Agranulocytose
Le traitement par le métamizole peut provoquer une agranulocytose, qui peut être fatale (voir rubrique 4.8). Elle peut survenir même après une utilisation antérieure de métamizole sans complications.
L’agranulocytose induite par le métamizole est un effet indésirable idiosyncrasique. Elle n’est pas dose-dépendante et peut survenir à tout moment pendant le traitement, même peu de temps après l’arrêt du traitement.
Les patients doivent être informés de la nécessité d’arrêter leur traitement et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de symptômes évocateurs d’une agranulocytose (par ex. fièvre, frissons, maux de gorge et lésions douloureuses des muqueuses, en particulier dans la bouche, le nez et la gorge ou dans la région génitale ou anale).
En cas de fièvre, certains symptômes d’une agranulocytose émergente peuvent passer inaperçus. De même, les symptômes peuvent également être masqués chez les patients recevant une antibiothérapie.
En cas de signes et de symptômes évocateurs d’une agranulocytose, une numération  de la formule sanguine complète (y compris une numération de la formule sanguine avec differentiel) doit être réalisée immédiatement et le traitement doit être arrêté en attendant les résultats. S’il est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Pantocytopénie
En cas de pancytopénie, il convient d’interrompre immédiatement le traitement et de surveiller l’hémogramme jusqu’à ce qu’il soit redevenu normal.
Il convient de conseiller à tous les patients de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes et symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (par exemple malaise général, infection, fièvre persistante, hématomes, saignements, pâleur) pendant qu’ils sont sous métamizole.

Choc anaphylactique
Ces réactions apparaissent principalement chez les patients hypersensibles. La prescription de métamizole à des patients asthmatiques ou atopiques doit donc se faire avec précaution (voir section 4.3 Contre-indications).
Des patients qui ont développé une réaction anaphylactoïde après l’administration du métamizole ont un risque accru de réactions similaires après l’administration d’autres analgésiques non narcotiques.

Des patients qui ont développé une réaction anaphylacique ou allergique (par ex. une agranulocytose) après l’administration du métamizole ont un risque accru de réactions similaires après l’administration d’autres pyrazolones ou pyrazolidines.

Réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes
Il faut tenir compte lors du choix de la voie d’administration du risque accru de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes lié à l’administration parentérale.

Chez les patients suivants, la prudence est spécialement requise car ils ont un risque particulier de développer des réactions anaphylactoïdes sévères après l’administration du métamizole (voir section 4.3 « Contre-indications) :

• Patients à risque connu de développer des bronchospasmes ou d’autres réactions anaphylactoïdes (par ex. urticaire, rhinite, œdème de Quincke) aux  analgésiques (par ex. salicylés, paracétamol, diclofénac,  ibuprofène, indométacine, naproxène).
• Patients souffrant d’un asthme bronchique particulièrement ceux chez lesquels il est associé à une rhinosinusite due à des polypes.
• Patients souffrant d’urticaire chronique
• Patients présentant une intolérance à l’alcool c.a.d. des patients qui réagissent fort à une exposition minimale d’alcool dans certaines boissons. Les symptômes sont une rougeur prononcée du visage, des éternuements ainsi qu’un écoulement lacrymal. une intolérance à l’alcool peut indiquer un syndrome d’asthme analgésique non encore diagnostiqué.
• Patients présentant une intolérance aux colorants (par ex. la tartrazine) ou aux agents de conservation (par ex. les benzoates).

Avant administration du métamizole le malade doit être questionné spécifiquement. Chez les patients identifiés à risque de réactions anaphylactoïdes, l’utilisation du métamizole est à évaluer en fonction du rapport bénéfice/risque. En cas d’administration dans de telles situations, une surveillance médicale stricte est requise ainsi que les modalités d’un traitement d’urgence disponibles.

