Les phénothiazines neuroleptiques peuvent potentialiser de façon dose-dépendante, l’allongement de l’intervalle QT, ce qui augmente le risque de survenue d’arythmies ventriculaires graves, du type torsade de pointes, potentiellement fatales (mort subite).

L’allongement de l’intervalle QT est exacerbé en particulier en présence d’une bradycardie, d’hypokaliémie et d’un allongement du QT congénital ou acquis (par ex. d’origine médicamenteuse.

Si la situation clinique le permet, une évaluation médicale et de laboratoire est à réaliser pour éliminer les facteurs de risque potentiels avant d’entamer le traitement par un neuroleptique et si nécessaire pendant le traitement (voir rubrique 4.8. Effets indésirables).

Nozinan a été associé au syndrome malin des neuroleptiques : une réaction idiosyncrasique rare caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité autonome (pouls irrégulier ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmies cardiaques), une altération de l’état de conscience et une élévation du taux de créatine phosphokinase sérique. L’hyperthermie est souvent un signe précoce de ce syndrome. D’autres symptômes incluent une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Le traitement antipsychotique doit être immédiatement arrêté et un traitement de soutien approprié et une surveillance attentive doivent être instaurés.
En cas de fièvre, de douleur dans la gorge ou d’infection persistantes pendant la prise de lévomépromazine, une formule sanguine complète est recommandée. En cas de leucocytose ou de leucopénie, le traitement doit être arrêté.

Alitement recommandé pendant les premiers jours du traitement ou, tout au moins, repos allongé dans l'heure qui suit chaque prise.

Il est fortement recommandé que les patients ne consomment pas de boissons alcoolisées ou ne prennent pas de médicaments contenant de l’alcool pendant le traitement.

La surveillance (clinique et éventuellement électrique) doit être renforcée chez les épileptiques, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène.

Le risque de dyskinésie tardive, même à faibles doses, doit être pris en compte, en particulier chez les enfants et les personnes âgées.

Hyperglycémie et intolérance au glucose ont été rapportées chez des patients traités par Nozinan.
Une surveillance appropriée est requise chez les patients avec un diagnostic établi de diabète sucré et chez les patients avec facteurs de risque de développer un diabète (voir rubrique « Effets indésirables »).

L'hyperprolactinémie, que peut induire la lévomépromazine, peut aggraver le pronostic d'un cancer du sein préexistant, sans qu'un lien formel n'ait été établi. Son administration se fera avec prudence dans de telles situations.

Au cours de certaines études cliniques menées versus placebo, chez des patients âgés atteints de démence et traités par certains agents antipsychotiques atypiques, on a observé une augmentation de 3 fois du risque d’accidents cérébro-vasculaires. Le mécanisme d’un tel accroissement n’est pas connu.

Une augmentation de ce risque avec d’autres antipsychotiques ou chez d’autres populations de patients ne peut être exclue. Nozinan doit être utilisé avec précaution chez les patients avec facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Mortalité accrue chez les personnes âgées atteintes de démence
Des données provenant de deux études observationnelles à grande échelle ont montré que les personnes âgées atteintes de démence qui sont traitées avec des antipsychotiques présentent un risque légèrement accru de décès par rapport à celles qui ne sont pas traitées. Il n’existe pas suffisamment de données pour donner une estimation définitive de l’ampleur précise du risque et la cause de l’augmentation du risque n’est pas connue.

Nozinan n’est pas autorisé pour le traitement de troubles du comportement liés à la démence.

La lévomépromazine peut provoquer des douleurs et une distension abdominales, qui rappellent un iléus paralytique et doivent être traitées d’urgence.

La lévomépromazine doit être utilisée avec prudence en cas d’hypothyroïdie, d’insuffisance cardiaque, de phéochromocytome, de myasthénie grave et d’hypertrophie prostatique.

