L’utilisation de ciprofloxacine doit être évitée chez les patients ayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique 4.8). Le traitement de ces patients par ciprofloxacine devra être instauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

Infections sévères et infections mixtes par des bactéries à Gram positif et anaérobies
La ciprofloxacine en monothérapie n’est pas adaptée au traitement des infections sévères et des infections qui peuvent être dues à des germes à Gram positif ou anaérobies. Pour ce type d’infections, la ciprofloxacine doit être associée à d’autres agents antibactériens appropriés.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)
La ciprofloxacine n’est pas recommandée pour le traitement des infections à streptocoques en raison de son efficacité insuffisante.

Infections de l’appareil génital
Les urétrites et cervicites gonococciques, les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones.
La ciprofloxacine doit donc être administrée pour le traitement des urétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue.
Pour les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes, un traitement empirique par la ciprofloxacine doit être envisagé uniquement en association avec un autre antibiotique approprié (par exemple une céphalosporine) sauf si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue. Si aucune amélioration clinique n’est obtenue après 3 jours de traitement, il faut reconsidérer le choix du traitement.

Infections urinaires
Le taux de résistance des souches d’Escherichia coli (bactérie la plus fréquemment isolée dans les infections urinaires) aux fluoroquinolones varie au sein de l’Union Européenne. Il est recommandé aux prescripteurs de prendre en compte la prévalence locale de la résistance des souches d’Escherichia coli aux fluoroquinolones.
Il est attendu qu’une dose unique de ciprofloxacine, qui peut être utilisé dans la cystite non compliquée chez les femmes non-ménopausées, ait une efficacité moindre qu’un traitement de plus longue durée. Ceci est d’autant plus à prendre en compte que le taux de résistance des souches d’Escherichia coli aux quinolones est en augmentation.

Infections intra-abdominales
Les données sur l’efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement des infections post-opératoires intra-abdominales sont limitées.

Diarrhée du voyageur
Le choix de la ciprofloxacine doit prendre en compte les informations sur la résistance du germe en cause à la ciprofloxacine dans les pays visités.

Infections ostéoarticulaires
La ciprofloxacine doit être utilisée en association avec un autre antibiotique en fonction des résultats microbiologiques.

Maladie du charbon
L’utilisation chez l’homme est basée sur les données de sensibilité in-vitro et sur les données expérimentales chez l’animal, de même que sur des données limitées chez l’homme. Le médecin doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Population pédiatrique
L’utilisation de la ciprofloxacine chez l’enfant et l’adolescent doit suivre les recommandations officielles en vigueur. Le traitement par la ciprofloxacine devra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l’enfant et de l’adolescent.

La ciprofloxacine peut provoquer une arthropathie au niveau des articulations porteuses des animaux immatures. Les données de sécurité issues d’une étude randomisée en double aveugle concernant l’utilisation de la ciprofloxacine chez l’enfant (ciprofloxacine : n = 335, âge moyen = 6,3 ans ; comparateurs : n = 349, âge moyen = 6,2 ans ; extrêmes = 1 à 17 ans) ont mis en évidence une incidence des arthropathies suspectées d’être en rapport avec la prise du médicament (distinctes des signes et symptômes cliniques liés aux articulations) à J +42 de 7,2% et 4,6% sous ciprofloxacine et comparateurs. Au bout d’1 an de suivi, l’incidence des arthropathies liées au traitement était respectivement de 9,0 % et 5,7%. L’augmentation au fil du temps des cas d’arthropathies suspectées d’être en rapport avec la prise du médicament n’a pas été statistiquement significative entre les différents groupes. Étant donnée la survenue possible d’événements indésirables sur les articulations et/ou tissus environnants, le traitement ne devra être instauré qu’après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques (voir rubrique 4.8).

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose
Des enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans ont été inclus dans les essais cliniques. L’expérience chez les enfants âgés de 1 à 5 ans est plus limitée.

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite
Le traitement des infections urinaires par la ciprofloxacine doit être envisagé si les autres traitements ne peuvent pas être utilisés et ce traitement devra s’appuyer sur les résultats des examens microbiologiques.
Des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans ont été inclus dans les essais cliniques.

Autres infections sévères spécifiques
Autres infections sévères, en accord avec les recommandations officielles, ou après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques lorsque les autres traitements ne peuvent pas être utilisés, ou après échec du traitement conventionnel et lorsque les résultats bactériologiques le justifient.
L’utilisation de la ciprofloxacine dans ces infections sévères spécifiques autres que les infections mentionnées plus haut n’a pas été évaluée lors des essais cliniques et l’expérience clinique dans ce domaine est limitée. Par conséquent, la prudence est recommandée lors du traitement des patients présentant ce type d’infections.

Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité et d’allergie, y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise (voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être mis en place.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles
De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents ’organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Le traitement par ciprofloxacine doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Tendinite et rupture des tendons
De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des antécédents de pathologie/d’affection des tendons liée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, après isolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, la ciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traiter certaines infections sévères, en particulier après échec du traitement conventionnel ou en présence d’une résistance bactérienne, si les résultats microbiologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.
Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement mais pas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures du traitement par les quinolones et fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). Le risque de tendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.
Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par ciprofloxacine doit être interrompu et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.

Patients atteints de myasthénie
La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie, parce que les symptômes peuvent être exacerbés (voir rubrique 4.8).

Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/incompétence des valves cardiaques
Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme et de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, et qu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en cas d’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e), ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

• à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore
• à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes [maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou encore
• à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture des valves aortiques peut également être augmenté chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin dans un service d'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

Troubles de la vision
En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement.

Photosensibilité
La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Les patients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d’éviter toute exposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Crises convulsives
La ciprofloxacine comme les autres quinolones sont connues pour déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas de crises comitiales ont été rapportés. La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant les prédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue (voir rubrique 4.8).

Neuropathie périphérique
Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par ciprofloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).

Manifestations psychiatriques
Des manifestations psychiatriques peuvent survenir après une première administration de ciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peut évoluer vers des idées/pensées suicidaires aboutissant à une tentative de suicide ou à un suicide. Si une dépression, des réactions psychotiques, des pensées ou un comportement liés au suicide apparaissent, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue.

Troubles cardiaques
Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

• un allongement congénital de l’intervalle QT,
• l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer un allongement de l’intervalle QT (par exemple les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques)
• des troubles électrolytiques (par exemple une hypokaliémie, une hypomagnésémie)
• une pathologie cardiaque (par exemple,  une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie)

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT. Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent donc être utilisées avec précaution chez ces populations de patients.
(Voir rubrique 4.2 Patients âgés, rubrique 4.5, rubrique 4.8 et rubrique 4.9).

Dysglycémie
Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés (voir rubrique 4.8), généralement chez les patients diabétiques âgés recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple le glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveiller régulièrement la glycémie.

Système gastro-intestinal
L’apparition d’une diarrhée sévère et persistante pendant ou après le traitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être le signe d’une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voir rubrique 4.8). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. L’utilisation de médicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cette situation.

Système rénal et urinaire
Des cas de cristallurie liée à l’utilisation de ciprofloxacine ont été signalés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doivent être correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doit être évitée.

Insuffisance rénale
La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale. Un ajustement posologique est donc nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, comme indiqué en rubrique 4.2, afin d’éviter une augmentation des effets indésirables due à une accumulation de ciprofloxacine.

Système hépatobiliaire
Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8). Devant tout signe et symptôme d’atteinte hépatique (tels que anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), le traitement doit être interrompu.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés sous ciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moins que le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risques potentiels d’hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d’une hémolyse doit être dépistée.

Résistance
L’isolement d’une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sans surinfection clinique apparente, peut s’observer pendant ou après un traitement par la ciprofloxacine.
Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactéries résistantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, de traitement d’infections nosocomiales et/ou d’infections dues à Staphylococcus et à Pseudomonas.

Cytochrome P450
La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cette enzyme (par ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine, duloxétine, agomélatine). L’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée. Par conséquent, si ces substances sont utilisées en même temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques d’un éventuel surdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra être nécessaire de déterminer les concentrations sériques des produits (par ex. théophylline) (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée.

Méthotrexate
L’utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Interactions avec les tests de laboratoire
L’activité in-vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques des patients traités par ciprofloxacine.

Information sur les excipients
Alcool benzylique
Ce médicament contient 19,6 mg d’alcool benzylique par flacon, équivalent à 19,6 mg/100 ml.
L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L’alcool benzylique a été associé à un risque d’effets secondaires graves, y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de suffocation ») chez les jeunes enfants et les nouveau-nés. Par conséquent, chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), Ciproxine 50 mg/ml, granulés et solvant pour suspension buvable ne doit pas être utilisé pendant plus d’une semaine. De plus, en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique), de grandes quantités d’alcool benzylique ne doivent être administrées qu’avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique, et est déconseillé pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

Présence de sucrose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre Ciproxine 50 mg/ml. La suspension de Ciproxine 50 mg/ml contient 1,4 g de sucrose par cuillère-mesure de 5 ml, dont il faut tenir compte dans la ration journalière. Ceci doit être pris en compte chez les patients atteints de diabète. Ciproxine 50 mg/ml peut être nocif pour les dents.

