Rythme des contrôles afin de minimiser les risques d'hémorragie
Voir section 4.2. Posologie et mode d'administration.

Relais de l'héparinothérapie
Voir section 4.2. Posologie et mode d'administration.

Modifications de la réponse au traitement par MAREVAN

Un certain nombre de facteurs tels que des traitements médicamenteux concomitants (voir section 4.5. Interactions), des modifications du régime alimentaire, un changement de milieu (temps chaud prolongé), une dégradation de l'état général peuvent modifier la réponse individuelle à la thérapie.
Il peut résulter de cette modification une augmentation de l'INR avec augmentation du risque hémorragique ou une diminution de l'INR avec augmentation du risque thrombotique.
Quoique les troubles hémorragiques résultent le plus souvent d'une augmentation excessive de l'INR (INR>4.0), ils peuvent cependant se produire lorsque la valeur de l'INR se trouve dans les limites thérapeutiques habituelles. Les hémorragies surviennent plus fréquemment en début de traitement et avec des doses élevées de warfarine.

Les principaux facteurs pouvant modifier la réponse au traitement par Marevan sont repris dans le tableau ci-dessous. Dans toutes ces situations, une surveillance accrue de l'INR est recommandée.

Le métabolisme de la warfarine, et donc son effet anticoagulant, peut varier en raison d'anomalies génétiques au niveau des gènes codant pour le CYP2C9 (principale enzyme responsable du métabolisme de la S-warfarine, isomère actif de la warfarine) ou pour le VKORC1 (vitamine K epoxide reductase sur laquelle agit la warfarine).  Ces anomalies génétiques entraînent le plus souvent un effet anticoagulant exagéré avec risque accru d'hémorragies.

Néphropathie liée aux anticoagulants

Chez les patients présentant une altération de l’intégrité glomérulaire ou des antécédents de maladie rénale, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, éventuellement en relation avec des épisodes d’anticoagulation excessive et d’hématurie. Quelques cas ont été rapportés chez des patients sans maladie rénale préexistante. Une surveillance étroite incluant une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant un INR supra-thérapeutique et une hématurie (y compris microscopique).

Autres précautions

Il est évident que la décision d'administrer ou non de la warfarine sodique dans certaines circonstances dépendra d'une appréciation clinique de l'intérêt de celle-ci comparativement aux risques potentiellement encourus.  Outre les pathologies déjà mentionnées, un tel choix devra être fait en cas de traumatisme, de plaie chirurgicale récente, de présence de cathéters, d'hypertension modérée ou sévère. 

En cas de déficience connue en protéine C (ou protéine S), vu le risque de nécrose, la prudence s'impose et il faut parfois envisager une héparinothérapie de remplacement.

En cas d'intervention chirurgicale ou d'extraction dentaire programmée, la modification du traitement par MAREVAN sera examinée cas par cas mais il est en général préférable d'interrompre le traitement et de passer à une héparinothérapie.

Toute injection intramusculaire concomitante (et dans une moindre mesure toute intraveineuse) devra être réalisée au niveau des membres supérieurs afin de permettre une compression plus aisée, par bandage notamment, (et un examen plus facile) en cas d'hémorragie locale.

La warfarine sera administrée avec précaution aux patients souffrant d'une thrombocytopénie induite par l'héparine et d'une thrombose veineuse profonde étant donné le risque d'ischémie, de nécrose et de gangrène veineuses des membres survenant lorsque le traitement par héparine est interrompu et lorsque le traitement par warfarine est initié ou poursuivi chez de tels patients.

Il faut éviter l'interruption brutale du traitement anticoagulant.

Etant donné que le succès d'un traitement à long terme repose sur une bonne coopération du patient, l'administration de MAREVAN doit être entreprise avec la plus grande circonspection chez des patients atteints de sénilité, d'alcoolisme, de psychose ou abusant de drogues.

La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avec nécrose cutanée, associé à une forte mortalité. Cette pathologie est principalement observée chez des patients sous dialyse au stade final de maladie rénale ou chez des patients présentant des facteurs de risque connus tels qu’un déficit en protéines C ou S, une hyperphosphatémie, une hypercalcémie ou une hypoalbuminémie. De rares cas de calciphylaxie ont été signalés chez des patients prenant de la warfarine, également en l’absence de maladie rénale. Lorsqu’une calciphylaxie est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré et l’arrêt du traitement par la warfarine doit être envisagé.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique

L’usage pédiatrique (moins de 18 ans) du MAREVAN implique une surveillance plus fréquente de l’INR car il semble plus difficile de maintenir celui-ci dans une zone thérapeutique adéquate chez l’enfant et l’adolescent.

