RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CellCept 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 35 g de mycophénolate mofétil dans 110 g de poudre pour suspension buvable.
5 mL de la suspension reconstituée contiennent 1 g de mycophénolate mofétil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
CellCept 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d’organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.
4.2 Posologie et mode d’administration
La mise en œuvre et le suivi du traitement doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.
Posologie
Utilisation en transplantation rénale
Adultes
Le traitement avec 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g), soit 5 mL de suspension buvable 2 fois par jour.
Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans
La dose recommandée de mycophenolate mofetil 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable est de 600 mg/m2 administrée deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g/10 mL de suspension buvable par jour). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.
Population pédiatrique< 2 ans
Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et en conséquence l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.
Utilisation en transplantation cardiaque
Adultes
Le traitement doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n’est disponible en pédiatrie.
Utilisation en transplantation hépatique
Adultes
CellCept pour perfusion doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du CellCept par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n’est disponible en pédiatrie.
Utilisation chez les populations particulières
Patients âgés
Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.
Insuffisance rénale
Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de CellCept deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d’insuffisance rénale chronique sévère.
Insuffisance hépatique sévère
Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.
Traitement pendant les épisodes de rejet
L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n’entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n’est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de CellCept en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet ou d’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.
Mode d’administration
Pour utilisation par voie orale
Note : Si nécessaire, CellCept 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable peut être administré par un tube nasogastrique d’un diamètre minimum de 8 French (diamètre intérieur minimum 1,7 mm).
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses ainsi que le contact direct de la suspension reconstituée avec la peau. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l’eau et du savon ; rincer les yeux à l’eau courante.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Cellcept est contre-indiqué:
chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité à CellCept ont été observées (voir rubrique 4.8).
chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6).
en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).
pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6).
chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés à l'administration de CellCept en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes ont été : diarrhées (jusqu’à 52,6 %), leucopénie (jusqu’à 45,8%), infections bactériennes (jusqu’à 39,9 %) et vomissements (jusqu’à 39,1 %). En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après la commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.
Tableau 1 Effets indésirables
Effet indésirable | Transplantés rénaux | Transplantés hépatiques | Transplantés cardiaques | |
| Fréquence | Fréquence | Fréquence | |
Infections et infestations | ||||
Infections bactériennes | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Infections fongiques | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Infections protozaires | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Infections virales | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | ||||
Tumeur bénigne de la peau | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Lymphome | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Trouble lymphoprolifératif | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Tumeur | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Cancer de la peau | Fréquent | Peu fréquent | Fréquent | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | ||||
Anémie | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Érythroblastopénie | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu frequent | |
Insuffisance médullaire | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Ecchymoses | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Leucocytose | Fréquent | Très fréquent | | |
Leucopénie | Très fréquent | Très fréquent | | |
Pancytopénie | Fréquent | Fréquent | | |
Pseudolymphome | Peu fréquent | Peu fréquent | | |
Thrombocytopénie | Fréquent | Très fréquent | | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Acidose | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Hypercholestérolémie | Très fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Hyperglycémie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hyperkaliémie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hyperlipidémie | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Hypocalcémie | Fréquent | Très fréquent | Fréquent | |
Hypokaliémie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hypomagnésémie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hypophosphatémie | Très fréquent | Très fréquent | Fréquent | |
Hyperuricémie | Fréquent | Fréquent | Très frequent | |
Goutte | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Perte de poids | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Affections psychiatriques | ||||
Etat de confusion | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Dépression | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Insomnie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Agitation | Peu fréquent | Fréquent | Très frequent | |
Anxiété | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Trouble de la pensée | Peu fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Affections du système nerveux | ||||
Vertiges | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Céphalées | Très fréquent | Très fréquent | Très frequent | |
Hypertonie | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Paresthésie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Somnolence | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Tremblements | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Convulsion | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Dysgueusie | Peu fréquent | Peu fréquent | Fréquent | |
Affections cardiaques | ||||
Tachycardie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Affections vasculaires | ||||
Hypertension | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hypotension | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Lymphocèle | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Thrombose veineuse | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Vasodilatation | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Bronchectasie | Peu frequent | Peu frequent | Peu frequent | |
Toux | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Dyspnée | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Maladie pulmonaire interstitielle | Peu fréquent | Très rare | Très rare | |
Epanchement pleural | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Fibrose pulmonaire | Très rare | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Affections gastro-intestinales | ||||
Distension abdominale | Fréquent | Très fréquent | Fréquent | |
Douleur abdominale | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Colite | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Constipation | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Diminution de l’appétit | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Diarrhées | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Dyspepsie | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Oesophagite | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Eructation | Peu fréquent | Peu fréquent | Fréquent | |
Flatulence | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Gastrite | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Hémorragie digestive | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Ulcère gastro-intestinal | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Hyperplasie gingivale | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Ileus | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Ulcération de la bouche | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Nausées | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Pancréatite | Peu fréquent | Fréquent | Peu fréquent | |
Stomatite | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Vomissements | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Affections du système immunitaire | ||||
Hypersensibilité | Peu fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Hypogammaglobulinémie | Peu fréquent | Très rare | Très rare | |
Affections hépatobiliaires | ||||
Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Augmentation de la lactate deshydrogénase sanguine | Fréquent | Peu fréquent | Très fréquent | |
Augmentation des enzymes hépatiques | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hépatite | Fréquent | Très fréquent | Peu fréquent | |
Hyperbilirubinémie | Fréquent | Très fréquent | Très frequent | |
Ictère | Peu fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
Acné | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Alopécie | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Rash | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hypertrophie cutanée | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Affection musculo-squelettiques et systémiques | ||||
Arthralgie | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Faiblesse musculaire | Fréquent | Fréquent | Très fréquent | |
Affection du rein et des voies urinaires | ||||
Créatinine sanguine augmentée | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Urée sanguine augmentée | Peu fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hématurie | Très fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Altération de la fonction rénale | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | ||||
Asthénie | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Frissons | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Oedème | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Hernie | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Malaise | Fréquent | Fréquent | Fréquent | |
Douleur | Fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Fièvre | Très fréquent | Très fréquent | Très fréquent | |
Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu fréquent | |
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont CellCept, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l’incidence de tumeur maligne n’a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d’un an, mais moins de trois ans.
Infections
Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agents opportunistes et à la réactivation d'une infection virale latente. Ce risque augmente avec la charge totale d’immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Chez les patients recevant CellCept (2 g ou 3 g par jour) avec d’autres immunosuppresseurs, dans le cadre d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %. Des cas de néphropathie à virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont CellCept.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant CellCept est donc recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été rapportés chez des patients traités par CellCept ; certains cas ont été mortels.
Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par CellCept (voir rubrique 4.4).
Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par CellCept. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par CellCept.
Affections gastro-intestinales
Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des diarrhées liées à CellCept a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.
Grossesse, puerperium et conditions périnatales
Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.
Affections congénitales
Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au Cellcept en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu uneévolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes.
Affections du système immunitaire
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.
Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de CellCept deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.
Patients âgés
Les patients âgés ( 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par CellCept comme composante d’un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru, par rapport aux patients plus jeunes d’apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragie gastro-intestinale ou d’œdème pulmonaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir ci-dessous).
Pour la Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
Avenue Galilée 5/03 | Boîte Postale 97 |
Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@afmps.be
Pour le Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy
ou Division de la pharmacie et des médicaments
de la Direction de la santé
Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/96/005/006 CellCept (1 flacon de 110 g)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
15 mars 2023
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription |
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1468172 | CELLCEPT 1G/5ML PULV PR SUSP OR | L04AA06 | € 67,8 | - | Oui |