Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, le THS ne doit être initié que lorsque les symptômes altèrent la qualité de la vie. Dans tous les cas, une évaluation attentive des risques et des bénéfices doit être réalisée au moins annuellement et le THS ne sera maintenu que si le bénéfice est supérieur au risque.
Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement des symptômes de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, au vu du faible niveau de risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable pour ces femmes que pour les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance :
Avant l’instauration ou la reprise d’un THS, une anamnèse personnelle et familiale complète doit être effectuée. Des examens physiques (en particulier pelvien et mammaire) doivent être réalisés en tenant compte des contre-indications et des précautions d’emploi. Au cours du traitement, il est également recommandé de procéder à un examen médical périodique dont la fréquence et la nature seront adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées des modifications mammaires devant être signalées à leur médecin ou infirmière (voir la rubrique « Cancer du sein » ci-dessous).
Des explorations, y compris des examens d’imagerie appropriés, comme par exemple une mammographie, doivent être réalisées selon les pratiques de dépistage actuelles et adaptées aux nécessités cliniques individuelles.
Conditions nécessitant une surveillance :
Si l’un des états suivants est présent, est survenu précédemment et/ou s’est aggravé lors d’une grossesse ou d’un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de prendre en compte que ces états sont susceptibles de récidiver ou de s’aggraver au cours du traitement par Oestrogel, en particulier :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
• facteurs de risque de troubles thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;
• facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, (par exemple : 1^er degré d’hérédité pour le cancer du sein) ;
• hypertension artérielle ;
• troubles de la fonction hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;
• diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire ;
• lithiase biliaire ;
• migraines ou céphalées (sévères) ;
• lupus érythémateux disséminé ;
• antécédents hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)
• épilepsie ;
• asthme ;
• otosclérose.

En cas d’administration simultanée d’un progestagène, il faudra tenir compte des contre-indications éventuelles de ce dernier: la grossesse pour les progestagènes à activité androgène, le carcinome mammaire, ovarien ou endométrial pour les progestagènes à activité oestrogène.
Il faudra se montrer prudent en présence de risques d'affections cardio-vasculaires, coronariennes et/ou cérébro-vasculaires qui sont augmentés en cas d'hypertension et/ou d'usage de tabac.
La constatation d'une modification à la palpation mammaire nécessite un examen gynécologique complémentaire à tout moment du traitement. De même, le médecin sera consulté dans les cas de pertes irrégulières de sang vaginales (en dehors de la période mensuelle d'interruption du traitement), de céphalées et troubles visuels, de gonflements douloureux des membres inférieurs ou de douleurs abdominales.
Motifs d’interruption immédiate du traitement :
Le traitement doit être arrêté en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes :
  -  ictère ou détérioration de la fonction hépatique ;

• augmentation significative de la pression artérielle ;
• nouvel épisode de céphalée de type migraineux ;
• grossesse.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre :

• Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre est augmenté quand les estrogènes sont administrés seuls pendant de longues périodes. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre rapportée chez les patientes sous estrogénothérapie est de 2 à 12 fois plus importante par rapport aux non utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose en estrogènes (voir rubrique 4.8). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l’arrêt du traitement.
• L’association d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou l’administration continue d’un traitement estroprogestatif combiné chez les femmes non hystérectomisées permet de prévenir le risque supplémentaire associé à un THS composé d’estrogènes seuls.
• Des saignements de rupture et des spottings peuvent survenir durant les premiers mois de traitement. S’ils apparaissent après un certain temps de traitement ou persistent après l’arrêt du traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l’endomètre pour exclure une malignité.

Une stimulation estrogénique non compensée peut induire une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels de l’endométriose. L’adjonction d’un progestatif au traitement de substitution estrogénique doit dès lors être envisagée chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, lorsque la présence de foyers résiduels de l’endométriose est connue.
Cancer du sein :
L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez celles prenant un THS composé d’estrogènes seuls; ce risque étant dépendant de la durée du traitement.
Traitement estroprogestatif combiné

• L’essai randomisé contrôlé versus placebo (Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta- analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

• L’étude WHI n’a révélé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS composé d’estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant nettement plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.
Le THS, en particulier le traitement estroprogestatif combiné, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut affecter négativement la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires :
Le cancer des ovaires est nettement plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques issues d’une méta-analyse de grande envergure témoignent d’un risque légèrement accru chez les femmes traitées par THS composé d’estrogènes seuls ou à base d’estroprogestatifs. Ce risque devient manifeste après 5 ans d'utilisation ; il diminue au cours du temps après l’arrêt du traitement.