Un grand nombre d'interactions médicamenteuses concernant les dérivés coumariniques ont été décrites, liées en particulier à leur métabolisme par le cytochrome P450 (CYP2C9 principalement, également CYP1A2).  A cause de la complexité des mécanismes souvent mis en jeu, de la sensibilité individuelle du patient et des variations liées à la dose et à la durée du traitement, il est souvent difficile de prévoir l'intensité et même le sens de l'interaction.  Il y a donc lieu, lorsqu'on ajoute ou supprime une médication chez un patient traité par anticoagulants de remesurer fréquemment l'INR jusqu'à ce qu'il atteigne une valeur stable. Il est également conseillé de consulter la notice des médicaments concomitants pour une information complémentaire concernant une interaction potentielle avec le cytochrome P450.
Ces précautions valent également pour les médicaments à base de plantes et les suppléments alimentaires.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES POTENTIELLES AVEC AUGMENTATION DE L'INR ET DE L'EFFET ANTICOAGULANT
Les interactions médicamenteuses potentielles pouvant entraîner une augmentation de l'effet anticoagulant de la warfarine sont listées ci-dessous par classe médicamenteuse et par principe actif spécifique.

 Des augmentations et des diminutions de l'INR ont été rapportées.

 Des augmentations et des diminutions de l'INR ont été rapportées.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES POTENTIELLES AVEC DIMINUTION DE L'INR ET DE L'EFFET ANTICOAGULANT

Les interactions médicamenteuses potentielles pouvant entraîner une diminution de l'effet anticoagulant de la warfarine sont listées ci-dessous par classe médicamenteuse et par principe actif spécifique.

 Des augmentations et des diminutions de l'INR ont été rapportées.

 Des augmentations et des diminutions de l'INR ont été rapportées.

INTERACTIONS POTENTIELLES AVEC DES PLANTES

La prudence est de rigueur lorsque des préparations à base de plantes sont prises avec la warfarine.  En effet, peu d'études contrôlées existent quant à l'interaction potentielle des plantes avec l'effet anticoagulant de la warfarine.  De plus, suite à un manque de standardisation des procédés de fabrication des préparations à base de plantes, la quantité de principes actifs peut varier, ce qui accentue la difficulté à évaluer leur influence sur l'effet anticoagulant. Il est donc nécessaire de surveiller plus étroitement l'INR lors de la prise de préparations à base de plantes.

On a rapporté des interactions entre les plantes suivantes et la warfarine :

• Broméline, sauge chinoise (Dan Shen, Salvia miltiorrhiza), angélique chinoise (Dong Quai, Angelica sinensis), ail, ginkgo biloba, ginseng et produits à base de canneberge (= cranberry): sont associés le plus souvent à une augmentation de l'effet de la warfarine.
• Coenzyme Q10 (ubidécarénone) et millepertuis (Hypericum perforatum): sont associés le plus souvent à une diminution de l'effet de la warfarine.
• Cannabis et dérivés (notamment le delta-9- tetrahydrocannabinol et le cannabidiol): sont susceptibles d’augmenter l’effet anticoagulant de la warfarine.

Certaines plantes ayant des propriétés anticoagulantes, antiplaquettaires et/ou fibrinolytiques sont susceptibles d'accentuer l'effet anticoagulant de la warfarine.  A l'inverse, les plantes ayant un effet procoagulant sont susceptibles de diminuer l'effet de la warfarine.
Certaines de ces plantes sont listées ci-dessous (liste non exhaustive).

1  contient de la coumarine, possède des propriétés antiplaquettaires, et peut avoir des propriétés procoagulantes car peut contenir de la vitamine K.
2  contient de la coumarine et des salicylés.
3  contient de la coumarine et possède des propriétés fibrinolytiques.
4  contient de la coumarine et possède des propriétés antiplaquettaires.
5  possède des propriétés antiplaquettaires et fibrinolytiques.

INTERACTIONS POUVANT MODIFIER L’EFFET D’AUTRES MEDICAMENTS

La warfarine peut également modifier l’effet d’autres médicaments pris concomitamment. En particulier, l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées peut être potentialisé et entrainer une hypoglycémie dans certains cas.

Femmes en âge de procréer/Contraception 

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals de la warfarine, les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées des risques en cas d'exposition au cours de la grossesse, de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et d'anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par une alternative thérapeutique plus sûre.

