liaison de la tobramycine aux protéines plasmatiques humaines est faible, inférieure à 10 %.

Biotransformation
La tobramycine est excrétée, en grande partie inchangée, dans les urines.

Elimination
La tobramycine est rapidement et largement excrétée dans les urines par le biais de la filtration glomérulaire, en grande partie sous forme inchangée. La demi-vie plasmatique est d’environ deux heures. La clairance systémique rapportée chez les adultes ayant une fonction rénale normale variait de 0,05 à 0,1 l/kg/h et diminuait avec une diminution de la fonction rénale.

Linéarité/non-linéarité
L’absorption oculaire ou systémique avec des concentrations de dose croissantes après application oculaire topique n’a pas été étudiée, ce qui fait que la linéarité de l’exposition avec une dose oculaire ne peut être établie.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale
TOBREX collyre et pommade n’ont pas été étudiés dans cette population de patients. Cependant, étant donné la faible absorption systémique de la tobramycine après application topique de ce produit, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose.

Population pédiatrique
TOBREX peut être utilisé chez les enfants (à partir de l’âge d’1 an) à la même dose que chez l’adulte. Les informations disponibles chez les enfants âgés de moins d’1 an sont limitées.

La tobramycine est très mal absorbée dans le tractus gastro-intestinal. Des doses élevées de tobramycine administrées parentéralement semblaient causer de la toxicité rénale auprès des rats et des chiens et de l’ototoxicité auprès des chats.

Des études précliniques ont révélé des doses de tobramycine systémiques élevées administrées par voie intra-péritonéale (IP) (30 et 60 mg/kg) chez les rats pendant la principale période d’organogénèse. Ceci a mené à une augmentation de la densité glomérulaire et la perte de zone corticale dans le rein des fœtus et des rats nouveau-né. Tout comme chez d’autres animaux de laboratoire, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides sont considérés ototoxiques. Le traitement systémique à la tobramycine de longue durée chez les chats, administré par voie sous-cutanée (20, 40 et 80 mg/kg/jour pendant 30 semaines) a résulté dans une dégénération  dose-dépendante des cellules capillaires et des structures sensorielles de soutien de l’oreille. L’oreille humaine est considérée comme étant anatomiquement mieux protégée et donc moins sensible aux lésions occasionnées par des aminoglycosides que dans les modèles animaliers.

TOBREX collyre:
Chlorure de benzalkonium
Acide borique
Sulfate de sodium anhydrique
Chlorure de sodium
Tyloxapol
Acide sulfurique et/ou hydroxyde de sodium
Eau purifiée

TOBREX pommade ophtalmique:
Chlorobutanol
Paraffine liquide
Vaseline

Aucune étude spécifique de l’incompatibilité n’a été conduite.

TOBREX collyre et pommade ophtalmique: 3 ans
Jeter 4 semaines après la première ouverture.

TOBREX collyre: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
TOBREX pommade ophtalmique: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur.

TOBREX collyre: TOBREX collyre en solution est livré dans un flacon compte-gouttes en plastique de 5 ml avec un bouchon à vis.

TOBREX pommade ophtalmique: TOBREX pommade ophtalmique est livré dans un tube en aluminium de 3,5 g avec un bouchon à vis.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation:
TOBREX collyre: 14 décembre 1983
TOBREX pommade ophtalmique: 7 décembre 1983
Date de dernier renouvellement: 13 juin 2005