Des réactions d’hypersensibilité peuvent apparaître chez des patients sensibles.

Comme pour toute dopathérapie, le traitement doit être instauré progressivement; en outre, à tous les stades de l'affection, il convient de déterminer et d'adapter la posologie à chaque cas individuel, en ayant le souci de maintenir cette posologie aussi basse que possible. Jusqu'à ce que l'effet thérapeutique se manifeste, l'administration des autres médicaments antiparkinsoniens pris jusqu'alors peut être poursuivie; par la suite, la posologie de ces antiparkinsoniens pourra souvent être réduite de façon progressive.

La lévodopa a été associée à de la somnolence et à des épisodes d'endormissement soudain. De très rares cas d'endormissement soudain au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromes, ont été rapportés. Les patients doivent en être informés et ils doivent être avertis d'être particulièrement prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines pendant le traitement par la lévodopa. Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un épisode d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines. Chez ces patients, une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement peut être envisagé (voir rubrique 4.7).

Il convient d'être prudent en cas d'administration de lévodopa-bensérazide chez des patients ayant des antécédents de troubles coronariens, d'arythmies cardiaques ou d'insuffisance cardiaque (voir également rubrique 4.3). La fonction cardiaque doit être surveillée avec une attention particulière chez ces patients au début du traitement, puis régulièrement par la suite tout au long du traitement.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients ayant des facteurs de risque (par exemple, patients âgés, traitement concomitant par antihypertenseurs ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner une hypotension orthostatique) ou des antécédents d'hypotension orthostatique, en particulier au début du traitement ou en cas d'augmentation de la dose.

Lévodopa-bensérazide a entraîné une diminution de la numération globulaire (par exemple, anémie hémolytique, thrombopénie et leucopénie). Dans de rares cas, une agranulocytose et une pancytopénie ont été rapportées sans que la relation de causalité avec lévodopa-bensérazide puisse être ni établie ni complètement exclue. Une surveillance de la numération globulaire doit donc être effectuée de façon périodique pendant le traitement.

Feront également l'objet d'une surveillance médicale étroite : les patients ayant des antécédents de troubles psychiques, d'ulcère gastro‑duodénal, d'ostéoporose, de troubles hépatiques, rénaux ou endocriniens (en cas d'hyposécrétion de prolactine ou d'hypersécrétion de l'hormone somatotrope).

Les patients présentant un glaucome à angle ouvert doivent être soumis à des mesures régulières de la pression intra‑oculaire, étant donné que la lévodopa a théoriquement le pouvoir d’augmenter la pression intra-oculaire.

Examens biologiques
Durant le traitement, il est recommandé de contrôler régulièrement la numération globulaire ainsi que les fonctions hépatique, rénale et cardiovasculaire.

Les patients présentant un diabète devront subir de fréquents tests de glycémie et la posologie des agents antidiabétiques sera ajustée en conséquence.

Au cours du traitement, il peut apparaître une coloration brun noir des urines, due aux métabolites de la lévodopa, qui n'a aucune signification pathologique et ne doit pas faire modifier le traitement. Ces métabolites peuvent cependant interférer avec certains tests de laboratoire pour la détection du glucose et des corps cétoniques urinaires (voir rubrique 4.5).

Les nausées et les vomissements ne peuvent être combattus par l'administration de substances pouvant induire des symptômes parkinsoniens ou inhiber l'effet thérapeutique du lévodopa-bensérazide (ex.: phénothiazines, métoclopramide,...).

Lorsqu'une anesthésie générale est requise, le traitement habituel par lévodopa-bensérazide doit être poursuivi aussi longtemps que possible avant l'acte chirurgical excepté lors de l'utilisation d'halothane. Si l'halothane est utilisée pour une anesthésie générale, l'administration de lévodopa-bensérazide doit être interrompue 12 à 48 heures avant l’intervention chirurgicale (voir rubrique 4.5), car il arrive que les patients sous lévodopa-bensérazide présentent des fluctuations de la pression artérielle et/ou des troubles du rythme. Le traitement par lévodopa-bensérazide peut être repris après l’intervention chirurgicale ; la posologie sera augmentée graduellement jusqu’à la dose avant l’intervention.

