      Combivent solution pour inhalation par nébuliseur n'est destiné qu'aux adultes.
      Des doses importantes de salbutamol peuvent exacerber une acidocétose préexistante. Il est dès lors conseillé d’utiliser Combivent avec prudence en cas d’acidocétose.
      Combivent doit être utilisé avec prudence en présence de troubles convulsifs préexistants.

Hypersensibilité
      Des réactions immédiates d’hypersensibilité peuvent se produire, comme le montrent de rares cas d’urticaire, d’oedème de Quincke, d’éruption cutanée, de bronchospasme et d’oedème oropharyngé.

Bronchospasme
      Comme avec d’autres médicaments à inhaler, des cas de bronchospasme paradoxal, pouvant menacer la vie du patient, ont été rapportés avec le Combivent. Si une telle réaction se produit, veuillez arrêter immédiatement Combivent et utiliser un traitement alternatif.

Complications oculaires
      Lorsque du bromure d’ipratropium en aérosol (seul ou en association avec un bêta₂mimétique) est entré en contact avec l’oeil, des cas isolés de complications oculaires (telles que mydriase, pression oculaire accrue, glaucome à angle fermé, douleur oculaire) ont été rapportés.  Lorsqu’ une douleur ou gêne oculaire, une vision trouble, des halos visuels ou des images colorées apparaissent en même temps qu’une rougeur des yeux (due à de la congestion de la conjonctive et à de l’oedème de la cornée), il peut s’agir des symptômes d’un glaucome aigu à angle fermé. Si un tel ensemble de symptômes apparait, l’avis d’un spécialiste doit être demandé immédiatement et un traitement par un collyre myotique doit être instauré.
      Les patients doivent être informés quant à l’utilisation correcte du Combivent solution pour inhalation par nébuliseur. On prendra soin de ne pas exposer les yeux à l’aérosolisation. Les patients prédisposés au glaucome seront particulièrement avertis d’être attentifs à se protéger les yeux. Il est recommandé que la solution soit aérosolisée via un embout buccal. Si on n’en dispose pas et qu’on utilise un masque, il faut veiller qu’il soit adapté et correctement ajusté.

Effets systémiques
      Dans les situations suivantes, Combivent ne sera utilisé qu’après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice: diabète sucré insuffisamment contrôlé, infarctus myocardique récent, troubles cardiovasculaires graves, hyperthyroïdie, pheochromocytome, risque de glaucome à angle fermé, d’hypertrophie prostatique ou d’obstruction du col de la vessie.

Effets cardiovasculaires
      Des effets cardiovasculaires peuvent être observés avec des agents sympathomimétiques, dont Combivent. Il y a des preuves, provenant de données de suivi post-commercialisation et de la littérature, de cas rares d’ischémie myocardique associée à des bêta-agonistes. Il faut recommander aux patients atteints d’une cardiopathie sous-jacente grave (par ex.: cardiopathie ischémique, arythmie ou insuffisance cardiaque grave) qui reçoivent du Combivent de consulter un médecin s’ils ressentent des douleurs dans la poitrine ou s’ils ressentent d’autres symptômes d’aggravation de leur maladie cardiaque. Il y a lieu d’être très attentif à l’évaluation de symptômes tels que la dyspnée et les douleurs dans la poitrine, vu qu’elles peuvent être tant d’origine respiratoire que cardiaque.

Hypokaliémie
      Une hypokaliémie parfois importante peut résulter d’un traitement aux bêtamimétiques. Plusieurs sources pharmacologiques émettent un avertissement concernant l’innocuité cardio-vasculaire (infarctus du myocarde, accident cérébro-vasculaire et mortalité cardiovasculaire) lors de l’emploi d’anticholinergiques (tels que l’ipratropium) inhalés chez des patients atteints de BPCO. Des études plus récentes relativisent cependant ce risque.
      Il y a lieu d'être particulièrement attentif en cas d'obstruction sévère des voies aériennes, du fait que cette hypokaliémie peut être accrue par un traitement concomitant aux xanthines, stéroïdes ou diurétiques.
      De plus, l’hypoxie peut aggraver les effets de l’hypokaliémie sur le rythme cardiaque. Dans de telles situations, le suivi des taux sériques de potassium est recommandé.

Troubles de la motilité gastro-intestinale
      Les patients souffrant de mucoviscidose peuvent se trouver sensibilisés à des troubles de la motilité gastro-intestinale.