Réactions hypotensives isolées :
L’administration du métamizole peut entraîner des réactions hypotensives isolées (voir 4.8. « Effets indésirables »). Il est possible que ces réactions soient doses-dépendantes. Elles surviennent surtout après administration parentérale.
Afin d’éviter des réactions hypotensives sévères de cette nature, il faut :
- faire l’injection intraveineuse lentement

• rétablir l’hémodynamique des patients souffrant d’une hypotension pré-existante avec déficit de volume ou déshydratation, ou instabilité circulatoire, ou collapsus circulatoire débutant.
• Prêter attention aux patients présentant une fièvre élevée.

Il faut évaluer l’administration du métamizole chez de tels patients avec une attention particulière et son administration doit se faire sous contrôle médical strict.

Des mesures préventives comme une stabilisation de la circulation peuvent être nécessaires pour diminuer le risque de réaction hypotensive. Pour ce qui concerne les patients atteints d’une hypotension ou d’une circulation instable voir la rubrique 4.3. « Contre-indications ».

Réactions cutanées graves
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales,  ont été signalées dans le cadre du traitement par métamizole.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes, et faire l’objet d’une surveillance étroite en cas de réactions cutanées.
Si des signes et des symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le traitement par métamizole doit être interrompu immédiatement, et ne doit à aucun moment être réinstauré (voir rubrique 4.3).

Le métamizole ne sera administré que sous une surveillance rigoureuse du système hémodynamique chez les patients chez qui une baisse de la tension sanguine doit absolument être évitée. Il s’agit des patients atteints d’une cardiopathie coronarienne grave ou atteints de sténoses des vaisseaux qui irriguent le cerveau.

Chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, l’administration de fortes doses de métamizole est à éviter en raison de la diminution de son taux d’élimination.
L’injection intraveineuse doit se faire très lentement à une vitesse n’excédant pas 1 ml par min. de manière à pouvoir arrêter l’injection au premier signe de choc anaphylactique ou anaphylactoïde (voir la rubrique 4.8. « Effets indésirables »).

NOVALGINE sera injectée très lentement (ne pas dépasser 1 ml/min.) au patient en position couchée et sous contrôle de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et respiratoire. L'injection trop rapide pourrait causer une chute de la tension artérielle.
Un test préliminaire (injection de 0,1 à 0,2 ml et observation du patient pendant 1 à 2 minutes) immédiatement avant l'administration de la dose totale peut diminuer le risque de choc anaphylactique.

Si la fièvre persiste ou survient après administration de dérivés pyrazolés tels que NOVALGINE, ou si des lésions cutanées ou muqueuses douloureuses au niveau de bouche ou du pharynx sont observées au cours du traitement, ce dernier doit être interrompu immédiatement et aucun autre analgésique ou antipyrétique ne doit être administré.
Ceci prend généralement de 2 à 3 semaines, période pendant laquelle il est indiqué d'administrer des antibiotiques à large spectre et des antimycosiques.

Une coloration rouge des urines est parfois observée : elle est sans danger et due à l'excrétion d'un métabolite inoffensif: l'acide rubazonique.

Lésion hépatique induite par un médicament
Des cas d’hépatite aiguë, à prédominance hépatocellulaire, ont été rapportés chez des patients traités par le métamizole débutant quelques jours à quelques mois après l’instauration du traitement. Les signes et symptômes comprennent des taux élevés d’enzymes hépatiques sériques avec ou sans ictère, fréquemment dans le cadre d’autres réactions d’hypersensibilité médicamenteuse (par ex. rash cutané, dyscrasies sanguine, fièvre et éosinophilie) ou accompagnée de caractéristiques d’une hépatite auto-immune. Pour la plupart des patients, l’effet a été résolu suite à l’arrêt du traitement par le métamizole ; néanmoins, dans des cas isolés, une progression vers une insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique a été rapportée.
Le mécanisme de la lésion hépatique induite par le métamizole n’est pas clairement élucidé, mais les données disponibles indiquent un mécanisme immuno-allergique.
Les patients doivent être invités à contacter leur médecin en cas de symptômes évocateurs d’une lésion hépatique. Chez ces patients, le métamizole doit être interrompu et la fonction hépatique doit être évaluée.
Le métamizole ne doit pas être réintroduit chez les patients présentant un épisode de lésion hépatique au cours du traitement par le métamizole, pour lequel aucune autre cause de lésion hépatique n’a été déterminée.