Si un traitement par lévodopa-bensérazide doit être interrompu pour d'autres raisons, l'arrêt se fera progressivement, en l'espace de 4 à 5 jours. Dès que les symptômes de la maladie réapparaissent, il est possible de commencer un traitement de substitution avec le(s) médicament(s) antiparkinsonien(s) le(s) plus approprié(s) à la symptomatologie du patient. Il n'est pas nécessaire d'observer un intervalle entre la dernière administration de lévodopa-bensérazide et un nouveau traitement.

Lévodopa-bensérazide ne doit pas être arrêté brusquement. L’arrêt brusque peut avoir pour résultat des symptômes évoquant le syndrome malin des neuroleptiques (hyperpyrexie et rigidité musculaire, changements psychologiques possibles et taux élevé de créatine phosphokinase sérique, ainsi que des signes supplémentaires dans les cas sévères, tels que myoglobinurie, rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë) qui peut mettre la vie en danger. Si une association de tels symptômes et signes survient, le patient sera gardé sous surveillance médicale, si nécessaire, hospitalisé et traité rapidement par un traitement symptomatique approprié. Ceci peut inclure la reprise de lévodopa-bensérazide après évaluation appropriée.

Une dépression peut survenir chez les patients traités par lévodopa-bensérazide mais peut aussi être un effet de la maladie sous-jacente. Tous les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter des modifications de l'état psychique et une dépression avec ou sans idées suicidaires.

Lévodopa-bensérazide peut induire un syndrome de dérégulation dopaminergique caractérisé par une utilisation excessive du produit. Un petit sous-groupe de patients souffre de troubles cognitifs et comportementaux qui peuvent être directement attribués à la prise de quantités croissantes de médicament, contre l'avis de leur médecin et à des doses bien supérieures aux doses nécessaires pour traiter leurs troubles moteurs.

Troubles du contrôle des impulsions
Les patients seront surveillés de façon régulière sur le développement de troubles du contrôle des impulsions. Patients et soignants doivent être informés que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions y compris une compulsion au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une hyperphagie boulimique et une façon de manger compulsive peuvent se produire chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa y compris lévodopa-bensérazide.  Il est recommandé de revoir le traitement si de tels symptômes se produisent.

Mélanome malin
Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson courent un plus grand risque (environ 2 à 6 fois plus élevé) de développer un mélanome que la population générale. Il n'a pas été établi si le risque accru observé était lié à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, comme la lévodopa utilisée pour traiter cette maladie. C'est pourquoi on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de vérifier régulièrement l'apparition de mélanomes pendant un traitement par lévodopa-bensérazide, quelle que soit l'indication. Idéalement, des examens périodiques de la peau devraient être effectués par des professionnels qualifiés (par exemple, un dermatologue).

Excipients
Prolopa 250, comprimés, contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions pharmacocinétiques

La coadministration de l’anticholinergique trihexyphenidyl et de la forme pharmaceutique standard de lévodopa-bensérazide réduit la vitesse d’absorption de la lévodopa, sans en réduire l’ampleur. Le trihexyphenidyl donné en concomitance avec Prolopa HBS 125 n’affecte pas la pharmacocinétique de la lévodopa.

La coadministration d’antacides et Prolopa HBS 125 réduit l’ampleur de l’absorption de la lévodopa de 32%.

Le sulfate ferreux diminue la concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe de la lévodopa de 30 à 50%. Les changements pharmacocinétiques observés pendant le co-traitement avec le sulfate ferreux semblent être cliniquement significatifs chez certains mais pas tous les patients.

Le métoclopramide augmente la vitesse d'absorption de la lévodopa.

Le dompéridone peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa suite à l’augmentation de l’absorption de la lévodopa dans l’intestin.

La bromocriptine peut quelquefois modifier les taux de lévodopa et la lévodopa peut réduire les taux de bromocriptine.