Dyspnée
      Le patient sera averti, qu’en cas de dyspnée aiguë s’aggravant rapidement, il doit consulter immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche.

Interférence avec des tests de laboratoire ou autres mesures de diagnostic
      L’utilisation de Combivent, suite à la présence de salbutamol, peut conduire à des résultats positifs de tests de dépistage d’utilisation abusive de substances à des fins non cliniques, par ex. dans le cadre de l’amélioration des performances sportives (le dopage).

Acidose lactique
      Des cas d'acidose lactique associée à l'administration de doses élevées de bêta2-agonistes de courte durée d'action par voie intraveineuse ou en nébulisation ont été rapportés. Pour la majorité d'entre eux, les béta2-agonistes étaient administrés en traitement d'un bronchospasme aigu ou d'une exacerbation chez des patients présentant un asthme sévère ou une bronchopneumopathie chronique obstructive (voir rubriques 4.8 et 4.9). L'augmentation du taux de lactates dans le sang peut entraîner une dyspnée et une hyperventilation réactionnelle qui peuvent être interprétés comme une insuffisance de traitement de l'asthme conduisant à l'administration réitérée de bêta2-agoniste de courte durée d'action de façon inadaptée. La surveillance des lactates sanguins et du risque d'acidose lactique est donc recommandée dans ces situations.

      La co-administration chronique de Combivent avec d’autres médicaments anticholinergiques n’a pas été étudiée. Par conséquent, la co-administration chronique de Combivent avec d’autres médicaments anticholinergiques est déconseillée.
      L’administration simultanée de dérivés xanthiques, tout comme celle d’autres bêtamimétiques ou d’autres anticholinergiques, peut accroître les effets indésirables (y compris les effets indésirables cardiovasculaires).
      L’hypokaliémie induite par les bêta₂mimétiques peut être accrue par un traitement simultané avec les dérivés xanthiques, les glucocorticoïdes et les diurétiques. On en tiendra compte, particulièrement chez les patients souffrant d’obstruction grave des voies respiratoires.
      L’hypokaliémie peut déboucher sur une tendance accrue aux arythmies chez les patients traités par la digoxine. Dans de telles situations, on recommande un suivi des taux sériques de potassium.
      Les taux sériques de digoxine peuvent être réduits lors d’une utilisation concomitante de Combivent. L’utilisation concomitante de Combivent et de digoxine doit être réalisée avec prudence.
      Une réduction parfois importante de l’effet bronchodilatateur du Combivent peut survenir lors de l’usage simultané de bêta-bloquants. Des bêta-bloquant cardiosélectifs peuvent être utilisés avec prudence comme traitement alternatif.
      Les bêta₂mimétiques s’administreront avec précaution chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques, du fait que leur activité bêta₂mimétique s’en trouve accrue.
      L’inhalation d’anesthésiques hydrocarbonés halogénés comme l’halothane ou l’enflurane peut accroître la sensibilité aux effets cardiovasculaires des bêtamimétiques.

Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du bromure d’ipratropium chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du bromure d’ipratropium pendant le 1^er trimestre de grossesse
L'effet inhibiteur de Combivent sur la contraction utérine doit être considéré. Les bénéfices de l'utilisation de Combivent pendant une grossesse confirmée ou suspectée doivent être pesés par rapport au risque possible pour l’enfant à naître. 

Allaitement
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de bromure d’ipratropium /metabolites et sur l’excrétion du sulfate de salbutamol/metabolites dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du  traitement avec le bromure d’ipratropium en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité
Aucune étude sur l’effet sur la fertilité humaine n’a été réalisée pour le Combivent.
Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible, ni pour l’association de bromure d’ipratropium et sulphate de salbutamol, ni pour chacun des composants de cette association.
Lors des études non-cliniques réalisées avec le bromure d’ipratropium et le sulfate de salbutamol, aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé (voir section 5.3).

