Réactions d’hypersensibilité graves

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie, dyspnée, rash, prurit, urticaire et œdème facial, ont été rapportés lors de l’utilisation d’AQUIPTA (voir rubrique 4.8). La plupart des réactions graves sont survenues dans les 24 heures suivant la première utilisation, cependant, certaines réactions d’hypersensibilité peuvent survenir plusieurs jours après l’administration. Les patients doivent être avertis des symptômes associés à l’hypersensibilité. En cas de réaction d’hypersensibilité, arrêter AQUIPTA et instaurer un traitement approprié.

Insuffisance hépatique

L’utilisation d’atogépant chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Excipient à effet notoire

AQUIPTA 10 mg comprimés contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est‑à‑dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

AQUIPTA 60 mg comprimés contient 31,5 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Inhibiteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir) peuvent augmenter significativement l’exposition systémique à l’atogépant. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’atogépant et d’itraconazole a entraîné une augmentation de l’exposition à l’atogépant (augmentation de 2,15 fois de la C_max et de 5,5 fois de l’ASC) (voir rubrique 4.2). Les modifications de l’exposition à l’atogépant en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 ne devraient pas être cliniquement significatives.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des polypeptides de transport des anions organiques (OATP) (par exemple rifampicine, ciclosporine, ritonavir) peuvent augmenter significativement l’exposition systémique à l’atogépant. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’atogépant et d’une dose unique de rifampicine a entraîné une augmentation de l’exposition à l’atogépant (augmentation de 2,23 fois de la C_max et de 2,85 fois de l’ASC) (voir rubrique 4.2).

Médicaments fréquemment co‑administrés

L’administration concomitante d’atogépant avec les composants des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel, avec le paracétamol, le naproxène, le sumatriptan, ou l’ubrogépant n’a pas entraîné d’interactions pharmacocinétiques significatives pour l’atogépant ou pour les médicaments coadministrés. L’administration concomitante de famotidine ou d’ésoméprazole n’a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes de l’exposition à l’atogépant.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’atogépant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’atogépant n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

L’excrétion d’atogépant dans le lait maternel n’est pas connue. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’atogépant dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’atogépant en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet de l’atogépant sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet de l’atogépant sur la fertilité mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

L’atogépant n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il peut provoquer une somnolence chez certains patients. Les patients doivent faire preuve de prudence avant de conduire ou d’utiliser des machines tant qu’ils ne sont pas raisonnablement certains que l’atogépant n’altère pas leurs performances.

Dans les études cliniques, l’atogépant a été administré en doses uniques allant jusqu’à 300 mg et en doses répétées allant jusqu’à 170 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux observés aux doses plus faibles et il n’a pas été identifié de toxicités spécifiques. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage d’atogépant. La conduite à tenir en cas de surdosage doit consister en une prise en charge générale incluant la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, antagonistes du récepteur du CGRP (calcitonin gene‑related peptide), Code ATC : N02CD07

Mécanisme d’action

Les études précliniques de liaison aux récepteurs et les études fonctionnelles in vitro indiquent que plusieurs types de récepteurs sont impliqués dans les effets pharmacologiques de l’atogépant. L’atogépant présente une affinité pour plusieurs récepteurs de la famille de récepteurs de la calcitonine et du CGRP. Étant donné les concentrations plasmatiques d’atogépant libre cliniquement significatives (C_max > 20 nM pour une dose de 60 mg) et le fait que les récepteurs du CGRP et de l’amyline‑1 sont considérés comme étant impliqués dans la physiopathologie de la migraine, les effets inhibiteurs de l’atogépant sur ces récepteurs (valeurs de K_i de 26 pM et 2,4 nM respectivement) pourraient avoir une pertinence clinique. Cependant, le mécanisme d’action précis de l’atogépant dans la prophylaxie de la migraine n’a pas encore été établi.

Efficacité et sécurité cliniques

L’atogépant a été évalué pour la prophylaxie de la migraine dans deux études pivots couvrant le spectre de la migraine chronique et épisodique. L’étude dans la migraine épisodique (ADVANCE) a été menée chez des patients qui répondaient aux critères ICHD (International Classification of Headache Disorders - Classification internationale des céphalées) pour le diagnostic de migraine avec ou sans aura. L’étude dans la migraine chronique (PROGRESS) a été menée chez des patients qui répondaient également aux critères ICHD de migraine chronique. Les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire survenus au cours des six mois précédant la sélection ont été exclus des deux études.

