La conduite du traitement impose la surveillance très régulière (bimensuelle pendant les 2 premiers mois de traitement) de la calcémie et de la phosphatémie. Il faudra également doser régulièrement la créatinine, le magnésium, les phosphatases alcalines sériques et, en cas d'absence d'insuffisance rénale, la calciurie.

La surveillance devra être plus fréquente :
• pendant la période d'établissement de la posologie d'entretien
• au moment où l'efficacité du traitement se traduit par une diminution des phosphatases alcalines ou une amélioration radiologique nette : les doses requises pour le traitement des troubles osseux doivent alors généralement être diminuées
• en cas de traitement concomitant par digitaliques cardiotoniques (comme une hypercalcémie peut donner lieu à des arythmies chez ces patients)
• lors de l'administration de 1- ALPHA LEO par voie I.V.

Il est admis qu'en cas de fonction rénale normale, l'hypercalcémie est précédée par une augmentation de la calciurie. Celle-ci est détectée actuellement de manière fiable par la détermination du rapport Ca urinaire/créatinine urinaire, ce qui rend superflue la collecte des urines de 24 h.
L’hypercalciurie, surtout en cas d’antécédent de lithiase rénale, est une contre-indication relative.
Dans tous les cas, il convient d'éviter l'apparition d'une hypercalcémie, d'une hyperphosphatémie et d'une hypercalciurie.
En cas d'hypercalcémie, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les taux sériques de calcium soient normalisés (après environ une semaine) et ensuite repris à dose réduite (la moitié de la dose précédente).

Chez de patients traités avec 1- ALPHA LEO, une hypercalcémie peut se produire. Pour cette raison les patients doivent être informés des symptômes cliniques d’hypercalcémie.
Les premiers signes d’hypercalcémie sont polyurie, polydipsie, faiblesse, céphalées, nausées, bouche sèche, constipation, douleurs musculaires et osseuses et goût métallique.

Pour garder le taux sérique de phosphates à un niveau acceptable, un agent liant le phosphate peut être utilisé chez les patients avec une affection osseuse rénale.

Un certain nombre de patients sous hémodialyse chronique, présentant une hyperparathyroïdie secondaire avérée de longue date peuvent manifester une tendance à l'autonomie de la fonction parathyroïde (hyperparathyroïdie tertiaire), chez ces patients, l'administration de 1- ALPHA LEO peut aggraver de manière importante une hypercalcémie existante ou rendre manifeste une hypercalcémie latente.

1- ALPHA LEO I.V. ne peut être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au propylèneglycol.

En cas d'utilisation de doses trop élevées de 1- ALPHA LEO, les risques d'hypervitaminose sont plus importants que pour les thérapies par la vitamine D3, étant donné que les mécanismes de rétrocontrôle de la production de 1,25-dihydroxy-vitamine D3 sont court-circuités. Il est nécessaire de contrôler soigneusement la calcémie chez les patients souffrant d'une forme courante d'ostéoporose et traités par l'alfacalcidol en ambulatoire.

1-Alpha LEO solution buvable en gouttes
Le produit contient du sorbitol. La dose préconisée dans le rachitisme néonatal (2 à 4 µg/jour) absorbe par administration de 1- ALPHA LEO gouttes (2 µg/ml) 452 à 904 mg de sorbitol.

La prudence est conseillée chez les patients avec des calculs rénaux.

Tenir hors de la portée et la vue des enfants.

- La colestyramine et le colestipol peuvent, comme pour toutes les vitamines liposolubles,
diminuer l'absorption intestinale de 1- ALPHA LEO. En conséquence, les patients seront
avertis qu'ils doivent respecter un intervalle aussi long que possible entre les deux
médications. De même, en cas d'administration simultanée de paraffine liquide, la
résorption intestinale de 1- ALPHA LEO peut être diminuée.

- L'administration concomitante de diurétiques de type thiazidique chez des patients
présentant de l'hypoparathyroïdie peut provoquer une hypercalcémie transitoire, soit se
résolvant spontanément, soit nécessitant l'arrêt du traitement par 1- ALPHA LEO.

- Un traitement simultané par phénobarbital et par hydantoïnes (et probablement également d'autres substances inductrices des enzymes) peut inhiber l'hydroxylation en position 25 et par conséquent la transformation de 1- ALPHA LEO en métabolite physiologiquement actif. En conséquence, une dose plus élevée peut être requise.

- Les corticostéroïdes peuvent inhiber l'action de 1- ALPHA LEO.

- L'administration concomitante de 1- ALPHA LEO et de glycosides digitaliques nécessite une surveillance particulière de la calcémie : l’effet arythmogène des glycosides cardiotoniques peut être potentialisé en cas d'hypercalcémie.