Combivent a une influence mineure sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, le patient doit être averti qu’il peut ressentir des effets indésirables tels que : étourdissement, trouble de l’accommodation, mydriase et vision trouble pendant un traitement par Combivent. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Symptômes :
Les effets d’un surdosage sont liés essentiellement à la présence de salbutamol : les symptômes attendus sont ceux découlant d’une stimulation bêtamimétique excessive et sont d’une intensité légère à modérée. Les symptômes de surdosage avec le salbutamol peuvent inclure la tachycardie, les palpitations, les tremblements, l’hypertension, la tachypnée, l’hypotension, l’élargissement du pouls, la douleur angineuse, les arythmies, l’agitation, les nausées, les vomissements, l’hypokaliémie, l’hyperglycémie et la rougeur faciale.
Une acidose métabolique a également été observée lors d’un surdosage de salbutamol, comprenant des cas d'acidose lactique associée à l'administration de doses thérapeutiques élevées de bêta2-agonistes de courte durée d'action. Par conséquent, la surveillance du taux de lactates dans le sang et du risque d'acidose lactique (notamment en cas de persistance ou d'aggravation de la tachypnée malgré la réduction des signes bronchospasme tels que les sibilants) peut être requise en cas de surdosage.

Les symptômes attendus d’un surdosage en ipratropium (comme la sécheresse de la bouche et les troubles de l'accommodation visuelle) sont de nature bénigne et transitoire, étant donné l'index thérapeutique large de l’ipratropium et le caractère topique de son administration.

Traitement :
Le traitement avec Combivent doit être interrompu. Un suivi de l’équilibre acido-basique et des électrolytes doit être considéré.
L'administration de sédatifs et, dans les cas graves, un traitement intensif peuvent être nécessaires. Les bêta-bloquants, de préférence bêta-1-sélectifs, conviennent comme antidotes spécifiques ; toutefois il faut tenir compte d’un éventuel accroissement de l’obstruction bronchique et ajuster soigneusement la dose chez les patients souffrant d’asthme bronchique.

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec anticholinergiques
Code ATC : R03AL02

Mécanisme d’action et pharmacodynamique
Le bromure d'ipratropium est un ammonium quaternaire avec des propriétés anticholinergiques (parasympatholytiques). Lors des études non-cliniques, il semble inhiber le tonus vagal bronchoconstricteur en antagonisant l'action de l'acétylcholine, agent de transmission libéré par le nerf vague.
Les substances anticholinergiques empêchent l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca⁺⁺ résultant de l’interaction de l’acétylcholine avec les récepteurs muscariniques des muscles lisses des voies respiratoires. La libération de Ca⁺⁺ est médiée par le système de second messager constitué d’IP3 (triphosphate d’inositol) et de DAG (diacylglycérol).
La bronchodilatation qui suit l'inhalation du bromure d'ipratropium est due à l'action locale spécifique du produit et n'est pas de nature systémique.
Le salbutamol est un bêta-2-adrénergique qui agit en relâchant les muscles lisses des voies respiratoires, de la trachée aux bronchioles ; il protège des situations bronchoconstrictrices.
Le COMBIVENT associe les effets de l'ipratropium et du salbutamol qui, grâce à leurs sites d'action différents (l'un sur les récepteurs muscariniques, l'autre sur les récepteurs bêta-2-adrénergiques) ont un effet bronchodilatateur synergique.

Efficacité et sécurité clinique
Des études contrôlées ont démontré chez des patients souffrant d'un bronchospasme réversible que l'effet bronchodilatateur du Combivent est plus grand qu'un de ses composants seul et qu'il n'y a pas de potentialisation des effets secondaires.

Population pédiatrique
Combivent n’a pas été étudié pour la population pédiatrique.

L'effet thérapeutique de l’association du bromure d’ipratropium et du sulfate de salbutamol est dû à une action locale sur les voies respiratoires.
Après inhalation, en général, 10 à 39% de la dose sont déposés dans les poumons, dépendant de la formulation, de la technique d’inhalation et de l’appareil, tandis que le reste de la dose administrée est déposé dans l’embout buccal, la bouche et la partie supérieure des voies respiratoires (oropharynx). La partie de la dose déposée dans les poumons atteint la circulation très rapidement (en quelques minutes). La quantité déposée dans l’oropharynx est lentement avalée et passe dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, l’exposition systémique dépend à la fois de la biodisponibilité orale et pulmonaire.
On a montré que l'inhalation simultanée de bromure d'ipratropium et de sulfate de salbutamol ne potentialise pas l'absorption systémique de chaque composant et que c'est au niveau du poumon que l'activité complémentaire des deux composants se manifeste.