Effets des autres produits sur la ciprofloxacine :

Médicaments pouvant provoquer un allongement de l’intervalle QT
La ciprofloxacine, comme les autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec précaution chez les patients traités par des médicaments pouvant provoquer un allongement de l’intervalle QT (par exemple les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4).

Formation de complexes par chélation
L’administration simultanée de ciprofloxacine (voie orale) et de médicaments contenant des cations polyvalents, ainsi que de compléments minéraux (par ex. calcium, magnésium, aluminium, fer), de chélateurs polymériques du phosphate (par ex. le sévélamer ou le carbonate de lanthane), de sucralfate ou d’antiacides, et de médicaments fortement tamponnés (par ex. les comprimés de didanosine) contenant du magnésium, de l’aluminium ou du calcium, réduit l’absorption de la ciprofloxacine. La ciprofloxacine doit donc être administrée 1 à 2 heures avant ou au moins 4 heures après ces substances. Cette restriction ne s’applique pas aux antiacides de la famille des antagonistes des récepteurs H2.

Aliments et boissons
Le calcium alimentaire présent dans un repas n'a pas d'incidence significative sur l'absorption de la ciprofloxacine (voie orale). Par conséquent, la suspension buvable de ciprofloxacine peut être prise pendant des repas contenant des produits laitiers ou des boissons enrichies en minéraux. Cependant, l’administration de la suspension buvable de ciprofloxacine en même temps que des produits laitiers (par ex. lait, yaourt) ou des boissons enrichies en minéraux (par ex. jus d'orange enrichi en calcium) lorsque ces produits ou boissons sont pris seuls en dehors des repas, peut réduire l’absorption du médicament.
L'ingestion de produits laitiers ou de boissons enrichies en minéraux seuls en dehors des repas en même temps que la suspension buvable ciprofloxacine doit ainsi être évitée, et la suspension buvable de ciprofloxacine doit être administrée 1 à 2 heures avant ou au moins 4 heures après la consommation de produits laitiers ou de boissons enrichies en minéraux lorsque ces produits et boissons sont pris seuls en dehors des repas, tel que recommandé pour les médicaments contenant du calcium (voir rubrique 4.2 et paragraphe ci-dessus Formation de complexes par chélation).

Probénécide
Le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine. L’administration concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît la concentration sérique de la ciprofloxacine.

Métoclopramide
Le métoclopramide accélère l’absorption de la ciprofloxacine (voie orale), ce qui aboutit à une diminution de la Tmax de la ciprofloxacine. Aucun effet sur la biodisponibilité de la ciprofloxacine n’a été observé. 

Oméprazole
L’administration concomitante de ciprofloxacine et de médicaments contenant de l’oméprazole conduit à une diminution légère de la concentration maximale et de l’aire sous la courbe de la ciprofloxacine.

Effets de la ciprofloxacine sur les autres produits médicamenteux :

Tizanidine
La tizanidine ne doit pas être administrée en association avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors d’un essai clinique mené chez des sujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine (augmentation de la C_max : d’un facteur 7, extrêmes : 4 à 21 ; augmentation de l’aire sous la courbe : d’un facteur 10, extrêmes : 6 à 24) a été observée lors de l’administration concomitante de ciprofloxacine. L’augmentation de la concentration sérique de la tizanidine est associée à une majoration des effets hypotenseur et sédatif.

Méthotrexate
Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé par l’administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré de réactions toxiques associées au méthotrexate. L’utilisation concomitante de ces deux médicaments n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Théophylline
L’administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peut occasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirables dus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital ou deviennent fatals. Lors d’une telle association, la théophyllinémie devra être contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres dérivés de la xanthine
Lors de l’administration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sérique de ces dérivés xanthiques a été rapportée.

Phénytoïne
L’administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peut entraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques de phénytoïne, si bien qu’il est recommandé de contrôler la concentration du médicament.

Ciclosporine
Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée lors de l’administration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant de la ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment (2 fois par semaine) la créatininémie chez ces patients.