D’autres études, dont l’étude WHI, semblent indiquer que l’utilisation d’un THS combiné peut entraîner un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux :
Le THS est associé à un risque d’accident thromboembolique veineux (TEV), à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, qui est augmenté d’un facteur 1,3 à 3. Ce type d’accident survient plutôt au cours de la première année du THS que plus tard (voir rubrique 4.8).
Les patientes connues pour présenter des anomalies thrombophiliques connues sont exposées à un risque accru de TEV, et un THS peut majorer ce risque. Le THS est par conséquent contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).
Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus sont les suivants : utilisation d’estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans la survenue d’un TEV.
Comme pour tout patient en postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue d’un TEV suite à l’intervention. Lorsqu’il est prévu une immobilisation prolongée à la suite d’une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du THS est recommandée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement n’est remis en route que lorsque la patiente est complètement mobile.
Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais dont un parent au premier degré présente des antécédents de thrombose survenue à un âge relativement jeune, un dépistage peut être proposé après que des explications détaillées aient été fournies à la patiente concernant les limites de ce dépistage (seule une partie des anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).
Le THS est contre-indiqué lorsqu’est identifiée une anomalie thrombophilique en rapport avec une thrombose survenue chez un membre de la famille ou lorsqu’une anomalie dépistée est jugée « sévère » (par exemple un déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou plusieurs de ces anomalies présentes conjointement).
Les femmes sous traitement anticoagulant chronique exigent un examen minutieux du rapport risque /bénéfice concernant l'utilisation du THS.
Si une TEV se produit après le début du traitement, celui-ci doit être interrompu. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin dès la survenue d’un éventuel symptôme thromboembolique (c’est-à-dire gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).
Maladie des artères coronarienne :
Les études randomisées contrôlées n’ont pas apporté la preuve d’une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes présentant ou non une maladie coronarienne préexistante et ayant reçu un THS par estroprogestatifs combinés ou par estrogènes seuls.
Traitement estroprogestatif combiné
Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l’utilisation d’un THS associant estrogène et progestatif est légèrement accru. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l’utilisation d’associations estroprogestatives est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause. Ce risque augmente néanmoins avec l’âge.
Traitement par estrogènes seuls
Les données issues d’études randomisées contrôlées n’ont révélé aucune augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls.

Accidents vasculaire cérébraux (AVC) d’origine ischémique :
Les traitements estroprogestatifs combinés et les traitements par estrogènes seuls sont associés à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’AVC ischémique. Le risque relatif n’évolue pas avec l’âge ou le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque d’AVC étant à la base fortement lié à l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).
Transfert potentiel d'estradiol aux enfants
L'estradiol en gel peut être transféré accidentellement aux enfants à partir de la zone cutanée où il a été pulvérisé/appliqué.
Des cas de développement de la poitrine et de masses mammaires chez des femmes prépubères, de puberté précoce, de gynécomastie et de masses mammaires chez des hommes prépubères après une exposition secondaire involontaire à l'estradiol en gel ont été signalés après la commercialisation. Dans la plupart des cas, l'affection s'est résorbée avec la suppression de l'exposition à l'estradiol.
Les patients doivent être informés :

• de ne pas laisser d'autres personnes, en particulier les enfants, être au contact avec la zone cutanée exposée et de couvrir le site d'application avec des vêtements si nécessaire. En cas de contact, la peau de l'enfant doit être lavée à l'eau et au savon dès que possible.
• de consulter un médecin en cas de signes et de symptômes (développement des seins ou autres changements sexuels) chez un enfant qui pourrait avoir été exposé accidentellement à l'estradiol en gel.