Une hypercalcémie pendant la grossesse peut se traduire par des anomalies foetales telles que sténose aortique, rétinopathie, retard du développement mental ou physique. L'hypercalcémie chez la mère peut également provoquer une diminution des concentrations circulantes de parathormone chez le nouveau-né avec pour conséquence une hypocalcémie, de la tétanie et des convulsions.
La sécurité d'emploi de 1- ALPHA LEO n'a pas été établie pendant la grossesse dans l'espèce humaine. En conséquence, il y a lieu de ne l'administrer que lorsque les risques pour la mère et le foetus en cas d'hypoparathyroïdie ou d'hypophosphatémie non traitées, sont supérieurs à ceux résultant de l'administration de 1- ALPHA LEO.

Lactation: Si le traitement s'avère indispensable pour la mère, l'allaitement sera interrompu étant donné qu'on ne sait pas si la substance passe dans le lait maternel.
D'après les propriétés physico-chimiques de 1- ALPHA LEO, il est probable que le passage vers le lait maternel a lieu et en tout cas on peut s'attendre à un passage de métabolites biologiquement actifs.

1-Alpha n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les signes du surdosage sont liés à l'hypercalcémie et comprennent une sensation générale de fatigue, somnolence, céphalées, anorexie, bouche sèche, déshydratation, polydipsie, polyurie, goût métallique, nausées, vomissements, constipation ou diarrhée, ataxie, exanthème, hypotonie (chez le nourrisson), douleurs musculaires et osseuses et irritabilité.

Les signes plus tardifs sont de la rhinorrhée, du prurit, de la néphrocalcinose et une insuffisance rénale avec polyurie, nycturie, polydipsie, hyposténurie et protéinurie, ostéoporose chez les adultes et ralentissement de la croissance chez les enfants, perte de poids, anémie, calcifications de la conjonctive, photophobie, calcifications métastasiques, pancréatite, calcification vasculaire généralisée et convulsions.

En vue d'éviter un surdosage, il y a lieu de maintenir les concentrations plasmatiques de calcium entre 9 et 10 mg par dl (4,5 à 5 mEq/l). Une hypercalcémie importante nécessite une hospitalisation.

Le traitement consiste en l’arrêt de l’administration de 1-ALPHA LEO et de suppléments calciques éventuels.
Dans des cas sévères d’hypercalcémie, des mesures de support doivent être prises: garder le patient bien hydraté avec par exemple une perfusion de solution saline (diurèse forcée), électrolytes, indices de calcium et fonction rénale, estimation des anomalies électrocardiographiques, particulièrement chez les patients sous digitaliques.
Si nécessaire, un traitement aux corticostéroïdes, diurétiques de l’anse, biphosphonates, calcitonine en éventuellement une hémodialyse pauvre en calcium doit être pris en considération.

En cas d'intoxication aiguë due à la prise massive par voie orale, si l'ingestion est récente, un lavage gastrique ou l'induction de vomissement doit être effectué.
Si la substance ne se trouve plus dans l'estomac, l'administration d'huile de paraffine peut favoriser l'élimination fécale.
Lorsqu'une normo-calcémie est obtenue, le traitement pourra être continué, si nécessaire à une posologie plus faible.

Classe pharmaco-thérapeutique : Vitamin D analogue
Code ATC: A11CC03

1-ALPHA LEO (1-alpha-hydroxy-vitamine D3) est convertie dans l'organisme en une forme biologiquement active de la vitamine D3, la 1,25-dihydroxy-vitamine D3.
La vitamine D3 est normalement transformée au niveau hépatique en 25-hydroxy-vitamine D3, étant le métabolite quantitativement le plus important dans la circulation. L'activation ultérieure vers 1,25-dihydroxy-vitamine D3 se produit dans les reins.
La 1,25-dihydroxy-vitamine D3 est la forme physiologiquement la plus active de la vitamine D.
Elle stimule la résorption intestinale de calcium et de phosphate, joue un rôle essentiel dans la régulation de la minéralisation osseuse, stimule la résorption tubulaire du calcium dans les reins et inhibe la sécrétion de la parathormone (PTH).
L'hydroxylation en position 25 de la vitamine D est rarement perturbée; par contre, l'hydroxylation en position 1-alpha qui se trouve sous le contrôle de la parathormone, des concentrations plasmatiques de calcium et de phosphates et probablement des concentrations circulantes de 1,25-dihydroxy-vitamine D, est beaucoup plus fréquemment perturbée.
Les affections dans lesquelles l'hydroxylation en position 1 est perturbée s'accompagnent de malabsorption intestinale de calcium et par conséquent d'hypocalcémie, d'hyperparathyroïdie et finalement d'ostéodystrophie.
La molécule de 1-ALPHA LEO comportant l'hydroxyle en position 1 est directement convertie en 1,25-dihydroxy-vitamine D même dans le cas où l’hydroxylation rénale en position 1 est inopérante et lorsqu'un traitement par vitamine D n'a que peu ou pas d'effet sur le métabolisme phosphocalcique.
Les mécanismes de rétrocontrôle de l'hydroxylation en position 1 au niveau du rein et donc des taux circulants de 1,25-dihydroxy-vitamine D3, sont court-circuités.