Interactions pharmacodynamiques

L'association avec d'autres agents antiparkinsoniens (anticholinergiques, amantadine, sélégiline, bromocriptine, agonistes dopaminergiques) est permise, malgré la possibilité d'intensification des effets thérapeutiques et indésirables du traitement. Il peut être nécessaire de réduire la posologie de lévodopa-bensérazide ou d’une autre de ces substances. Lors de l'instauration d'un traitement adjuvant avec un ICOMT, une réduction de la posologie de lévodopa-bensérazide peut s'avérer nécessaire. Le traitement par les anticholinergiques ne sera pas arrêté brutalement lorsque le traitement par lévodopa-bensérazide est instauré, étant donné que la lévodopa ne commence à prendre effet qu’après un certain temps.

Anesthésie générale avec l'halothane: l'administration de lévodopa-bensérazide doit être interrompue 12 à 48 heures avant une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale avec l'halothane car celle-ci peut entrainer des fluctuations de la pression sanguine et des arythmies. Pour l'utilisation d'autres anesthésiques utilisés pour une anesthésie générale, se référer à la rubrique 4.4.

Etant donné qu’une administration de lévodopa-bensérazide concomitante aux sympathomimétiques (agents tels que l’épinéphrine, la norépinéphrine, l’isoprotérénol ou l’amphétamine qui stimulent le système nerveux sympathique), peut potentialiser leurs effets, ces associations ne sont pas recommandées. Si une administration concomitante est nécessaire, une surveillance étroite du système cardio‑vasculaire est essentielle et une réduction de la dose des sympathomimétiques peut s'avérer nécessaire.

Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée en cas d'administration d'associations de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase à des patients recevant un traitement antihypertenseur. Lévodopa-bensérazide doit être instauré avec prudence chez les patients recevant un traitement antihypertenseur. La pression artérielle doit être surveillée afin de permettre, si nécessaire, l'adaptation de la posologie de l'un ou l'autre des traitements.
Les effets des antihypertenseurs de type guanéthidine et alpha‑methyldopa peuvent être potentialisés par la lévodopa : une hypotension prononcée peut en résulter. Ils doivent être utilisés à dose réduite et sous contrôle strict de la tension artérielle. Les bêta‑bloqueurs par contre peuvent être utilisés; il est cependant déconseillé d'utiliser le propranolol en raison de son effet stimulant sur la sécrétion de l'hormone somatotrope.
Les antihypertenseurs à base de réserpine peuvent diminuer l'effet de lévodopa-bensérazide. La réserpine pouvant induire un syndrome parkinsonien (par déplétion des stocks cérébraux de dopamine), son utilisation est contre‑indiquée chez les patients traités par lévodopa-bensérazide.

Les neuroleptiques, y compris ceux utilisés pour leurs propriétés antiémétiques (ex. : phénothiazines, dérivés de la butyrophénone, métoclopramide) et les opioïdes se comportent comme des antagonistes de lévodopa-bensérazide.

L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteurs dopaminergiques, notamment les antagonistes des récepteurs D2, pourrait antagoniser les effets antiparkinsoniens de lévodopa-bensérazide. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter une perte de l'effet antiparkinsonien ou une aggravation des symptômes parkinsoniens.
La lévodopa peut diminuer les effets antipsychotiques de ces médicaments.
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments.

Si lévodopa-bensérazide doit être administré aux patients recevant des IMAO non sélectifs irréversibles, un intervalle d’au moins 2 semaines doit être instauré entre l’arrêt de l’IMAO et le début du traitement par lévodopa-bensérazide. Sinon, il est probable que des effets indésirables tels que des crises hypertensives apparaissent (voir rubrique 4.3). Les IMAO-B sélectifs, comme la sélégiline et la rasagiline, et les IMAO-A sélectifs, comme le moclobémide, peuvent être prescrits aux patients sous traitement par lévodopa-bensérazide; il est recommandé de réajuster la dose de lévodopa aux besoins individuels du patient, en termes d’efficacité et de tolérance. L’association d’un IMAO-A et d’un IMAO-B est équivalente à un IMAO non sélectif, et donc, cette association ne sera pas administrée de façon concomitante à lévodopa-bensérazide (voir rubrique 4.3).

La lévodopa peut interférer avec les résultats des tests de laboratoire pour les catécholamines, la créatinine, l’acide urique et le glucose.