Autres conditions :

• Les estrogènes peuvent induire une rétention hydrique ; par conséquent, les patientes atteintes d’un dysfonctionnement cardiaque ou rénal seront étroitement surveillées.
• Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées lors d’un traitement estrogénique ou d’un traitement hormonal substitutif. Dans cette situation, en effet, de rares cas d’augmentation importante des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été rapportés lors d’un traitement par estrogènes.
• Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d'angiœdème héréditaire ou acquis.
• Les estrogènes augmentent la « thyroid binding globulin » (TBG), conduisant à une augmentation des taux circulants d’hormones thyroïdiennes totales, mesurés par PBI (protein-bound iodine), de T4 (mesurés sur colonne ou par radio-immunoessai) ou de T3 (mesurés par radio-immunoessai). La capture de T3 par les résines est diminuée, ce qui reflète les taux élevés de TBG. Les concentrations de T3 et T4 libres ne sont pas modifiées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison peuvent être augmentés, à savoir la protéine porteuse du cortisol (CBG, corticoid binding globulin) ou la globuline porteuse des hormones sexuelles (SHBG, sex-hormone-binding globulin), ce qui entraîne une augmentation des taux circulants respectifs de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations en hormones libres ou biologiquement actives restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
• Le THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent un risque accru de démence probable chez les femmes commençant, après 65 ans, un THS par estroprogestatifs combinés ou par estrogènes seuls.

Elévation du taux d’ALT :
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de coadministration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5

Oestrogel contient de l’éthanol
Ce médicament contient 500 mg d’alcool (éthanol) dans chaque dose de 1,25 g, ce qui est équivalent à 400 mg/g (40% p/p). Ceci peut provoquer une sensation de brûlure sur une peau endommagée. Ce produit est inflammable jusqu’au séchage du produit. Ne pas utiliser à proximité d’une flamme nue, d’une cigarette allumée ou d’un sèche-cheveux.

L'Oestrogel ne provoque pas de stimulation enzymatique hépatique excessive aux doses usuelles : il n’exerce aucun effet néfaste sur le bilan lipidique, les facteurs de la coagulation (fibrinogène, activité antithrombine III), sur les taux circulant de substrat rénine, sur les globulines de liaison aux hormones sexuelles ; il n’exerce donc pas d’effet hypertriglycéridémiant, ni diabètogène, ni hypertenseur.
En revanche, le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation simultanée d’inducteurs enzymatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, le méprobamate, la phénylbutazone) ou les anti-infectieux (comme la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations de phytothérapie contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent stimuler le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
L’administration transdermique évite l’effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
Cliniquement, une augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet et à des modifications du profil de saignement utérin.
Effet de THS à base d’oestrogènes sur d’autres médicaments
Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des oestrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d’administration concomitante, en raison de l’induction de la gluceronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises d’épilepsie. Bien que l’interactions potentielle entre le traitement hormonal de subsitution et la lamotrigine n’ait pas été étudiée, on s’attend à ce qu’une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises d’épilepsie chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps.

Interactions pharmacodynamiques
Au cours des essais cliniques avec l'association médicamenteuse VHC ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, des élévations des ALT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4).

Grossesse
Oestrogel n’est pas indiqué durant la grossesse. Le traitement doit être interrompu immédiatement en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse. La menace d'avortement et la suppression de la lactation ne constituent pas des indications de l'oestrogénothérapie.
À ce jour, les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux doses thérapeutiques d’estrogènes.
Allaitement
Ce médicament n'a pas d’indication au cours de l’allaitement.

Sans objet.

Une  tension  mammaire,  des  saignements  ou  de  la  nervosité  pourront  constituer  des  signes  de surdosage qui disparaîtront généralement lors d'une diminution de la quantité de gel appliquée.

Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES (système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC: G03CA03
Mécanisme d’action
Oestrogel appartient au groupe des oestrogènes physiologiques naturels. Le principe actif est chimiquement   et   biologiquement   identique   à   l’estradiol   endogène   humain.   Il   permet   une administration systémique de 17ß-estradiol par application sur une peau intacte. Il corrige le déficit de production estrogénique chez les femmes ménopausées ou ovariectomisées et soulage les symptômes de la ménopause.   Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
Les oestrogènes forment, avec un récepteur spécifique, un complexe qui stimule principalement la synthèse de l'ADN et des protéines au niveau intracellulaire; ils exercent leurs effets métaboliques au niveau des organes "cible". L'oestrogène le plus actif au niveau des récepteurs est l'estradiol qui est principalement produit par les follicules ovariens, de la ménarche à la ménopause. Oestrogel exercera ainsi un effet oestrogénique sur les principaux organes "cible" - non seulement les ovaires, l'endomètre et les seins, mais aussi l'hypothalamus, l'hypophyse, le vagin, l'urètre et le foie - de manière similaire à ce qui est observé habituellement en phase folliculaire.
L’administration par voie transdermique  d’Oestrogel  permet  d’éviter  l’effet  dit  de  premier passage hépatique responsable de l’augmentation de la synthèse de l’angiotensinogène, des lipoprotéines VLDL (triglycérides) et de certains facteurs de la coagulation.