Antivitamines K
L’administration simultanée de ciprofloxacine et d’antivitamines K peut augmenter les effets anticoagulants de ces derniers. Le risque peut varier selon le contexte infectieux, l’âge et l’état général du patient et il est difficile de déterminer la part de la ciprofloxacine dans l’augmentation de l’INR (« International Normalized Ratio »). L’INR doit être contrôlé fréquemment pendant et juste après l’administration simultanée de ciprofloxacine et d’une antivitamine K (par exemple la warfarine, l’acénocoumarol, le phenprocoumon, le fluindione).

Duloxétine
Dans les essais cliniques, il a été démontré que l’utilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, telle que la fluvoxamine, peut aboutir à une augmentation de l’aire sous la courbe et de la concentration maximale de la duloxétine. Même si aucune donnée clinique n’est disponible sur cette possible interaction avec la ciprofloxacine, des effets similaires peuvent être attendus en cas d’administration simultanée (voir rubrique 4.4).

Ropinirole
Un essai clinique a montré que l’utilisation concomitante de ropinirole et de ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, entraînait une augmentation de la C_max et de l’AUC du ropinirole de 60% et 84%, respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés au ropinirole et un ajustement posologique sont recommandés pendant et juste après l’administration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Lidocaïne
Il a été démontré, chez des sujets sains, que l’utilisation simultanée de médicaments contenant de la lidocaïne avec de la ciprofloxacine, inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, réduit la clairance de la lidocaïne intraveineuse de 22%. Même si le traitement par la lidocaïne est bien toléré, une possible interaction avec la ciprofloxacine, accompagnée d’effets indésirables, peut survenir en cas d’administration simultanée.

Clozapine
Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et de clozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et de la N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29% et 31%. Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sont conseillés pendant et juste après l’administration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Sildénafil
La C_max et l’aire sous la courbe du sildénafil sont approximativement doublées, chez des sujets sains, après administration simultanée d’une dose de 50 mg par voie orale et de 500 mg de ciprofloxacine. La prescription de ciprofloxacine de façon concomitante avec le sildénafil doit être faite avec précaution, en tenant compte des risques et des bénéfices.

Agomélatine
Dans les études cliniques, il a été démontré que la fluvoxamine, qui est un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP450 1A2, inhibe sensiblement la métabolisation de l’agomélatine, entraînant une augmentation de l’exposition à l’agomélatine d’un facteur 60. En dépit de l’absence de données cliniques quant à une éventuelle interaction avec la ciprofloxacine, qui est un inhibiteur modéré du CYP450 1A2, des effets similaires peuvent être attendus en cas d’administration concomitante (voir ‘Cytochrome P450’ sous la rubrique 4.4).

Zolpidem
L’administration concomitante de ciprofloxacine peut augmenter les taux sanguins de zolpidem ; l’association est donc déconseillée.

Grossesse
Les données disponibles sur l’administration de la ciprofloxacine chez la femme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicité fœtale/néonatale de la ciprofloxacine. Les études chez l’animal ne révèlent aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phase prénatale et chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont été observés lors de l’exposition aux quinolones. La survenue d’atteintes articulaires causées par le médicament sur le cartilage de l’organisme immature humain/du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).
De plus, ce médicament contient de l’alcool benzylique, qui peut s’accumuler dans l’organisme et présenter un risque de toxicité pour le fœtus (voir rubrique 4.4).
Par conséquent, il est déconseillé d’utiliser Ciproxine 50 mg/ml, granulés et solvant pour suspension buvable pendant la grossesse.

Allaitement
La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné le risque potentiel d’atteinte articulaire, basé sur les données chez l’animal, et parce que ce médicament contient également de l’alcool benzylique, qui peut s’accumuler et que le risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu, Ciproxine 50 mg/ml, granulés et solvant pour suspension buvable est déconseillé pendant l’allaitement.

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur le temps de réaction. L’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut donc être altérée.

A la suite d’un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicité ont été décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à la suite d’un surdosage aigu de 16 g.
Les symptômes du surdosage sont les suivants : étourdissements, tremblements, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucinations, confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi que cristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a été décrite.

En plus des mesures d’urgence standard, par exemple un lavage gastrique suivi de l’administration de charbon médicinal, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment le pH urinaire, et d’acidifier, si nécessaire, afin d’éviter une cristallurie. Les patients doivent bénéficier d’une hydratation correcte. Les anti-acides contenants du calcium ou du magnésium peuvent théoriquement réduire l’absorption de ciprofloxacine en cas de surdosage.
L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent d’éliminer la ciprofloxacine qu’en faible quantité (< 10%).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Une surveillance de l’ECG doit être mise en place car un allongement de l’intervalle QT est possible.