Migraine épisodique

L’atogépant a été évalué pour la prophylaxie de la migraine épisodique (4 à 14 jours de migraine par mois) dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ADVANCE). Les patients ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg (N = 235) ou le placebo (N = 223) une fois par jour pendant 12 semaines. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise pour les céphalées (triptans, dérivés de l’ergot de seigle, AINS, paracétamol et opioïdes) selon les besoins. L’utilisation concomitante d’un médicament agissant sur la voie du CGRP pour le traitement ou la prophylaxie des crises de migraine n’était pas autorisée.

Au total, 88 % des patients ont terminé la période d’étude en double aveugle de 12 semaines. L’âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle : de 18 à 73 ans), 4 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, 89 % étaient de sexe féminin et 83 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des jours de migraine lors de l’inclusion était d’environ 8 jours de migraine par mois et était comparable entre les groupes de traitement.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation par rapport à l’inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) pendant la période de traitement de 12 semaines. Les critères d’évaluation secondaires avec contrôle de la multiplicité comprenaient la variation du nombre moyen de jours de céphalées par mois par rapport à l’inclusion, la variation du nombre moyen de jours d’utilisation d’un traitement de crise par mois par rapport à l’inclusion, le pourcentage de patients obtenant une réduction d’au moins 50 % du nombre moyen de JMM par rapport à l’inclusion (moyenne sur trois mois) et les scores de plusieurs questionnaires d’évaluation par les patients  portant sur le fonctionnement. Des résultats statistiquement significatifs ont été observés avec AQUIPTA par rapport au placebo pour le critère principal et les critères secondaires d’efficacité dans l’étude ADVANCE, comme résumé dans le tableau 3.

Tableau 3 : Critères d’efficacité dans l’étude ADVANCE

La figure 1 présente la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude ADVANCE. Comparativement aux patients qui recevaient le placebo, il a été observé chez les patients traités par AQUIPTA 60 mg une fois par jour une diminution moyenne plus importante du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines. Comparativement au placebo, AQUIPTA 60 mg, pris une fois par jour, a induit des diminutions significatives du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport à l’inclusion pendant la première période de 4 semaines.

Figure 1 : Variation du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude ADVANCE

Efficacité à long terme

L’efficacité a été maintenue pendant une durée allant jusqu’à un an dans une étude en ouvert au cours de laquelle 546 patients présentant une migraine épisodique ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg une fois par jour ; 68 % des patients (373/546) ont terminé la période de traitement. La réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois (moyenne des moindres carrés - MMC) pendant le premier mois (semaines 1 à 4) était de ‑3,8 jours, avec une amélioration jusqu’à une réduction (MMC) de ‑5,2 jours pendant le dernier mois (semaines 49 à 52). Environ 84 %, 70 % et 48 % des patients ont mentionné une réduction ≥ 50 %, ≥ 75 % et de 100 % respectivement du nombre de jours de migraine par mois aux semaines 49 à 52.

Patients précédemment en échec à 2 à 4 classes de traitements prophylactiques oraux

Dans l'étude ELEVATE, 315 patients adultes atteints de migraine épisodique et précédemment en échec à 2 à 4 classes de traitements prophylactiques oraux (par exemple, topiramate, antidépresseurs tricycliques, bêta-bloquants) en raison de leur efficacité et/ou de leur tolérabilité ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit 60 mg d'atogépant (N = 157), soit un placebo (N = 158), et ce pendant 12 semaines. Les résultats de cette étude étaient cohérents avec les principaux résultats des études d’efficacité précédentes sur la migraine épisodique et statistiquement significatifs pour les critères d'efficacité primaires et secondaires, y compris plusieurs mesures de résultats rapportés par les patients et évaluant le fonctionnement. Le traitement par atogépant a permis de réduire de 4,2 jours le nombre moyen de JMM, contre 1,9 jour dans le groupe placebo (p<0,001). 50,6 % (78/154) des patients du groupe atogépant ont obtenu une réduction d'au moins 50 % de JMM par rapport à la valeur initiale, contre 18,1 % (28/155) dans le groupe placebo (odds ratio [IC 95 %] : 4,82 [2,85, 8,14], p<0,001).