Les métabolites urinaires de la lévodopa peuvent interférer avec certains tests de laboratoire,
‑ pour la détection du glucose urinaire :
  faux‑positifs quand la réaction au sulfate de cuivre est utilisée;
  faux‑négatifs quand la réaction à la glucoseoxydase est utilisée.
‑ pour la détection des corps cétoniques urinaires :
  faux‑positifs quand la réaction au nitroprussiate de soude est utilisée.

Le test de Coombs peut donner un faux-positif chez les patients prenant lévodopa-bensérazide.

Une diminution de l’effet du médicament est observée lorsque celui-ci est administré avec un repas riche en protéines.

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de tout médicament utilisé concomitamment.

Fertilité et grossesse
Lévodopa-bensérazide est contre‑indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. (voir rubriques 4.3. et 5.3)

Allaitement
Comme on ne sait pas si le bensérazide passe dans le lait maternel, les mères sous traitement par lévodopa-bensérazide n’allaiteront pas leurs enfants, étant donné que l’apparition de malformations squelettiques chez les enfants ne peut être exclue.

Les effets de la lévodopa et du bensérazide sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant en raison de la possibilité d'effets indésirables tels que les troubles neuropsychiques, la prudence est de rigueur en ce qui concerne la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines.

Il faut conseiller aux patients traités par la lévodopa et ayant présenté des épisodes de somnolence ou d'endormissement soudain de s'abstenir de conduire et d'entreprendre des activités au cours desquelles une diminution de la vigilance pourrait entraîner pour eux-mêmes ou d'autres personnes un risque de blessures graves ou de décès (par exemple en utilisant des machines), jusqu'à la disparition de tels épisodes (voir rubrique 4.4).

Symptômes et signes

Les symptômes et signes de surdosage sont qualitativement similaires aux effets indésirables observés lors de l'utilisation de lévodopa-bensérazide aux doses thérapeutiques mais sont d'une intensité plus élevée. Le surdosage peut entraîner des troubles cardiovasculaires (ex. arythmies cardiaques), des troubles psychiatriques (ex. confusion et insomnie), des troubles gastro-intestinaux (ex. nausée et vomissement) et des mouvements involontaires anormaux (voir rubrique 4.8).
Si un patient a pris une dose excessive de Prolopa HBS 125 gélules à libération prolongée, l'apparition des symptômes et des signes peut être différée dans le temps vu l'absorption retardée de la substance active au niveau de l'estomac.

Une hospitalisation est nécessaire en cas de tout surdosage grave.

Traitement

Contrôle des paramètres vitaux des patients et prise des mesures appropriés à l'état clinique des patients. En particulier, un traitement symptomatique pour les troubles cardiovasculaires (médicaments anti-arythmiques) ou du système nerveux central (par exemple stimulants respiratoires, neuroleptiques) peuvent être requis.

De plus, concernant les formulations à libération prolongée, la poursuite de l'absorption doit être évitée par une méthode appropriée.

Classe pharmaco-thérapeutique: antiparkinsonien
Code ATC : N04B A02

Thérapeutique de substitution du parkinsonisme, Prolopa est une association de lévodopa (3‑ (3,4‑dihydroxyphényl) -L-alanine) et de l'inhibiteur de la décarboxylase, le bensérazide  (1‑DL‑séryl‑2‑(2,3,4‑trihydroxybenzyl)‑hydrazine,) dans le rapport de 4 à 1.

Au niveau des noyaux gris centraux, la dopamine joue un rôle de neurotransmetteur, ce dernier se trouvant en concentration réduite chez les parkinsoniens. On peut pallier ce défaut par un traitement de substitution consistant à administrer de la lévodopa, le précurseur métabolique immédiat de la dopamine, car cette dernière passe très difficilement la barrière hémato‑encéphalique.

Après administration, la lévodopa est rapidement décarboxylée en dopamine et cette transformation s'effectue aussi bien dans les tissus cérébraux que dans les tissus extracérébraux. Il en résulte une importante perte de la lévodopa administrée et l'apparition fréquente d'effets indésirables entraînés par la production périphérique de dopamine (nausées, vomissements, arythmies cardiaques, fluctuations de la tension artérielle). Il est donc particulièrement intéressant de bloquer la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, ce qui peut être obtenu par l'administration simultanée de bensérazide, un inhibiteur de la décarboxylase à action périphérique. Prolopa associe les deux substances dans la proportion de 4 parts de lévodopa pour 1 part de bensérazide ‑ les études cliniques et l'usage thérapeutique ont apporté la preuve que cette proportion était optimale ‑ et possède alors une efficacité identique à celle de doses plus élevées de lévodopa tout en présentant une bien meilleure tolérance.