Classe pharmacothérapeutique : Fluoroquinolone, code ATC : J01MA02.

Mécanisme d’action
La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe des fluoroquinolones. Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de la topo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (C_max) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC) et la CMI.

Mécanisme de résistance 
La résistance in-vitro peut se développer par mutations successives entrainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine sur l’ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Les mutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives de cette classe thérapeutique.
Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou efflux actif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et en fonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différents antibiotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes de résistance in-vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. La résistance aux autres familles d’antibiotiques par des mécanismes comme ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactéries à la ciprofloxacine.
Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Spectre d’activité antibactérienne 
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à la ciprofloxacine (voir rubrique 4.4 pour les streptocoques)

Absorption
Après administration orale de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 750 mg de ciprofloxacine en comprimés, la ciprofloxacine est absorbée de façon rapide et importante, essentiellement au niveau de l’intestin grêle, et sa concentration sérique maximale est atteinte 1 à 2 heures après la prise.
Après administration de doses uniques de 100-750 mg, les concentrations sériques maximales (C_max) obtenues sont dose-dépendantes et comprises entre 0,56 et 3,7 mg/l. Les concentrations sériques sont proportionnelles à la dose administrée jusqu’à une dose de 1 000 mg.
La biodisponibilité absolue est d’environ 70 à 80%.
Après administration d’une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures, l’aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du temps obtenue est équivalente à celle observée après une perfusion intraveineuse d’une heure de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la ciprofloxacine 50 mg/ml et 100 mg/ml suspensions buvables sont similaires à celles des comprimés.

Distribution
La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30%). La ciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée et le volume de distribution à l’équilibre est important, de l’ordre de 2-3 l/kg de masse corporelle.
Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreux tissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus et les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire à base de cantharidine) ou l’appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre) où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Biotransformation
Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, à savoir : deséthylèneciprofloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M 2), oxociprofloxacine (M 3) et formylciprofloxacine (M 4). Les métabolites présentent une activité antimicrobienne in- vitro, mais moindre que celle observée avec la molécule mère.
La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des isoenzymes 1A2 du CYP450.

Élimination
La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale et, à un moindre degré, par voie fécale. La demi-vie d’élimination sérique chez les sujets à fonction rénale normale est d’environ 4 à 7 heures.

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairance totale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. En cas d’insuffisance rénale sévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu’à 12 h.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à une sécrétion intestinale et au métabolisme. 1% de la dose est excrétée par voie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont élevées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques chez l’enfant sont limitées.

Une étude menée chez l'enfant a montré que la C_max et l’AUC étaient indépendantes de l’âge (au-delà de l’âge d’un an). Aucune augmentation significative de la C_max et de l’AUC n’a été observée après administrations répétées (10 mg/kg trois fois par jour).

Chez 10 enfants atteints de septicémie sévère et âgés de moins de 1 an, la C_max a été de 6,1 mg/l (intervalle : 4,6-8,3 mg/l) suite à une perfusion intraveineuse de 1 heure à la dose de 10 mg/kg ; elle a été de 7,2 mg/l (intervalle : 4,7-11,8 mg/l) chez les enfants âgés de 1 à 5 ans. Les valeurs de l’AUC ont été respectivement de 17,4 mg.h/l (intervalle : 11,8-32,0 mg.h/l) et de 16,5 mg.h/l (intervalle : 11,0-23,8 mg.h/l) dans ces mêmes groupes d’âge.
Ces valeurs sont comprises dans le même intervalle que celles rapportées chez l’adulte aux doses thérapeutiques. D’après l’analyse de pharmacocinétique de population d’enfants atteints de diverses infections, la demi-vie prédictive moyenne chez l’enfant est d’environ 4 à 5 heures et la biodisponibilité de la suspension buvable est comprise entre 50 et 80 %.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Comme d’autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l’animal à des niveaux d’exposition pertinents pour la pratique clinique. Les données de photomutagénèse/photocancérogénèse montrent de faibles effets photomutagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études in- vitro et au cours des expériences chez l’animal. Ces effets sont comparables à ceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Tolérance articulaire 
Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions des grosses articulations de l’animal immature. L’étendue des lésions cartilagineuses varie en fonction de l’âge, de l’espèce et de la dose ; la mise au repos des articulations peut réduire ces lésions. Les études chez l’animal adulte (rat, chien) ne rapportent aucune lésion cartilagineuse. Lors d’une étude chez de jeunes chiens beagles, la ciprofloxacine a provoqué de sévères lésions articulaires aux doses thérapeutiques après deux semaines de traitement, et ces modifications étaient encore présentes après 5 mois.