NOVALGINE  500 mg comprimés pelliculés contient 32,71 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,6% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommande par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
  NOVALGINE  I.M./I.V. 1000 mg/2 ml solution injectable contient 65,4 mg de sodium par 2ml, ce qui équivaut à 3,27% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommande par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions avec l’alimentation : pas d’informations particulières .

Interactions avec d’autres médicaments :
- Induction pharmacocinétique des enzymes du métabolisme des médicaments : Le métamizole peut induire des enzymes du métabolisme des médicaments, notamment CYP2B6 et CYP3A4. L’administration concomitante de métamizole avec le bupropion, l’efavirenz, la méthadone, le valproate, la ciclosporine, le tacrolimus ou la sertraline, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments avec une diminution potentielle de l’efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole est administré simultanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicament doivent être surveillés le cas échéant.

• L’addition du métamizole au méthotrexate risque d’augmenter l’hématotoxicité du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, cette association doit être évitée.

• Le métamizole peut réduire l’effet de l’acide acétylsalicylique (Aspirine) sur l’agrégation plaquettaire en cas de prise simultanée. Cette association doit donc être utilisée avec prudence chez les patients prenant de l’acide acétylsalicylique à faible dose en prévention cardiovasculaire.

• Une étude au cours de laquelle du métamizole a été administré par voie orale à 6 volontaires sains pendant 4 jours à raison de 3 x 500 mg/jour, suivi par une dose orale unique de 150 mg de bupropion le jour 5, a montré que le métamizole augmentait de 35 % la demi-vie du bupropion. La demi-vie du métabolite actif hydroxybupropion était diminuée de 38 %. La prudence est donc recommandée lors de l’administration concomitante de métamizole et de bupropion.

Interactions avec des analyses de laboratoire:

• Des interférences avec des analyses de laboratoire utilisant des réactions de Trinder/de type Trinder (p. ex. des analyses permettant de mesurer les taux de créatinine, de triglycérides, de cholestérol HDL et d’acide urique dans le sérum) ont été rapportées chez des patients prenant du métamizole.

Grossesse :
On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation de métamizole chez les femmes enceintes.
D’après les données publiées de femmes enceintes exposées au métamizole pendant le premier trimestre (n = 568), aucune preuve d’effets tératogènes ou embryotoxiques n’a été identifiée. Dans certains cas, des doses uniques de métamizole pendant les premier et second trimestres peuvent être acceptables s’il n’existe aucune autre option de traitement. Cependant, l’utilisation de métamizole pendant les premier et second trimestres n’est généralement pas recommandée. L’utilisation pendant le troisième trimestre étant associée à une fœtotoxicité (insuffisance rénale et constriction du canal artériel), l’utilisation de métamizole est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de grossesse (voir rubrique 4.3). En cas d’utilisation involontaire de métamizole pendant le troisième trimestre, le liquide amniotique et le canal artériel doivent être contrôlés par ultrasons et échocardiographie.

Le métamizole traverse la barrière placentaire.

Chez les animaux, le métamizole a induit une toxicité pour la reproduction mais pas de tératogénicité (voir rubrique 5.3).
Allaitement :
Les produits de la dégradation du métamizole sont excrétés en grande quantité dans le lait maternel, dès lors un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être écarté. Plus particulièrement, l’utilisation répétée de métamizole pendant l’allaitement doit par conséquent être évitée. En cas d’administration unique de métamizole, il est conseillé aux mères de recueillir le lait maternel et de l’éliminer pendant les 48 heures suivant l’administration.
Fertilité
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’effet du métamizole sur la fertilité de l’homme et de la femme.