Prolopa est particulièrement efficace sur l'akinésie et la rigidité; le tremblement est moins favorablement influencé et de façon plus tardive. Prolopa est surtout efficace pendant les premières années de traitement. Plus tard, quand l'affection progresse, l'effet bénéfique de chaque dose dure moins longtemps.

La gélule Prolopa HBS (Hydrodynamically Balanced System) est une forme galénique particulière qui subsiste plusieurs heures dans l'estomac où elle libère progressivement les principes actifs.  Cette forme procure des taux plasmatiques thérapeutiques de lévodopa ainsi qu'une importante réduction des pics plasmatiques.

LEVODOPA

En présence d'inhibiteur de la dopadécarboxylase, la lévodopa est résorbée à 80‑100 % dans la partie supérieure de l'intestin grêle. La biodisponibilité orale qui est de l'ordre de 30 % en l'absence d'inhibiteur de la dopadécarboxylase, est augmentée de 2 à 3 fois en présence de celui‑ci. Les facteurs qui ralentissent la vidange gastrique comme les repas riches en protéines ou les anticholinergiques peuvent retarder et diminuer la résorption.

En présence de bensérazide, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 heure en moyenne (0,5 ‑ 2 h) après l'ingestion. La demi‑vie d'élimination plasmatique est en moyenne de 45 minutes. La lévodopa n'est pas liée aux protéines plasmatiques. Il n'est pas possible de spécifier quel est le pourcentage de la dose administrée de lévodopa qui est métabolisé au niveau cérébral, et quel est le pourcentage qui est métabolisé au niveau extra‑cérébral. En présence d'inhibiteur de la dopadécarboxylase, des faibles quantités de lévodopa sont décarboxylées au niveau de la lumière intestinale et du foie, riches en décarboxylase. Une grande partie est méthylée en 3‑0‑méthyldopa qui s'accumule dans le plasma en raison de sa longue demi‑vie (15 à 17 heures).

La pénétration de la lévodopa dans le cerveau s'effectue selon un système de transport actif, saturable. Dès que la lévodopa franchit la barrière hémato‑encéphalique, elle est rapidement et quantitativement transformée en dopamine sous l'intervention de la dopadécarboxylase cérébrale.

Les principaux produits d'excrétion résultant de la biotransformation de la dopamine sont : l'acide 3,4‑dihydroxyphénylacétique (DOPAC), l'acide 3-méthoxy-4-hydroxyphénylacétique (acide homovanillique, HVA) et l'acide vanilmandélique (VMA). Au total, 35 métabolites de la lévodopa ont été identifiés chez l'homme.

Les métabolites de la dopamine sont rapidement excrétés dans l'urine; en l'absence d'inhibiteur de la dopadécarboxylase environ 80 % d'une dose de lévodopa marquée radioactivement sont excrétés dans l'urine en 24 heures dont 50 % représentés par les métabolites DOPAC et HVA. Ces métabolites apparaissent également dans le liquide céphalo‑rachidien; la radioactivité retrouvée dans le LCR correspond à environ 10 % de la dose administrée.

BENSERAZIDE

La résorption s'effectue principalement dans la partie supérieure de l'intestin grêle; 58 % en moyenne (53 ‑ 64 %) de la radioactivité totale se retrouve dans le plasma.
Après administration orale d'une dose de 50 mg de bensérazide, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 heure.
La demi‑vie d'élimination plasmatique du bensérazide n'est pas connue.
Le bensérazide n'est pas lié aux protéines plasmatiques.
Aux doses thérapeutiques, le bensérazide ne franchit pas la barrière hémato‑encéphalique.
Pour la plus grande partie, le bensérazide est métabolisé dans le tractus gastro‑intestinal et pour le reste, probablement dans le foie; sous l'effet d'une enzyme, il se scinde en sérine et trihydroxybenzylhydrazine, celle‑ci étant la fraction active sur le plan de l'inhibition de la décarboxylase périphérique. Après administration orale d'un isotope radioactif, 58 % de la radioactivité sont excrétés dans l'urine et 30 % dans les fèces. 90 % de la radioactivité sont éliminés dans l'urine endéans les 12 heures qui suivent l'administration.  Les métabolites urinaires présentent les structures chimiques de la trihydroxybenzylhydrazine et de la méthoxydihydroxybenzylhydrazine, substances actives en ce qui concerne l'inhibition de la décarboxylase périphérique.