Information sur les études cliniques

• Le soulagement des symptômes de la ménopause :

• Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
• Le profil des hémorragies de privation ou le taux d’aménorrhée dépendent du schéma posologique oestroprogestatif individuel.

• Prévention de l’ostéoporose :

•        La carence en estrogènes à la ménopause est associée à une augmentation du turn-over osseux et à une diminution de la masse osseuse.
•        L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose- dépendant. L’effet protecteur est efficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi. A l’arrêt du THS, la masse osseuse diminue à une vitesse similaire à celle observée chez les femmes non traitées.
•        Les données de l'étude WHI et des études de méta-analyse montrent que l’utilisation  actuelle du THS, seul ou en association avec un progestatif- administré à des femmes globalement en bonne santé - réduit le risque de fractures de Ia hanche, des vertèbres et des autres fractures ostéoporotiques.  Le THS peut aussi prévenir le risque de fracture chez les femmes ayant une faible densité osseuse et/ou une ostéoporose établie, mais les données à ce sujet sont limitées.

Dans les premières heures qui suivent l'application du gel (entre 2 et 12 heures), l'estradiolémie atteint des valeurs directement proportionnelles à l'importance de la dose et à la surface d'application.
  Les concentrations sériques en estradiol ont été expérimentalement déterminées 24 heures après l'application quotidienne de 2,5 g ou de 5 g de gel sur 750 cm² de peau: elles atteignent respectivement en moyenne 75 pg/ml ou 98 pg/ml (variabilité interindividuelle de min. 42 à max. 122 pg/ml pour 2,5 g de gel et de min. 67 à max. 160 pg/ml pour 5 g de gel).  En moyenne, ces taux sont restés stables et comparables durant 72 heures après une application quotidienne de gel, voire six cycles consécutifs dans d'autres expérimentations.
L'estradiolémie reste constante chez une même patiente, et ce même à plusieurs mois d'intervalle (variation intra-individuelle de l'ordre de 11%). L'administration transdermique d'estradiol permet d'éviter le premier passage dans le foie: un rapport physiologique des taux circulants en E2 et E1 oscillant entre 0,78 et 0,97 et donc voisin de l'unité est maintenu et comparable à celui qui est observé avant la ménopause.
A l'arrêt du traitement, les taux sériques retournent à leurs valeurs basales endéans les 76 heures environ, ainsi que la concentration en estradiol conjugué éliminé par les urines.

Estradiol
La pénétration cutanée de l'estradiol au travers de la peau correspond approximativement à 10% de la dose administrée.
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiol est de une heure environ.   Le "clearance rate" plasmatique de ses métabolites varie entre 650 et 900 litres/jour/m².
Les quantités d'estradiol délivrées dans le sang par 24 heures après application cutanée quotidienne de 2,5 g et de 5 g de gel sont respectivement de l'ordre de 75 g/jour et 100 g/jour.
L'estradiol est principalement métabolisé  par  le  foie  sous  forme  d'estriol,  d'estrone  et  de  leurs conjugués (glucuronides, sulfates); ceux-ci sont nettement moins actifs et sont éliminés pour la plus grande part sous forme de glucuronides et de sulfates.  Les métabolites subissent également un cycle entérohépatique.

Données non fournies.

Carbomère, trolamine, éthanol et eau purifiée.

Sans objet.

3         ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulière de conservation.

Tube de 30 g ou de 80 g de gel destiné à la voie transdermique.
Une spatule plate en plastique blanc, marquée CE avec des marquages centraux permettant de délivrer une dose de 2,5 g ou une demi-dose de 1,25 g, est fournie dans l’emballage extérieur.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les applications d’ Oestrogel doivent être faites :

• Par la femme elle-même,
• Le soir ou le matin, de préférence après la toilette au même moment chaque jour.

Si une consistance poisseuse persiste plus de trois minutes après application, cela signifie qu'une surface de peau trop restreinte a été couverte.   Pensez à étaler le gel plus largement lors de la prochaine application.
Après chaque utilisation, la spatule doit être lavée à l'eau froide

Date de première autorisation : 28 novembre 1978
Date de dernier renouvellement : 28 novembre 1983