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas être utilisé chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Thromboembolisme veineux
Quelques cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été signalés avec les antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque éventuels de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Nozinan et des mesures préventives doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Précautions d’emploi

La surveillance du traitement par la lévomépromazine doit être renforcée :

• chez les personnes présentant certaines affections cardiovasculaires, sous quinidine, puisque cette classe de produits est susceptible d’entraîner une tachycardie ou une hypotension ;
• en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique grave, en raison d’un risque d’accumulation.
• chez les personnes âgées présentant :
• une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique, à la sédation et aux effets extra-pyramidaux,
• une constipation chronique (risque d’iléus paralytique),
• une possible hyperplasie prostatique
• chez les patients atteints d’agranulocytose, une numération globulaire standard est recommandée (voir rubrique 4.8). Le risque d’agranulocytose semble être plus élevé entre la 8e et la 12e semaine de traitement, et celui d’altération de la fonction hépatique entre la 2e et la 5e semaine de traitement.
• Des tests hépatiques doivent être effectués au début du traitement par Nozinan. Des tests de suivi doivent être effectués au moins tous les 6 à 12 mois pendant le traitement chronique.
• Principalement lors de traitements de longue durée : une dyskinésie tardive survient parfois à l’arrêt du neuroleptique et disparaît lors de sa réintroduction ou de l’augmentation de sa posologie.

Excipients à effet notoire
Nozinan 25 mg and 100 mg comprimés pelliculés :
Lactose
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit global en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Amidon de blé (contenant du gluten)
Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant de l’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque. Un comprimé ne contient pas plus de 100 microgrammes de gluten. Les patients ayant une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque), ne doivent pas prendre ce médicament.

Souhaitées
L'association avec les neuroleptiques incisifs (pipothiazine-prochlorpérazine-thiopropérazine) est souvent mise à profit vu la correction mutuelle des effets secondaires les plus gênants.

Indésirables

Médicaments qui abaissent le seuil des convulsions
L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil des convulsions, devra être soigneusement considérée, en raison de la sévérité du risque encouru. Les exemples les plus importants de ces médicaments sont la plupart des antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, similaires à l’imipramine), les neuroleptiques (phénothiazines, butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion et le tramadol.

Médicaments analogues à l’atropine
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une bouche sèche, etc.
Les médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Les antiacides peuvent diminuer la résorption des phénothiazines.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4) :
+ Dopaminergiques
Antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et des neuroleptiques. Les dopaminergiques peuvent provoquer ou aggraver des troubles psychotiques. Si un traitement par neuroleptiques est nécessaire chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par dopaminergiques, ceux-ci doivent être progressivement arrêtés (l’arrêt brutal des médicaments dopaminergiques expose le patient à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

Risque accru d’arythmies lorsque des antipsychotiques sont utilisés en concomitance avec des médicaments allongeant l’intervalle QT (notamment certains antiarythmiques, antidépresseurs et autres antipsychotiques) et des médicaments qui provoquent un déséquilibre électrolytique.

Une métabolisation accrue des phénothiazines peut survenir lors d'utilisation de barbituriques, de griséofulvine, de phénytoïne et de carbamazépine.

Les contraceptifs oraux diminuent la métabolisation des phénothiazines.

Métabolisation du cytochrome P450 2D6 : La lévomépromazine et ses métabolites non-hydroxyles sont décrits comme des inhibiteurs du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) (voir rubrique 5.2). Il peut exister une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6, tels que les phénothiazines et les substrats du CYP2D6. L’administration concomitante de Nozinan et de médicaments principalement métabolisés par le système enzymatique CYP2D6 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Surveillez attentivement les patients pour déterminer leur efficacité et les effets indésirables potentiellement graves liés à la dose et liés à l’administration concomitante de substrats du CYP2D6 tels que la codéine, la flécaïnide, l’amitriptyline / oxyde d’amitriptyline et la nortriptyline.

Associations à prendre en compte

+ Alcool (boissons ou excipient)
L’alcool augmente l’effet sédatif de ces substances. Une dépression respiratoire est possible.

Une diminution de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
Éviter la consommation de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Lithium
Risque de développer des symptômes neuropsychiatriques indiquant un syndrome malin des neuroleptiques ou une intoxication par le lithium.

+ Autres médicaments calmants et barbituriques
Élévation de la dépression du SNC. Une diminution de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Médicaments qui font baisser la pression artérielle
Majoration du risque d’hypotension, notamment d’hypotension orthostatique.

+ Guanéthidine
Diminution de l’effet antihypertenseur de la guanéthidine (inhibition de son entrée dans la fibre sympathique, le site d’action).

Associations à utiliser avec prudence :
+ Autres médicaments qui abaissent le seuil des convulsions
Majoration du risque de convulsions.