Un effet indésirable sur la capacité de concentration et de réaction n’est pas connu après administration des doses recommandées. Par contre, pour des doses élevées il faut tenir compte du fait que la capacité de concentration et de réaction peut être défavorablement influencée et que cela constitue dès lors un risque dans les situations où ces facultés sont primordiales, comme lors de la conduite d’un véhicule ou de la manipulation de machines. La consommation d'alcool peut encore accroître ce risque.

L'expérimentation animale a démontré que la marge thérapeutique de NOVALGINE est très large.
La dose toxique n'est pas connue avec certitude mais elle s'élève à des valeurs très élevées.

Signes et symptômes :
Les réactions suivantes ont été rapportées en cas de surdosage aigu : diminution de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë (suite par exemple à une néphrite interstitielle) et, plus rarement, symptômes neurologiques centraux (vertiges, somnolence, coma, convulsions), chute de la pression artérielle (évoluant parfois vers un choc), arythmies cardiaques (tachycardie).
A de très fortes doses, l’excrétion d’un métabolite non nocif (l’acide rubazonique) peut provoquer une coloration rouge de l’urine.

Mesures à prendre :
Un antidote spécifique du métamizole n’est pas connu.
Si l’ingestion vient juste d’arriver, on peut essayer de limiter l’absorption systémique des composants actifs par des mesures de désintoxication premières (par exemple lavage gastrique) ou de diminution de l’absorption (par exemple charbon activé). Le métabolite principal (4-N-méthylaminoantipyrine) peut être éliminé par hémodialyse, hémofiltration, hémoperfusion ou filtration plasmatique.

Classe pharmacothérapeutique: groupe des pyrazolones, code ATC : N02 BB02

NOVALGINE appartient au groupe des dérivés pyrazolés, et a une action principalement analgésique et antipyrétique.  Elle a aussi, à un moindre degré, des propriétés spasmolytiques. Son mode d'action n'est pas parfaitement connu, mais il s’agirait notamment d’une inhibition de la synthèse des prostaglandines et d’une inhibition réversible de l’agrégation plaquettaire. Le métamizole bloque l’enzyme cyclo-oxygénase et influe sur les effets de l’acide arachidonique. Il semble également qu’un composant actif au niveau central soit présent. La répression de la sensation centrale de la douleur par l’activation des neurones du système inhibant la douleur est également supposée être un élément de l’action analgésique.

L’effet antipyrétique est dû à une action centrale au niveau du centre régulateur de la chaleur se situant dans l’hypothalamus, à quoi s’ajoute une diffusion accrue de la chaleur en périphérie. L’effet anti-inflammatoire du métamizole de sodium découle de ses propriétés anti-exsudatives et vasoconstrictrices qui, au moins pour partie, sont la conséquence de l’inhibition de la synthèse endogène des prostaglandines.

Absorption
Après administration orale, le métamizole de sodium est rapidement et presque complètement absorbé dans le système gastro-intestinal.
Les concentrations plasmatiques maximales (de tous les métabolites) sont déterminées après 30 à 90 minutes environ. Après administration orale de 1 g de métamizole de sodium, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de MAA est de 10,5 ± 2,8 µg/ml; après administration rectale de 1 g, elle est de 6,1 ± 1,9 µg/ml.

Distribution
Après administration orale ou intramusculaire, la liaison aux protéines plasmatiques est de 57,6 % (MAA), de 47,9 % (AA), de 17,8 % (FAA) et de 14,2 % (AAA).