Migraine chronique

L’atogépant a été évalué pour la prophylaxie de la migraine chronique (15 jours ou plus de céphalées par mois avec au moins 8 jours de migraine) dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (PROGRESS). Les patients ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg (N = 262) ou le placebo (N = 259) une fois par jour pendant 12 semaines. L’utilisation concomitante d’un médicament pour la prophylaxie de la migraine (par exemple amitriptyline, propranolol, topiramate) était autorisée dans un sous‑groupe de patients (11 %). Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise pour les céphalées (triptans, dérivés de l’ergot de seigle, AINS, paracétamol et opioïdes) selon les besoins. Des patients en surconsommation des traitements de crise et présentant des céphalées par abus médicamenteux ont également été inclus. L’utilisation concomitante d’un médicament agissant sur la voie du CGRP pour le traitement ou la prophylaxie des crises de migraine n’était pas autorisée.

Au total, 463 patients (89 %) ont terminé la période d’étude en double aveugle de 12 semaines. L’âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle : de 18 à 74 ans), 3 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, 87 % étaient de sexe féminin et 59 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des crises de migraine lors de l’inclusion était d’environ 19 jours de migraine par mois et était comparable entre les groupes de traitement.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines. Les critères d’évaluation secondaires avec contrôle de la multiplicité comprenaient la variation du nombre moyen de jours de céphalées par mois par rapport à l’inclusion, la variation du nombre moyen de jours d’utilisation d’un traitement de crise par mois par rapport à l’inclusion, le pourcentage de patients obtenant une réduction d’au moins 50 % du nombre moyen de JMM par rapport à l’inclusion (moyenne sur 3 mois) et les scores de plusieurs questionnaires d’évaluation par les patients  portant sur le fonctionnement. Des résultats statistiquement significatifs ont été observés avec AQUIPTA par rapport au placebo pour le critère principal et les critères secondaires d’efficacité dans l’étude PROGRESS, comme résumé dans le tableau 4.

Tableau 4 : Critères d’efficacité dans l’étude PROGRESS

La figure 2 présente la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude PROGRESS. Comparativement aux patients qui recevaient le placebo, il a été observé, chez les patients traités par AQUIPTA 60 mg une fois par jour, une diminution moyenne plus importante du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines.

Figure 2 : Variation du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l’inclusion dans l’étude PROGRESS

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec AQUIPTA dans un ou plusieurs sous‑groupes de la population pédiatrique dans la prophylaxie des céphalées migraineuses (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après administration par voie orale, l’atogépant est absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte en 1 à 2 heures environ. Après administration une fois par jour, l’atogépant présente un profil pharmacocinétique proportionnel à la dose jusqu’à la dose de 170 mg (environ 3 fois la dose maximale recommandée), sans accumulation.

Effet des aliments

Après administration d’atogépant avec un repas à haute teneur en lipides, l’ASC et la C_max étaient diminuées d’environ 18 % et 22 % respectivement, sans effet observé sur le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale de l’atogépant. Dans les études d’efficacité clinique, l’atogépant était pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison de l’atogépant aux protéines plasmatiques ne dépend pas de la concentration dans la plage de 0,1 à 10 µM ; la fraction libre d’atogépant dans le plasma humain est d’environ 4,7 %. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution (V_z/F) moyen de l’atogépant est d’environ 292 litres.

Biotransformation

L’atogépant est éliminé essentiellement par métabolisme, catalysé principalement par le CYP3A4. La molécule mère (atogépant) et un métabolite glucurono-conjugué (M23) étaient les composants en circulation dominants dans le plasma humain.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atogépant et de rifampicine à l'état d'équilibre, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution significative de l'exposition (Cmax de 30 % et ASC de 60 %) d'atogépant chez des sujets sains.
L'administration concomitante d'atogépant et de topiramate à l'état d'équilibre, un inducteur léger du CYP3A4, a entraîné une diminution de l'exposition (Cmax de 24 % et ASC de 25 %) à l'atogépant.
In vitro, l’atogépant n’est pas un inhibiteur des CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, de la monoamine oxydase A (MAO‑A) ni de l’UGT1A1 aux concentrations cliniquement pertinentes. L’atogépant n’est pas non plus un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’atogépant est d’environ 11 heures. La clairance orale apparente (CL/F) moyenne de l’atogépant est d’environ 19 litres/heure. Après administration par voie orale d’une dose unique de 50 mg de ¹⁴C atogépant chez des hommes volontaires sains, 42 % et 5 % de la dose ont été retrouvés sous forme d’atogépant inchangé dans les fèces et les urines respectivement.