Ipratropium

Absorption
L’excrétion rénale cumulative (0-24h) de la substance parente est inférieure à 1% de la dose orale et approximativement 3-13% de la dose administrée par inhalation.
Sur base de ces données, la biodisponibilité totale des doses orales et inhalées du bromure d’ipratropium est estimée à 2% et 7 à 28 % respectivement. Tenant compte de ceci, les portions avalées du bromure d’ipratropium ne contribuent pas de façon relevante à l’exposition systémique.

Distribution
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déduits des taux plasmatiques après administration intraveineuse. Une décroissance biphasique rapide des taux plasmatiques a été observée. Le volume de distribution apparent à l’équilibre (Vdss) est d’environ 176 L (≈ 2,4 L/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%). Des données non-cliniques démontrent que l’ipratropium (amine quaternaire) ne traverse pas la barrière placentaire ou hémato-encéphalique.

Biotransformation
Après administration intraveineuse, environ 60% d’une dose sont métabolisés, la majeure partie probablement par oxydation dans le foie. La liaison entre les principaux métabolites urinaires et le récepteur muscarinique est faible. C’est pourquoi les métabolites urinaires sont considérés comme inefficaces.

Elimination
La demi-vie plasmatique de la substance active en phase terminale est d'environ 1,6 heures.
La clairance totale d’ipratropium est de 2,3 L/min et la clairance rénale est de 0,9 L/min.
Dans une étude du bilan d’excrétion, l’excrétion rénale cumulative (6 jours) de la radioactivité liée à la substance (incluant la substance parent et les autres métabolites) a représenté 9,3% après administration orale et 3,2% après inhalation. La radioactivité totale excrétée dans les fèces est de 88,5% après administration orale et 69,4% après inhalation. La demi-vie de l’élimination de la radioactivité liée à la substance (substance parent et métabolites) est de 3,6 heures.

Salbutamol

Absorption et distribution
Le salbutamol est absorbé rapidement et complètement tant par voie inhalée que par voie orale et la biodisponibilité orale est d’environ 50%. Les pics plasmatiques moyens de 492 pg/mL apparaissent dans les 3 heures après inhalation de Combivent. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déduits des taux plasmatiques après administration intraveineuse.
Le volume de distribution apparent à l’équilibre (Vz) est d’environ 156 L (≈ 2,5 L/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est de 8% seulement. Lors d’études non-cliniques, des taux d’environ 5% du niveau plasmatique de salbutamol se retrouvent dans le cerveau. Cependant cette quantité représente probablement la distribution de la substance dans l’eau extracellulaire du cerveau.

Biotransformation et élimination
Après simple inhalation, environ 27% de la dose sont excrétés inchangés dans les urines de 24 heures.
La demi-vie plasmatique moyenne de la substance active en phase terminale est d'environ 4 heures.
La clairance totale moyenne est de 480 ml/min et la clairance rénale moyenne est de 291 mlL/min.
Le salbutamol est métabolisé par conjugaison au salbutamol 4’-O-sulfate. Le R(-)-énantiomère de salbutamol (levosalbutamol) est préférentiellement métabolisé et est donc plus rapidement éliminé de l'organisme que le S (+)-énantiomère.
Après administration orale, l’excrétion urinaire de la substance inchangée et du sulfate conjugué est de 31,8% et 48,2% de la dose respectivement.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Pour le bromure d’ipratropium, des études précliniques n'ont pas montré d'effets embryotoxiques ou tératogènes suite à l’inhalation ou l’administration intranasale de doses hautement supérieures à celles recommandées chez l’homme.
Pour le sulfate de salbutamol, des études précliniques (non inhalé) n'ont pas montré d'effets toxiques directs ou indirects sauf après inhalation de doses supérieures à la dose maximale journalière recommandée.

Chlorure de sodium - Acide chlorhydrique - Eau purifiée.

Il est fortement recommandé de ne pas mélanger Combivent solution pour inhalation par nébuliseur à d’autres médicaments dans le même inhalateur.

2 ans

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après «EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver à une température inférieure à 30 °C, dans l'emballage d'origine.

Solution pour inhalation par nébuliseur, à usage unique (sans conservateur).
Boîtes de 20, 60 ou 120 (2x60) ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Comme la solution ne contient pas d’agents conservateurs, afin d'éviter toute contamination microbienne, on ouvrira l'ampoule juste avant l'utilisation et on utilisera une nouvelle ampoule pour chaque séance d'aérosolisation. On écartera les ampoules partiellement utilisées, ouvertes depuis quelques heures ou endommagées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 08.09.1997
Date de renouvellement de l’autorisation : 10.09.2010