Biotransformation
Après administration par voie orale, le métamizole est hydrolysé dans l’estomac en 4-méthyl-amino-antipyrine (MAA). La MAA est transformée en 4-formyl-amino-antipyrine (FAA) et en 4-amino-antipyrine (AA). L’AA est encore métabolisée en 4-acétyl-amino-antipyrine (AAA). Seulement 65 à 70 % de la dose administrée sont récupérés via ces métabolites. Les métabolites sont éliminés par les reins. Une étude menée chez 362 volontaires sains a montré une forte corrélation entre, d’une part, le sexe et le polymorphisme fonctionnel et, d’autre part le profil métabolique de l’individu. La N-déméthylation du métabolite actif MAA est diminuée chez les porteurs de l’allèle CYP2C19*2 et chez les acétyleurs lents de la NAT2, et elle est augmentée chez les fumeurs. L’acétylation du métabolite secondaire AA est diminuée chez les personnes de sexe masculin, chez celles qui consomment de l’alcool et chez les acétyleurs lents de la NAT2 avec un effet différentiel des allèles NAT2*5 et NAT2*6. La formylation de la MAA est diminuée chez les personnes âgées et chez les porteurs d’allèles CYP2C9 et CYP2C19 défectueux. Les femmes et les acétyleurs lents de la NAT2 ont dans leurs urines des concentrations augmentées d’arachidonoyl(N)-méthylamide et d’arachidonoylamide, tandis que les concentrations de ces métabolites sont plus faibles chez les porteurs de l’allèle CYP2C19*17. Toutes les influences génétiques présentent un effet dose lié au gène.

Élimination
L’élimination s’effectue à 90 % par les reins, l’AAA étant le principal métabolite ; 10 % sont excrétés via la vésicule biliaire.
Dans l’ensemble, la demi-vie d’élimination est de 1,8 à 4,6 heures. Chez les volontaires, la demi-vie varie de 2,6 heures (21 à 30 ans, n = 12) à 4,5 heures (73 à 90 ans, n = 9).

Toxicité sous-chronique et chronique
Chez des rats auxquels ont été administrés par voie orale 900 mg de métamizole de sodium par kilo de poids corporel, une augmentation du nombre de réticulocytes et des corps de Heinz a été constatée après 13 semaines.

A partir d’une dose de 300 mg de métamizole de sodium par kilo de poids corporel pendant 6 mois, une anémie hémolytique dose-dépendante et des anomalies de la fonction rénale et de la fonction hépatique ont été observées chez le chien.

Potentiel mutagène et carcinogène
Les études à long terme chez le rat n’ont pas montré de potentiel carcinogène. Dans deux des trois études à long terme réalisées chez la souris, aux doses élevées, des adénomes des cellules hépatiques ont été constatés en plus grand nombre.

Toxicité pour la reproduction
Les études portant sur la toxicité pour les embryons qui ont été menées chez les rats et les lapins n’ont pas montré d’effet tératogène.

Des effets embryo-létaux ont été observés chez les lapins à partir d’une dose quotidienne de 100 mg par kilo de poids corporel, dose qui n’était pas toxique pour les mères. Chez les rats, les effets embryo-létaux ont été observés à des doses qui étaient toxiques pour les mères. Chez les rats, des doses quotidiennes supérieures à 100 mg par kilo de poids corporel ont entraîné un allongement de la durée de gestation et des complications à la naissance, avec une augmentation de la mortalité pour les mères et pour leur progéniture.

Les tests de fertilité ont montré une légère diminution du nombre de portées aux doses supérieures à 250 mg par kilo de poids corporel et par jour. La fertilité de la progéniture de première génération n’était pas diminuée.

NOVALGINE 500 mg comprimés pelliculés : Hypromellose - Macrogol 4.000 - Macrogol 8.000 - Stéarate de magnésium - Saccharine sodique dihydratée - Talc - Dioxyde de titane ( E 171).

NOVALGINE I.M./I.V. 1000 mg/2 ml solution injectable : Eau pour préparations injectables.

Sans objet

NOVALGINE solution injectable : 3 ans.
NOVALGINE comprimés: 3 ans.

NOVALGINE  500 mg comprimés pelliculés :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

NOVALGINE  I.M./I.V. 1000 mg/2 ml solution injectable
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
A conserver à l’abri de la lumière.
Conserver les ampoules de NOVALGINE dans l’emballage extérieur.

NOVALGINE 500 mg comprimés pelliculés : boîte de 20 comprimés sous blister.
NOVALGINE I.M./I.V. 1000 mg/2 ml solution injectable : boîte de 12 ampoules de 2 ml

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation : 01/11/1961
Date de dernier renouvellement: 20/06/2008