Transporteurs

L’atogépant est un substrat de la P‑gp, de la BCRP, d’OATP1B1, d’OATP1B3 et d’OAT1. Selon une étude clinique d’interactions menée avec un inhibiteur puissant des OATP, un ajustement de la posologie est recommandé en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de ces transporteurs. L’atogépant n’est pas un substrat d’OAT3, d’OCT2 ni de MATE1.

L’atogépant n’est pas un inhibiteur de la P‑gp, de la BCRP, d’OAT1, d’OAT3, de la NTCP, de la BSEP, de la MRP3 ni de la MRP4 aux concentrations cliniquement pertinentes. L’atogépant est un inhibiteur faible d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1 et de MATE1, mais des interactions cliniquement pertinentes sont peu probables.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’élimination par voie rénale joue un rôle mineur dans la clairance de l’atogépant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres pharmacocinétiques de l’atogépant ne sont pas significativement différents chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min). Du fait de l’absence d’étude chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (IRT ; ClCr < 30 mL/min), l’utilisation de l’atogépant 10 mg est recommandée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

L’exposition totale à l’atogépant était augmentée de respectivement 24 %, 15 % et 38 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (classe A de Child‑Pugh), modérée (classe B de Child‑Pugh) ou sévère (classe C de Child‑Pugh). Cependant, l’exposition à l’atogépant libre était 3 fois plus élevée environ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation d’AQUIPTA chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doit être évitée.

Autres populations particulières

Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le groupe ethnique et le poids n’ont pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique (C_max et ASC) de l’atogépant. Aucun ajustement de la posologie sur la base de ces facteurs n’est donc justifié.

Malgré les différences marquées entre les espèces en ce qui concerne l'affinité de l'atogépant pour les récepteurs du CGRP, les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'atogépant chez l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de phototoxicité ou de potentiel cancérogène.

Altération de la fertilité

Chez le rat, l’administration d’atogépant par voie orale aux mâles et aux femelles avant et pendant la période d’accouplement, poursuivie chez les femelles jusqu’au jour 7 de gestation, n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité ou les performances de reproduction. L’exposition plasmatique (ASC) représente environ 15 fois l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).

Toxicité sur la reproduction et le développement

L’administration par voie orale d’atogépant à des rates et des lapines gestantes pendant la période d’organogenèse a entraîné une diminution du poids des fœtus chez le rat et une augmentation de l’incidence d’anomalies viscérales et squelettiques chez les fœtus aux doses associées à une toxicité maternelle minime. À la dose sans effets nocifs observés sur le développement embryonnaire et fœtal, l’exposition plasmatique (ASC) représentait environ 4 fois chez le rat et 3 fois chez le lapin l’exposition clinique à la DMRH de 60 mg/jour.

L’administration par voie orale d’atogépant à des rates pendant la gestation et l’allaitement a entraîné une diminution significative non délétère du poids des petits, le faible poids ayant persisté à l'âge adulte. À la dose sans effets nocifs observés sur le développement pré- et postnatal, l’exposition plasmatique (ASC) représentait environ 5 fois l’exposition clinique à la DMRH. Chez les rates allaitantes, l’administration par voie orale d’atogépant a induit des concentrations d’atogépant dans le lait environ deux fois plus élevées que les concentrations dans le plasma maternel.

Copolymère d’acétate de vinyle et de polyvinylpyrrolidone
Succinate de vitamine E polyéthylène glycol
Mannitol
Cellulose microcristalline
Chlorure de sodium
Croscarmellose sodique
Dioxyde de silice colloïdale
Fumarate de stéaryle sodique

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

AQUIPTA 10 mg comprimés

Plaquettes en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant chacune 7 comprimés.
Boîtes contenant 28 ou 98 comprimés.

AQUIPTA 60 mg comprimés

Plaquettes en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant chacune 7 comprimés.
Boîtes contenant 28 ou 98 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 11 août 2023