Cas particulier de Prolopa HBS 125

En raison de la libération progressive des principes actifs, la lévodopa atteint sa concentration plasmatique maximale 3 heures environ après l'ingestion; cette concentration plasmatique maximale est moins élevée qu'après l'administration d'une forme conventionnelle de Prolopa.  Le relevé des valeurs plasmatiques de lévodopa montre une "durée de demi‑concentration plasmatique" (intervalle de temps où les concentrations plasmatiques sont égales ou supérieures à la moitié de la concentration plasmatique maximale) de 3,6 h pour 1 gélule de Prolopa HBS 125 (alors qu'elle n'est que de 1,3 h pour 1 gélule de Prolopa '125' standard), ce qui indique des propriétés importantes de libération contrôlée. Par rapport aux formes conventionnelles de Prolopa, la biodisponibilité de Prolopa HBS 125 est moindre (60 %). Dans le cas de Prolopa HBS 125, la prise simultanée de nourriture n'influence pas de façon significative la résorption de la lévodopa.

Des études de cancérogénèse n'ont pas été effectuées avec Prolopa.
Le test Ames n'a pas révélé d'effet mutagène pour Prolopa, la lévodopa ou le bensérazide. Il n'existe pas plus de données.
Chez l'animal, aucune étude n’a été réalisée sur les éventuels effets de Prolopa sur la fertilité.
Des études de tératogenèse n'ont montré aucun effet tératogène ni des effets sur le développement squelettique chez la souris (400 mg/kg), le rat (600 mg/kg; 250 mg/kg) et le lapin (120 mg/kg; 150 mg/kg).
A partir d’une dose toxique pour la mère des effets létaux sur l’embryon chez le lapin et/ou une réduction du poids du fœtus chez le rat ont été observés.

Des études de toxicologie générale chez le rat ont montré la possibilité d’un développement squelettique perturbé.

•           Prolopa HBS 125 gélules à libération prolongée: Hypromellose 2910/4000cP, hypromellose 2910/50cP, huile végétale hydrogénée, hydrogénophosphate de calcium, mannitol (E421), talc, polyvidone, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132), oxyde de fer rouge (E172)
•           Prolopa 125 comprimés dispersibles : Acide citrique anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium
•           Prolopa 250 comprimés : Mannitol (E421), hydrogénophosphate de calcium, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone, stéarate de magnésium, ethylcellulose, oxyde de fer rouge (E172), silice colloïdale anhydre, docusate sodique

Sans objet.

•           Prolopa HBS 125 gélules à libération prolongée: 3 ans
•           Prolopa 125 comprimés dispersibles : 3 ans
•           Prolopa 250 comprimés : 4 ans

Prolopa 125 comprimés dispersibles: conserver à une température ambiante (15 – 25°C). Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
Prolopa 250 comprimés et Prolopa HBS 125 gélules: conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité et à une température ne dépassant pas 30°C. 

La suspension obtenue à partir des comprimés dispersibles est stable 6 heures.

       -    Prolopa HBS 125 gélules à libération prolongée : flacon en verre brun de 100 gélules
       -    Prolopa 125 comprimés dispersibles : flacon en verre brun de 100 comprimés
       -    Prolopa 250 comprimés : flacon en verre brun de 100 comprimés

Pas d'exigences particulières.

Date de première autorisation :

          -  Prolopa HBS 125 gélules à libération prolongée: 16/11/1989
          -  Prolopa 125 comprimés dispersibles : 14/04/1997
          -  Prolopa 250 comprimés : 10/09/1985

Date de dernier renouvellement : 21/09/2003