Pour le traitement des symptômes post-ménopause, le THS doit être démarré uniquement pour réduire les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, les risques et avantages doivent être mis

soigneusement en balance au moins une fois par an et le THS ne doit continuer que dans la mesure où les avantages l’emportent sur les risques.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Néanmoins, le risque absolu étant faible chez les femmes plus jeunes, le rapport risques/bénéfices peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen médical/suivi

• Avant de commencer ou de reprendre un THS, tous les antécédents médicaux de la patiente et de sa  famille doivent être examinés. Un examen physique (y compris pelvien et des seins) doit être guidé par cette recherche, ainsi que par les contre-indications et les avertissements liés à l’utilisation. Pendant le traitement, il est recommandé de réaliser des bilans de santé périodiques dont la fréquence et la nature doivent être adaptées à chaque patiente. Les patientes doivent être informées des changements à signaler à leur médecin ou infirmier(-ère) concernant leur poitrine (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Des examens, incluant une imagerie adéquate, par ex. une mammographie, doivent être pratiqués conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées et modifiés selon les besoins cliniques  de la patiente.

États à surveiller

• En présence de l’un ou de plusieurs des états suivants, s’ils se sont produits dans le passé et/ou se sont aggravés pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être surveillée de près. Ne pas oublier que ces états peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par DERMESTRIL- Septem, notamment :

o           Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose
o           Facteurs de risque d’affections thromboemboliques (voir ci-dessous)
o           Facteurs de risque de tumeurs dépendant des œstrogènes, par ex. hérédité de cancer du sein du 1er degré
o           Hypertension
o           Dysfonctionnements du foie (par ex. adénome du foie) o  Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
o           Lithiase biliaire
o           Migraines ou céphalées (sévères) o  Lupus érythémateux disséminé
o           Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous) o  épilepsie
o           asthme
o           Otosclérose

Motifs d’arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être interrompu en cas de contre-indication et dans les cas suivants :

• Ictère ou détérioration de la fonction du foie
• Augmentation significative de la tension artérielle
• Réapparition de céphalées de type migraine
• Grossesse

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

• Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre augmente lorsqu’on administre des œstrogènes seuls de manière prolongée. On rapporte que, parmi les

utilisatrices d’œstrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre augmente de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

• Chez les femmes n’ayant pas subi d’hystérectomie, l’ajout d’un progestatif administré de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement œstroprogestatif combiné continu permet de prévenir le risque supplémentaire associé au THS à base d'œstrogènes seuls.
• Pour les dispositifs transdermiques libérant une dose supérieure à 50 µg/jour, la sécurité de l’ajout de progestagènes au niveau de l’endomètre n’a pas été démontrée.
• Une métrorragie et des pertes vaginales légères peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces symptômes persistent au bout d’un certain temps ou se poursuivent après l’interruption du traitement, une biopsie de l’endomètre doit être réalisée pour en trouver le motif, afin d’exclure par exemple toute tumeur maligne de l’endomètre.
• La stimulation non compensée par œstrogènes peut se transformer en tumeur pré-maligne ou maligne dans le foyer d’endométriose résiduelle. Par conséquent, l’ajout de progestagènes à l’œstrogénothérapie substitutive doit être envisagé chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, si elles présentent une endométriose résiduelle avérée.

Cancer du sein

Les données globales montrent l’existence d’un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif combiné ou un THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée de la prise du traitement.

Traitement œstroprogestatif combiné

• L’étude WHI (Women’s Health Initiative), une étude randomisée et contrôlée par placebo, et une méta- analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement à base d’œstrogènes seuls

• L’étude WHI n’a révélé aucun risque accru de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d'œstrogènes seuls. La plupart des études observationnelles ont rapporté un risque légèrement accru de diagnostic de cancer du sein, qui est considérablement plus faible que chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.
Le THS, notamment le traitement associant œstrogènes et progestagènes, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique d’un cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

• Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé de thromboembolie veineuse (TEV), c.-à-d. de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. Cet événement est plus courant la première année de THS que dans les suivantes (voir rubrique 4.8).
• Les patientes ayant des affections thrombophiliques connues présentent un risque accru de TEV et le THS peut encore augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).
• Les facteurs généralement reconnus de TEV incluent : utilisation d’œstrogènes, âge plus avancé, chirurgie majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n’existe aucun consensus concernant le rôle éventuel joué par la présence de varices dans la survenue de la TEV.
• Comme c’est le cas chez tous les patients en phase postopératoire, il est nécessaire d’envisager la prise de mesures prophylactiques pour prévenir la survenue d’une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée fait suite à une chirurgie élective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant la chirurgie. Ne pas reprendre le traitement tant que la patiente n’est pas complètement mobile.
• Chez les femmes n’ayant aucun antécédent personnel de TEV mais ayant un parent de premier degré avec des antécédents de thrombose durant le jeune âge, un dépistage peut être proposé après une consultation soigneuse pour en définir les limitations (seule une partie des anomalies thrombophiliques sont identifiées par le dépistage).
• Si l’on identifie une anomalie thrombophilique en présence d’une thrombose chez des membres de la famille, ou si l’anomalie est « sévère » (ex. déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de déficits), le THS est contre-indiqué.
• Les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chronique nécessitent une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices concernant l’utilisation d’un THS.
• Si une TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patientes doivent contacter leur médecin immédiatement si elles ressentent un symptôme thromboembolique possible (par ex. gonflement douloureux d’une jambe, douleur thoracique soudaine, dyspnée).