Granulés :
Hypromellose,
Stéarate de magnésium,
Dispersion de polyacrylate à 30%,
Polysorbate 20,
Povidone.

Solvant :
Lécithine de soja,
Triglycérides à chaîne moyenne,
Arôme fraise (contient de l’alcool benzylique),
Sucrose,
Eau purifiée.

Aucun ajout ne doit être effectué à la suspension finale reconstituée de ciprofloxacine.

Durée de conservation avant reconstitution
2 ans

Durée de conservation de la suspension buvable reconstituée
14 jours

Granulés
Conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Solvant
Conserver à une température ne dépassant pas 25°C, en évitant de le retourner. Ne pas congeler.

Occasionnellement, un léger film de couleur jaune peut être observé à la surface de la suspension. Ceci n'altère en rien la qualité pharmaceutique du produit.

Après reconstitution de la suspension buvable, ce médicament doit être utilisé dans les 14 jours et peut être conservé au réfrigérateur (2°C - 8°C) ou à une température ne dépassant pas 30°C. Au-delà de ce délai, la suspension ne devra plus être utilisée. Ne pas congeler la suspension reconstituée.

Granulés
Flacon en verre brun de type III de 30 ml muni d'un bouchon à vis PP/PE blanc opaque avec sécurité enfant.

Solvant
Flacon PEHD blanc de 150 ml muni d'un bouchon à vis inviolable (PP) avec sécurité enfant.

Cuillère-mesure
Cuillère-mesure (PE) bleue graduée de 5 ml.

Présentations
Boîte comprenant un flacon en verre brun contenant 7,95 g de granulés, un flacon (PEHD) blanc contenant 93 ml de solvant ainsi qu'une cuillère-mesure graduée en plastique de couleur bleue.

Boîte comprenant deux flacons en verre brun contenant chacun 7,95 g de granulés, deux flacons (PEHD) blancs contenant chacun 93 ml de solvant ainsi que deux cuillères-mesure graduées en plastique de couleur bleue.

Boîte comprenant cinq flacons en verre brun contenant chacun 7,95 g de granulés, cinq flacons (PEHD) blancs contenant chacun 93 ml de solvant ainsi que cinq cuillères-mesure graduées en plastique de couleur bleue.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Le petit flacon brun contient la substance active sous forme de granulés et le grand flacon blanc contient le solvant.

Reconstitution

• Ouvrir les deux flacons. Bouchon sécurité enfant : Faire tourner le bouchon vers la gauche tout en le maintenant enfoncé, conformément aux instructions.

• Verser le contenu du flacon brun (granulés) complètement dans le grand flacon blanc contenant le solvant pour la suspension. N’ajoutez pas d’eau dans la suspension !

• Refermer convenablement le grand flacon blanc en suivant les instructions figurant sur le bouchon et agiter vigoureusement pendant 15 secondes environ. La suspension est à présent prête à l’emploi.

Prise de la suspension reconstituée
Prendre la quantité de suspension prescrite avec la cuillère-mesure.
Ne pas mâcher les granulés présents dans la suspension mais simplement les avaler. Il est possible de boire ensuite un verre d’eau. Refermer le flacon correctement après utilisation en suivant les instructions figurant sur le bouchon. La suspension reconstituée reste stable pendant 14 jours si elle est conservée au réfrigérateur (2° C - 8° C) ou à une température inférieure à 30°C. Une fois le traitement terminé, elle ne doit pas être réutilisée. Avant chaque utilisation, agiter vigoureusement le flacon pendant 15 secondes environ.

Sur la cuillère-mesure graduée, la graduation 1/2 correspond à un volume de 2,6 ml contenant 2,5 ml de la suspension finale prête à l’emploi et la graduation 1/1 correspond à un volume de 5,2 ml contenant 5,0 ml de la suspension finale prête à l’emploi.
La cuillère-mesure graduée doit être utilisée pour prendre la quantité prescrite de Ciproxine 50 mg/ml granulés et solution pour suspension buvable.

Après utilisation, la cuillère-mesure graduée doit être lavée à l’eau courante additionnée de liquide vaisselle, rincée à l’eau et séchée soigneusement au moyen d’une serviette en papier propre. La cuillère doit être rangée dans la boîte en carton, avec le flacon de Ciproxine 50 mg/ml suspension buvable.

Date d’approbation du texte : 04/2025