Maladie coronaire stable:
Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) se produit durant le premier mois de traitement par le perindopril, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Hypotension:
Les IECA peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volémique c’est à dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmes précautions s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium 9mg/ml (0.9%). Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec Coversyl chez certains patients en insuffisance cardiaque congestive, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l’arrêt de Coversyl peut être nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique:
Comme avec les autres IECA, Coversyl doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale:
En cas d’insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min) la posologie initiale de perindopril devra être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).
Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IECA peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IECA. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension réno-vasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement par Coversyl.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque Coversyl était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de Coversyl peut être nécessaire.

Patients hémodialysés:
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IECA. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Transplantation rénale:
Il n’existe pas de données relatives à l’administration de Coversyl chez les patients ayant subit une transplantation rénale récente.

Hypersensibilité/Angio-œdème:
Des angio-oedèmes du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IECA, Coversyl inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, Coversyl doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d’un IECA sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IECA (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IECA. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IECA.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL):
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IECA pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l’IECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation:
Certains patients sous IECA pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IECA lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Insuffisance hépatique:
Les IECA ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IECA qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IECA et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie:
Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IECA. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le perindopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’ insuffisance rénale pré-existante.

Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le perindopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d’infection (par exemple mal de gorge, fièvre).

Race:
Les IECA provoquent un plus grand taux d’angio-oedème chez les patients de race noire.
De même que pour les autres IECA, le perindopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les patients des autres races, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.

Toux:
Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IECA. D’une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. La toux induite par les IECA devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Intervention chirurgicale/Anesthésie:
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Coversyl peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie:
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IECA, dont perindopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, eplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques:
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par l’IECA. (voir rubrique 4.5).

Lithium:
L’association du lithium et de perindopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Médicaments épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium:
L’association de perindopril et de médicaments épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il a été rapporté chez des individus à risque, des cas d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie, et de modification de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë), en particulier lors d’associations avec des médicaments affectant le SRAA. Le double blocage du SRAA associant un IECA avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou avec l’aliskiren, n’est donc pas recommandé.
L’association avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1.73m²) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Grossesse:
Le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ne doit pas être initié pendant la grossesse. En cas de désir de grossesse, un traitement antihypertenseur alternatif avec un profil de sécurité d’emploi établi pendant la grossesse doit être proposé, sauf si la poursuite du traitement par les IECA est considérée comme indispensable. Si une grossesse est confirmée, le traitement par les IECA doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipients:
En raison de la présence de lactose, les patients présentant une intolérance congénitale au galactose, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement.
Contient une source de phénylalanine. Son utilisation chez les patients atteints de phénylcétonurie peut être nocive.

Médicaments entrainant une hyperkaliémie
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IECA, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroidien (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie.

Associations contre-indiquées : (voir rubrique 4.3) :

Aliskiren :
Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Associations non recommandées : (voir rubrique 4.4) :

Aliskiren :
Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Traitement associant un IECA avec un ARA II :
Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IECA et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine- angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’un IECA avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.

Estramustine :
Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).

Diurétiques épargneurs de potassium (triamtérène, amiloride …), potassium (sels) :
Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).
L’association de perindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est néanmoins indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.

Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IECA. L’utilisation de perindopril avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi particulières

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) :
Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IECA et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Baclofène :
Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

Diurétiques non-épargneurs de potassium
Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitement par un IECA. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de perindopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IECA ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l’IECA doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IECA doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IECA.

Diurétiques épargneurs de potassium (eplérénone, spironolactone) :
Avec l’eplérénone ou spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IECA:

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II - IV (NYHA) avec une fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IECA et un diurétique de l’anse, risque d’hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement puis une fois par mois les mois suivants.

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) incluant l’aspirine ≥ 3 g/jour:
L’administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion et d’AINS (p. ex. acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) peut réduire l’effet antihypertenseur. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aigue, et une élévation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les patients âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Associations faisant l’objet d’autres précautions d’emploi

Antihypertenseurs et vasodilatateurs:
L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de perindopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine):
Augmentation du risque d’angio-oedème imputable à la diminution de l’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IECA.

Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques:
L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IECA peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques:
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IECA.

Or:
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension) ont rarement été signalées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate sodique) et un IECA (dont perindopril) de façon concomittante.

Grossesse:



Les données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de conclure quant au risque de tératogénicité suite à une exposition aux IECA pendant le premier trimestre de la grossesse ; toutefois, une faible augmentation du risque ne peut être exclue. En cas de désir de grossesse, un traitement antihypertenseur alternatif avec un profil de sécurité d’emploi établi pendant la grossesse doit être proposé, sauf si la poursuite du traitement par IECA est considérée comme indispensable. Si une grossesse est confirmée, le traitement par IECA doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié.

Une exposition à un IECA pendant le deuxième et le troisième trimestre est connue pour induire une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligo-amnios, retard d’ossification de la voûte crânienne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux IECA pendant le deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et de la voûte crânienne est recommandée. Chez les enfants dont les mères ont reçu des IECA, la survenue d’une hypotension doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement:
En raison de l’absence d’information concernant l’administration de Coversyl durant l’allaitement, l’administration de Coversyl n’est pas recommandé et des traitements alternatifs plus sûrs sont conseillés chez la femme qui allaite, spécialement lorsqu’il s’agit d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

Fertilité :
Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité.

Coversyl n’affecte pas directement l’aptitude à conduire et à utiliser des machines, mais des réactions individuelles liées à la baisse de pression artérielle peuvent apparaître chez certains patients, en particulier à l’initiation du traitement ou en combinaison avec d’autres médicaments antihypertenseurs.
Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l’anxiété et de la toux.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le perindopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

Classe Pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion de l’angiotensine (IECA) non associés

Code ATC: C09AA04

Mécanisme d’action
Le perindopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IECA et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le perindopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le perindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi

Hypertension :
Le perindopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le perindopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle.

Perindopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices de perindopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L’association d’un IECA et d’un thiazidique diminue aussi le risque d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque
Perindopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.

Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré :
Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de perindopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaque légère à modérée n’a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

Patients atteints d’une maladie coronaire stable
L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous 8 mg perindopril tert-butylamine (équivalent à perindopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le perindopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à perindopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p< 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de
22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p< 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Absorption
Après administration orale, l’absorption de perindopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du perindopril est de 1 heure.

Perindopril est une prodrogue. Vingt sept pour cent de la dose du perindopril administrée atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le perindoprilate. En plus du perindoprilate actif, perindopril est à l’origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du perindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en perindoprilate, et donc sa biodisponibilité, perindopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de perindopril et son exposition plasmatique.

Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du perindoprilate. La liaison du perindoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Elimination
Le perindoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.

Populations particulières
L’élimination du perindoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du perindoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de perindopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de perindoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de perindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IECA, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Stéarate de magnésium (E470B),
Silice colloïdale anhydre (E551),
Nébulisat de lactose et d’amidon (lactose monohydraté 85 %, amidon de maïs 15 %),
Aspartame (E951),
Acesulfame de potassium (E950).

Sans objet.

2 ans.

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité

5, 10, 14, 20, 30 ou 50 comprimés en pilulier en polypropylène avec un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité et un bouchon en polyéthylène de basse densité contenant un gel dessicant blanc.
Boîtes de :
1 x 5, 1 x 10, 1 x 14, 1 x 20, 1 x 30 ou 1 x 50 comprimés
2 x 30 ou 2 x 50 comprimés
3 x 30 comprimés
4 x 30 comprimés
10 x 50 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

19/11/2009