Coronaropathie (CAD)

• Il n’existe aucune donnée issue d’études contrôlées randomisées relatives à la protection contre l’infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans coronaropathie préalable ayant reçu une association œstroprogestative ou un THS à base d'œstrogènes seuls.

Traitement œstroprogestatif combiné :
Pendant l’utilisation d’un THS œstroprogestatif combiné, le risque relatif de coronaropathie est légèrement accru. Étant donné qu’à la base, le risque absolu de coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation de l’association œstroprogestative est très faible chez les femmes saines proches de la ménopause, mais ce nombre augmentera avec l’âge plus avancé.

Traitement à base d’œstrogènes seuls :
Des données issues d’études randomisées contrôlées n’ont révélé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

• Les traitements œstroprogestatifs et à base d’œstrogènes seuls sont associés à un risque jusqu’à 1,5 fois plus élevé d’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque relatif ne se modifie pas avec l’âge ni avec la durée depuis la ménopause. Néanmoins, étant donné qu’à l’état basal, le risque d’accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral augmentera avec l’âge chez les femmes utilisant un THS (voir rubrique 4.8).

Autres affections

• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes souffrant d’un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent donc être surveillées de près.
• Les femmes souffrant d’une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près lorsqu’elles sont sous œstrogénothérapie substitutive ou hormonothérapie substitutive car de rares cas d’augmentations importantes du taux de triglycérides dans le plasma entraînant une pancréatite ont été signalés avec le traitement par œstrogènes lorsque cette affection est présente.
• Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d'angio-œdème héréditaire et acquis.
• Les œstrogènes augmentent les taux de thyroglobuline (TBG), d’où une circulation accrue de l’hormone thyroïde totale mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radioimmunoessai) ou les taux de T3 (par radioimmunoessai). La fixation de T3 sur la résine diminue, reflétant une TBG élevée. Les concentrations de T4 et T3 libres ne sont pas modifiées. Le taux des autres protéines de liaison peut être élevé dans le sérum, à savoir la transcortine (CBG) et la SHBG (globuline se liant aux hormones sexuelles), qui entraînent respectivement une augmentation des taux de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels circulants. Les concentrations en hormone active libre ou biologique ne changent pas. Le taux d’autres protéines plasmatiques peut augmenter (angiotensinogène/substrat de résine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).
• L’utilisation d’un THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent un risque accru de démence probable chez les femmes débutant l’utilisation d’un THS combiné continu ou à base d’œstrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

Altitudes ALT

• Au cours des essais cliniques avec des patientes traitées pour des infections par le virus de l'hépatite C (VHC) avec l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec et sans ribavirine, des élévations des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant l'éthinylestradiol -contenant des médicaments tels que les CHC. De plus, également chez les patientes traitées par glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, des élévations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC.
• Les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l'éthinylestradiol, tels que l'œstradiol et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine avaient un taux d'élévation des ALAT similaire à celles ne recevant pas d'œstrogènes ; cependant, en raison du nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, la prudence s'impose en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Voir rubrique 4.5.

Le métabolisme des œstrogènes peut être accéléré par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, notamment les enzymes cytochromes P450, tels que les anticonvulsivants (par ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamézapine) et les anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus comme inhibiteurs puissants, ils affichent au contraire des propriétés d’induction lorsqu’ils sont utilisés conjointement à des hormones stéroïdes. Les préparations à base d’herbes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.   Par voie transdermique, l’effet du premier passage dans le foie est évité et donc, les œstrogènes appliqués de manière transdermique peuvent être moins touchés que les hormones orales par les inducteurs enzymatiques. Cliniquement, un métabolisme accéléré des œstrogènes et des progestagènes peut entraîner un effet réduit et des changements dans le profil de saignement utérin.

Effet d'un THS à base d'œstrogènes sur d'autres médicaments
Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps.

Interactions pharmacodynamiques
Agents antiviraux à action directe (AAD) et médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC
Au cours des essais cliniques avec l'association médicamenteuse VHC ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC. De plus, aussi chez les patients traités par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, des élévations d'ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC.

Agents antiviraux à action directe (AAD) et médicaments contenant des œstrogènes autres que l'éthinylestradiol, tels que l'estradiol
Les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l'éthinylestradiol, tels que l'œstradiol et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine avaient un taux d'élévation des ALAT similaire à celles ne recevant pas d'œstrogènes ; cependant, en raison du nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, la prudence s'impose en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine ; glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. (voir rubrique 4.4).

Grossesse
DERMESTRIL-Septem est contre-indiqué pendant la grossesse. En cas de grossesse survenue pendant le traitement, la prise du médicament DERMESTRIL-Septem doit être interrompue immédiatement.

À ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques concernant l’exposition accidentelle du fœtus aux œstrogènes n’indique aucun effet tératogène ou fœtotoxique.

Allaitement
DERMESTRIL-Septem est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Le surdosage est improbable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation peuvent se produire chez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidote particulier et le traitement doit être symptomatique. Le ou les dispositif(s) doivent être retirés.
Les informations susmentionnées s’appliquent également en cas de surdosage chez les enfants.

Classe pharmacothérapeutique : Système génito-urinaire et hormones sexuelles, Code ATC : G03CA03

La substance active, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il remplace la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

Informations relatives aux essais cliniques

• Le soulagement des symptômes de carence en œstrogène et des saignements
• Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu au cours des premières semaines de traitement.

La demi-vie moyenne de l’œstradiol dans le plasma est d’environ une heure. La clairance plasmatique est de 650 à 900 litres/jour/m². L’œstradiol est métabolisé principalement dans le foie ; les métabolites les plus importants sont l’œstriol, l’œstrone et leurs conjugués (glucuronides, sulfates), qui sont beaucoup moins actifs que l’œstradiol. Les métabolites de l’œstradiol sont éliminés principalement par les reins sous forme de glucuronides et de sulfates. On les trouve également dans les fèces en raison d’une circulation entéro-hépatique.

Suite à l’application cutanée de DERMESTRIL-Septem, l’œstradiol est libéré de la matrice adhésive contenant le médicament par la peau et atteint la circulation systémique directement, évitant ainsi le métabolisme de premier passage par le foie. Par conséquent, le rapport œstradiol/œstrone dans le plasma, qui descend à des valeurs inférieures à 1 après la ménopause et pendant l’œstrogénothérapie substitutive orale, revient aux taux de pré-ménopause (environ 1) avec l’œstradiol transdermique.

La vitesse de libération nominale quotidienne in vivo de DERMESTRIL-Septem 50 est de 50 µg d’œstradiol ; le système agit pendant une semaine. Cette vitesse de libération se traduit par des concentrations physiologiques en œstradiol dans le sérum, c’est-à-dire dans la plage de celles observées pendant la première phase folliculaire de pré-ménopause, qui sont conservées sans interruption tout au long de la période d’application du dispositif.

Des concentrations physiologiques en œstradiol ont été obtenues 6 heures après l’application de DERMESTRIL- Septem 50 chez les femmes ménopausées, avec des concentrations moyennes (Cmoyenne) supérieures à 257 pmol/l après 12 heures.

Après des applications répétées des dispositifs DERMESTRIL-Septem 50 à des intervalles d’une semaine, des concentrations moyennes maximales (Cmax) en œstradiol dans le sérum de 286 pmol/l ont été obtenues à l’état d’équilibre. La concentration en œstradiol dans le sérum est restée dans les limites physiologiques des femmes pré-ménopausées tout au long des sept jours d’application, puis elle est revenue au taux de départ 12 à 24 heures après le retrait du dispositif.

La concentration moyenne (Cmoyenne) d’œstradiol à l’état d’équilibre était de 180 pmol/l. La Cmin (résiduelle) d’œstradiol, affichée à l’état d’équilibre, était de 106 pmol/l.

Des études portant sur l’œstradiol, menées sur des animaux, ont montré des effets œstrogéniques attendus. Il n’existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur en plus de celles déjà incluses dans d’autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit.
Des études de tolérance locales, réalisées sur le lapin, ont démontré une bonne tolérance de la peau aux dispositifs transdermiques après un usage unique et des applications répétées. Le dispositif n’a pas présenté de risque de sensibilisation chez le cobaye.

Matrice adhésive
contenant de l’œstradiol : copolymères acryliques (Durotak 387-2353 ; Durotak 387-2287) Feuille de support : polyéthylène téréphtalate

Sans objet.

Deux ans.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. DERMESTRIL-Septem doit être conservé dans un sachet intact.

DERMESTRIL-Septem 50 est conditionné dans une boîte en carton contenant 4 ou 12 dispositifs transdermique scellés individuellement dans des sachets de protection composés de 4 couches : surlyn, matériau refermable à chaud (couche intérieure), feuille d’aluminium, polyéthylène et papier (couche extérieure).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Déchirer le sachet au niveau des pointillés pour l’ouvrir (ne pas utiliser de ciseaux pour éviter d’endommager le dispositif) et retirer le dispositif. Le tenir entre le pouce et l’index, dans le coin de l’étiquette de retrait. Détacher le film de protection de l’autre main et le jeter.

Ne pas toucher le côté adhésif du dispositif. Appliquer le dispositif sur la peau en tenant la partie encore recouverte par le film de protection entre le pouce et l’index. Détacher l’autre partie du film de protection et appuyer fermement sur toute la surface du dispositif pendant 10 secondes environ.
Passer le doigt sur les bords pour garantir une bonne adhésion.

Après utilisation, plier le dispositif en maintenant la partie adhésive vers l’intérieur puis le jeter.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

2 décembre 2003.