Grossesse
Grossesse
Le maintien d’un bon équilibre psychologique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse afin d’éviter une décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour garantir cet équilibre, elle doit être instaurée ou poursuivie à dose efficace pendant la grossesse.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont Nozinan) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblement, somnolence, détresse respiratoire et trouble de l’alimentation.
Les données cliniques avec la lévomépromazine sont rassurantes mais encore limitées et les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité pour la reproduction.
Compte-tenu de ces données, il est préférable, par mesure de prudence, d’éviter l’utilisation de Nozinan au cours de la grossesse et il est nécessaire de surveiller étroitement les nouveau-nés en cas de traitement en fin de grossesse.

Allaitement
Chez l’humain, la lévomépromazine est secrétée en petites quantités dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. En tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme, il faut décider d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter ou de ne pas l’instaurer le traitement par Nozinan.

Fertilité
Il n’y a pas de données concernant la fertilité chez l’animal. En raison de l’interaction avec les récepteurs de la dopamine chez l’humain, la lévomépromazine peut provoquer une hyperprolactinémie pouvant être mise en relation avec une diminution de la fertilité chez la femme. Certaines données suggèrent une relation entre le traitement par lévomépromazine et l’infertilité chez l’homme.

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques d’abrutissement, de désorientation et de confusion mentale liés à ce médicament, surtout en début de traitement.

Il faut être attentif à l'effet potentialisateur de la lévomépromazine vis-à-vis des dépresseurs du système nerveux

Le danger de surdosage est accru en cas de prise simultanée de phénothiazine et d'alcool ou d'autre médication à action déprimante sur le système nerveux central.

Symptômes
Syndrome parkinsonien gravissime, coma.

Traitement
•  Traitement symptomatique en milieu spécialisé.
•  Un lavage d'estomac peut être envisagé si le patient est hospitalisé rapidement après l'ingestion accidentelle de doses massives.
•  En cas d'hypotension il ne faut pas recourir à l'adrénaline, car celle-ci a un effet inverse.

Classe pharmacothérapeutique : phénothiazine antipsychotique
Code ATC : N05AA02

Mécanisme d’action
L'hypothèse actuelle expliquant son activité antipsychotique est le blocage des récepteurs dopaminergiques limbiques et/ou corticaux. Elle bloque également les récepteurs alpha-adrénergiques, ce qui expliquerait son effet sédatif.

Efficacité et sécurité clinique
Neuroleptique majeur sédatif, anxiolytique, dérivé aliphatique de la phénothiazine, doué d'une activité centrale qui, au laboratoire, dépasse notablement celle de la chlorpromazine.

Absorption
Après administration par voie orale, la lévomépromazine est bien absorbée. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en moyenne après 2 à 6 h de traitement. Il ne semble pas exister de différences importantes entre le soluté et la forme comprimés.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la plupart des phénothiazines est supérieure à 90 %.

Biotransformation
La lévomépromazine est entièrement métabolisée ; ses métabolites principaux sont le dérivé N démethylé, dérivé actif et le sulfoxyde, d'activité plus faible. Métabolisme par le cytochrome P450 2D6 : la lévomépromazine et ses métabolites non hydroxylés sont rapportés comme des inhibiteurs du cytochrome P450 2D6.
La demi-vie biologique de la lévomépromazine se situe entre 20 et 80 heures.

Elimination
L'excrétion est lente ; elle est à la fois urinaire sous forme de lévomépromazine glycuroconjuguée et sulfoxydée, et fécale sous la forme de lévomépromazine oxydée.

Il n’y a pas d’autres données de sécurité précliniques pertinentes pour le prescripteur que celles mentionnées dans les autres sections du Résumé des caractéristiques du produit.

NOZINAN 25 mg comprimés pelliculés
Lactose monohydraté – Amidon de blé – Silice colloïdale hydratée – Dextrine – Stéarate de magnésium - Hypromellose Macrogol 20.000 – Oxyde de Titane (E171) – Oxyde de Fer Jaune (E172III)

NOZINAN 100 mg comprimés pelliculés
Lactose monohydraté – Amidon de blé – Silice colloïdale hydratée – Dextrine – Stéarate de magnésium - Hypromellose – Macrogol 20.000 – Oxyde de Titane (E171) – Oxyde de Fer Jaune (E172III)

Sans objet.

3 ans

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière.

Nozinan 25 mg comprimés pelliculés
boîtes de 20, 60 et de 100 (clinique) comprimés en plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

Nozinan 100 mg comprimés pelliculés
boîtes de 20, 60 et de 100 (clinique) comprimés en plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation : 01/07/1962
Date de dernier renouvellement : 23/10/2009