Grossesse

Lors de l'administration de warfarine pendant la grossesse, il existe un risque d'hémorragie fœtale ou néonatale et de mort intra-utérine, même lorsque l'INR maternel reste dans les limites thérapeutiques.

De plus, la warfarine peut provoquer des anomalies fœtales graves lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre.  Ces anomalies consistent souvent en une hypoplasie nasale avec ou sans chondrodysplasie ponctuée. Des anomalies du système nerveux central et des yeux ont également été rapportées (agénésie du corps calleux, syndrome de Dandy-Walker, atrophie cérébelleuse, atrophie du nerf optique, anomalies des yeux, cécité) de même qu'un retard mental.  Plus rarement, les malformations suivantes ont également été signalées : anomalies du tractus urinaire (telles qu'un rein unique), asplénie, anencéphalie, spina bifida, paralysie des nerfs crâniens, hydrocéphalie, anomalies cardiaques et maladie cardiaque congénitale, polydactylie,  déformation des orteils, hernie diaphragmatique, leucome cornéen, fente palatine, fente labiale, schizencéphalie et microcéphalie.

Des avortements spontanés et la naissance d'enfants mort-nés peuvent survenir. Le risque de mortalité fœtale est plus élevé lors de l'utilisation de la warfarine pendant la grossesse. Un faible poids de naissance et un retard de croissance ont également été rapportés.

MAREVAN est donc contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Le traitement par MAREVAN est déconseillé durant l’allaitement.

Fertilité

Pas de données disponibles.

MAREVAN n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, en raison de blessures potentielles, il est conseillé aux patients traités en ambulatoire de porter sur eux une 'carte d'anticoagulation'.

L'administration d'une dose suprathérapeutique ou la prise accidentelle d'une dose élevée de MAREVAN peut donner lieu à des phénomènes hémorragiques qui ne se manifesteront qu'un à trois jours après l'administration.  En cas de prise orale accidentelle, il y a lieu de faire vomir le patient ou de pratiquer un lavage gastrique si l'ingestion est relativement précoce.

Les symptômes hémorragiques les plus précoces sont les suivants : hématurie micro- ou macroscopique, méléna, saignements utérins ou menstruels excessifs, pétéchies, ecchymoses, saignements muqueux (p.ex. gingivaux, épistaxis), saignements de cicatrices ou plaies récentes (p.ex. lors du rasage).

Le traitement sera déterminé en fonction de la sévérité des manifestations et de la nécessité de maintenir ou non la thérapeutique aux anticoagulants.

En cas d'apparition de phénomènes hémorragiques, il y a lieu de procéder immédiatement à une détermination de l'INR.  Une valeur d'INR supérieure à 3,0 nécessite une diminution du dosage, l'omission d'une à plusieurs doses d'anticoagulants ou l'administration de vitamine K1 (phytoménadione).  En fait, si les hémorragies sont cliniquement non significatives (p.ex. epistaxis de courte durée, petits hématomes isolés), une réduction ou interruption de dose suffit le plus souvent.  En cas d'hémorragie moyenne, on administrera 2 à 5 mg de vitamine K1 par la bouche.  En cas d'hémorragie grave, on aura recours à une injection intraveineuse de vitamine K1 (1 à 10 mg, pas plus de 1 mg par minute).  Des doses supplémentaires peuvent être administrées à intervalles de 4 heures, en fonction de l'INR qui sera étroitement suivi, avec un maximum de 40 mg.  La vitamine K1 ne peut être injectée par voie intramusculaire. 

Il convient d'attirer l'attention sur le fait que la vitamine K1 à des doses supérieures à 5 mg peut induire une résistance aux anticoagulants oraux pendant plusieurs jours.  Par conséquent, si l'anticoagulation reste nécessaire, on devra avoir temporairement recours à l'héparinothérapie.  Simultanément, tout en suivant l'INR régulièrement, on reprendra MAREVAN progressivement et lorsque l'on aura atteint la dose thérapeutique, on interrompra l'héparinothérapie.

En cas d'hémorragies très sévères (potentiellement létales), une restauration immédiate de la coagulation est nécessaire et peut se faire à l'aide d'une perfusion intraveineuse de concentrés plasmatiques congelés, de plasma ou de sang frais total pour remplacer les facteurs de coagulation II, VII, IX et X.  On peut également administrer dans ce cas un complexe PPSB concentré (contenant les facteurs II, VII, IX et X de la coagulation).

Classe pharmacothérapeutique : antagoniste de la vitamine K.
Code ATC : B01AA03.