Après administration orale, 1-ALPHA LEO est rapidement et complètement absorbé si l'absorption des graisses est normale.
Le nombre d'études après administration intraveineuse est limité mais on a pu démontrer que l'administration intraveineuse de 1- ALPHA LEO est suivie par une augmentation des concentrations de 1,25-dihydroxy-vitamine D, augmentation qui peut être mise en évidence dès les premières heures qui suivent l'administration.
D'après les propriétés physico-chimiques de 1- ALPHA LEO, il paraît probable que le passage dans le lait maternel a lieu et en tous cas on peut s'attendre à un passage de métabolites biologiquement actifs.
Après absorption, la molécule circule dans la lymphe liée aux chylomicrons et ensuite dans le plasma, couplée à une globuline spécifique (vitamine D binding protéine).
Dans l'état actuel des connaissances, le passage dans le lait maternel n'est pas connu. Le métabolisme normal de la 1,25-dihydroxy-vitamine D passe par une hydroxylation supplémentaire en position 24 pour former la 1,24,25-trihydroxy-vitamine D. Quoique tous les métabolites de la vitamine D n'aient pas encore été identifiés, il semble que les enzymes hépatiques microsomiaux soient impliqués dans la biotransformation ultérieure des métabolites hydroxylés de la vitamine D.
Les produits de la biotransformation sont excrétés principalement par les fèces, via la bile.
Après administration unique orale ou intraveineuse de 1,25-dihydroxy-vitamine D marquée par radioactivité, 19% à 41% de la radioactivité se retrouvent dans les urines après 6 à 10 jours.

Pas de données soumises.

Capsules 0,25 µg :
Huile de sésame – All-rac-α-tocophérol – Glycérol – Sorbate de potassium – Dioxyde de Titane - Gélatine

Capsules 1 µg :
Huile de sésame – All-rac-α-tocophérol – Glycérol – Sorbate de potassium – Oxyde de fer noir – Oxyde de fer rouge – Gélatine

Gouttes buvable 2 µg :
Macrogolglycérol hydroxystéarate - Acide citrique – Citrate de sodium - Sorbitol – All-rac-α-tocophérol - Methylparahydroxybenzoate - Ethanol – Eau purifiée

Solution injectable 1 µg :
Acide citrique – Ethanol – Citrate de sodium - Propylèneglycol – Eau pour injection

1-ALPHA LEO solution buvable en gouttes de 2 µg/ml ne peuvent pas être diluées avec de l’eau.

1-ALPHA LEO solution injectable doit être administré dans une ligne aussi proche que possible du patient, à cause du risque d’absorption d’alfacalcidol par le plastic.

1-Alpha LEO 0,25 µg capsules, molle: 2 ans
1-Alpha LEO 1 µg capsules, molle: 2 ans
1-Alpha LEO 2 µg/ml solution buvable en gouttes: 3 ans
1-Alpha LEO I.V. 1 µg/0,5 ml, solution injectable: 3 ans

1-Alpha LEO 2 µg/ml solution buvable en gouttes:
Durée de conservation après première ouverture et conservé au réfrigérateur (2°C-8°C): 28 jours

A conserver les capsules à une température ambiante (15° - 25°C).
A conserver la solution buvable en goutttes au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière
Conserver la solution injectable au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Capsules 0,25 µg:
Conditionnement de 30 et 50 capsules sous plaquette aluminium/PVC avec une feuille polyamide/aluminium

Capsules 1 µg:
Conditionnement de 30, 50 et 100 capsules sous plaquette aluminium/PVC avec une feuille polyamide/aluminium

Solution buvable en gouttes 2 µg/ml
Flacon de 10 ml - 1 goutte = 0,1 µg

Solution injectable 1 µg
Boîte de 10 ampoules de 0,5 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

	Première autorisation	Dernière renouvellement
1-Alpha LEO 0,25 μg capsules, molle	01/12/1981	30/05/2005
1-Alpha LEO 1 μg capsules, molle	07/02/2002	30/05/2005
1-Alpha LEO 2 μg solution buvable en gouttes	03/09/1992	30/05/2005
1-Alpha LEO I.V. 1 μg/0,5 ml, solution injectable	22/12/1993	30/05/2005