La warfarine sodique, principe actif de MAREVAN, est un anticoagulant oral du groupe de la coumarine.  MAREVAN inhibe l'action de la vitamine K au niveau du système enzymatique hépatique qui produit les divers facteurs de la coagulation tels que le facteur II (prothrombine), le facteur VII (proconvertine), le facteur IX (facteur de Christmas), et le facteur X (facteur de Stuart-Power), les protéines anticoagulantes C et S.  MAREVAN n'a aucun effet sur le catabolisme de ces facteurs de coagulation.  L'effet anticoagulant de MAREVAN ne se manifestera qu'une fois obtenue la déplétion sanguine en ces divers facteurs, laquelle dépend de la demi-vie de ceux-ci soit 4 à 6 heures pour le facteur VII, 20 à 24 heures pour le facteur IX, 48 à 72 heures pour le facteur X, 60 heures pour le facteur II, 8 heures pour la protéine C et 30 heures pour la protéine S.  Il en résulte une dépression séquentielle dans le temps de l'activité des facteurs VII, IX, X et II sous l'action de la warfarine sodique.  Le degré d'inhibition de la synthèse de ces facteurs de coagulation dépend de la dose de warfarine sodique administrée.  Aux doses thérapeutiques usuelles, la synthèse de ces facteurs est inhibée de 30 à 50% environ. Un effet anticoagulant est en général observé dans les 24 heures mais le maximum d'anticoagulation peut ne s'observer qu'après 72 à 96 heures.  L'effet antithrombogénique de la warfarine sodique ne se manifeste en général qu'après une réduction significative de la concentration et de l'activité des facteurs IX et X, ce qui ne survient qu'après un délai pouvant aller jusqu'à 2 à 7 jours après le début du traitement.  La warfarine sodique n'a pas d'effet direct sur les thrombi existants mais elle inhibe la formation de thrombi en cas de stase sanguine et peut prévenir l'extension des caillots sanguins préexistants.
Du fait de son action inhibitrice sur les facteurs de la coagulation intervenant dans les mécanismes intrinsèque et extrinsèque de la coagulation, MAREVAN augmente à la fois l'INR qui mesure l'intégrité du système extrinsèque et le temps de céphaline activée (activated partial thromboplastin time [APTT]) qui mesure l'intégrité du système intrinsèque.

Absorption
Par voie orale, la warfarine sodique est complètement absorbée avec un pic plasmatique (t max) après 4 heures environ. 

Distribution
Le volume apparent de distribution est d'environ 0,14 L/kg.  Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques est de 97%. 

Biotransformation
La warfarine sodique est éliminée par métabolisation hépatique par le système du cytochrome P450 entraînant la formation de métabolites hydroxylés inactifs et par des réductases conduisant à des métabolites réduits lesquels ont conservé une action anticoagulante minimale.
La demi-vie d'élimination plasmatique de la warfarine est de 40 heures en moyenne (variant de 20 à 60 heures).

Elimination
Les métabolites sont essentiellement excrétés dans les urines et dans une moindre mesure dans les fèces via la bile. Très peu de warfarine sodique est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
Il existe une dissociation entre le profil pharmacocinétique et le décours temporel de l'activité de MAREVAN ; ainsi le maximum de l'activité anticoagulante ne se développe qu'après 72 à 96 heures. 
La durée d'action d'une dose unique de warfarine sodique est de 2 à 5 jours.

Caractéristiques chez certains patients
Il n'y a apparemment pas de modification de la pharmacocinétique de la warfarine sodique chez la personne âgée.  Toutefois les patients âgés (60 ans et plus) présentent une réponse anticoagulante exprimée en INR plus importante qu'attendue, ce qui peut justifier une réduction de dose pour obtenir l'anticoagulation adéquate.  La cause de cette réponse plus marquée est inconnue.

L'altération de la clairance rénale ne joue que peu de rôle dans la réponse anticoagulante à la warfarine.
L'insuffisance hépatique peut potentialiser la réponse anticoagulante à la warfarine à la fois par le biais d'une altération de la synthèse des facteurs de coagulation et d'une réduction de la métabolisation de la warfarine.

Non applicable.

Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Erythrosine (E 127)

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

MAREVAN se présente en boîtes de 60 comprimés. Le conditionnement primaire est constitué de 3 plaquettes alu/PVC de 20 comprimés dans un étui en carton.

Pas d'exigences particulières.

Date de première autorisation : 25.12.1963

Date de dernier renouvellement : 15.01.1999